足劑量ARB對降壓及靶器官保護的應用探討的學習

1、足劑量ARB對降壓及靶器官保護的應用探討的學習RAAS系統(tǒng)與高血壓循環(huán)RAS血管緊張素原轉換酶血管緊張素 I血管緊張素 II腎素小動脈平滑肌收縮醛固酮分泌交感神經沖動發(fā)送外周阻力外周阻力RAS在心血管事件鏈中的作用1. Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:12441263.心/腦血管死亡終末期心臟病腦損害 & 癡呆終末期腎病危險因素高血壓糖尿病內皮功能障礙微量白蛋白尿充血性心衰/再發(fā)卒中腎性蛋白尿大量蛋白尿心肌梗死& 卒中動脈粥樣硬化和左室肥厚心室擴大充血性心衰重塑AngAngII增加心血管事件的致病機制血壓升高 氧化應激內皮功能

2、紊亂內皮素兒茶酚胺 NO 局部介質生長因子細胞因子基質蛋白質水解 炎癥VCAM/ICAM細胞因子PAI-1, 血小板聚集, 組織因子血管收縮血栓形成炎癥反應斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件2. Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.Ang IIAngII 是形成腎病的病理生理核心血管緊張素 II3. Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263272腎小球硬化超濾過腎小球毛細血管高壓腎血管內皮損傷氧化應激慢性腎病細胞、組織增生、纖維化炎癥腎單位減少科素亞全球第一個RAS抑制劑1受體阻滯劑1950196019701

3、98019902000利尿劑受體阻滯劑利血平 (1949)卡托普利 (1981)血管緊張素II受體拮抗劑科素亞 (1995)維拉帕米 (1963)鈣拮抗劑硝苯地平 (1975)血管緊張素轉換酶抑制劑普奈洛爾 (1965)速尿 (1964)哌唑嗪(1977)氫氯噻嗪 (1958)RAS抑制劑全面干預心血管事件鏈腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收腎臟肥大纖維化心臟增生肥大炎癥氧化纖維化 血管收縮血管反饋回路AT1 receptorReninAng IAngiotensinogenAng II生物效應ACEACE = 血管緊張素轉換酶; Ang = 血管緊張素ACEIsARB4. Adapted fr

4、om: Mller DN, Luft FC. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218不能完全抑制RAAS活性使得ARB的靶器官保護作用未能充分顯示盡管ACEI和ARB治療能夠給患者帶來益處，但是仍有相當一部分患者發(fā)生腎臟疾病和死亡。有研究者推測目前ACEI和ARB腎臟保護作用受到限制的原因是由于不能夠完全地抑制RAAS的活性。5. Hou FF, Zhou QG. Nephrology 2010 ;15 :5760.ARB靶器官保護存在劑量依賴性ELITE II平均劑量41 mg OPTIMAAL平均劑量45 mg LIFE平均劑量82 mg RENAAL平均劑量8

5、6 mg 陽性結果中性結果系列研究提示：ARB類藥物的保護作用與劑量相關HEAAL研究氯沙坦50mg vs 150mg陽性結果可否使用氯沙坦100mg，使其降壓和保護作用最大化？氯沙坦100mg強效降壓氯沙坦100mg強效降壓一項在健康人群中進行的氯沙坦劑量-反應研究顯示：氯沙坦降壓療效呈劑量依賴性，100mg降壓療效最大6. Doig JK, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1993;21:732-738. 一項在輕至中度高血壓伴2型糖尿病患者中展開的為期8周的研究顯示：氯沙坦100mg進一步降低伴糖尿病高血壓患者血壓氯沙坦100m

6、g強效降壓氯沙坦 50mg(n=87)治療4周氯沙坦 100mg(n=33)繼續(xù)治療4周針對所有患者針對未達標*患者血壓自基線下降均值（mmHg）P0.001P0.001P0.001P0.001*治療4周后血壓130/85mmHg；7. Pablos-Velasco PL et al., J Hypertens 2002;20(4):715-719. 氯沙坦100mg強效降壓一項在高血壓合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，心衰和外周動脈疾病患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg為基礎的降壓治療強效降低高血壓伴糖尿病或冠心病患者的血壓氯沙坦100mg的使用比例為45.7%8. Bo

7、nner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981-990.SBPDBP血壓自基線下降均值（mmHg）氯沙坦100mg強效降壓氯沙坦50/100mg治療 加用利尿劑治療*基線血壓：SBP 16013mmHg;DBP 967mmHg*治療6個月后血壓：SBP 1378mmHg;DBP 826mmHg9. Lozan JV, et al., Nephro Dian Transplant; 2001; 16suppl 1: 85-89.SBP/DBP自基線下降均值(mmHg)DBPSBPmmHg患者SBP/DBP達標率(90mmHg,%)一項在高血壓

8、伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展開的為期6個月的研究顯示：滴定至氯沙坦100mg，82%的患者DBP達標一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦100mg與厄貝沙坦300mg降壓幅度相當氯沙坦100mg強效降壓10. A Dang et al. Journal of Human Hypertension. 2006; 20: 45-50氯沙坦100mg強效降蛋白尿氯沙坦100mg強效降蛋白尿尿白蛋白排出量增加是腎臟損害的標志微量白蛋白尿證實是心血管事件的獨立預測因素氯沙坦100mg強效降蛋白尿一項在伴有蛋白尿但不合并糖尿病的慢性腎功能不全患者中展開的為期3.7年的研究

9、顯示：氯沙坦100mg與氯沙坦50mg相比更顯著降低蛋白尿11. Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1889-1898.蛋白尿的變化貝那普利常規(guī)劑量組 (n=90)貝那普利倍增劑量組 (n=90)氯沙坦常規(guī)劑量組 (n=90)氯沙坦倍增劑量組 (n=90)第1組 vs 第3組 P0.05第2組 vs 第4組 P0.05 氯沙坦100mg強效降蛋白尿RENNAL研究亞洲人群亞組顯示：氯沙坦顯著降低亞洲糖尿病腎病患者的蛋白尿47%P=0.001時間 (月)06122436-60-50-40-30-20-1001020 蛋白尿較基線值的中位改變(%)安

10、慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療12. Chan JCN et al. Diabetes Care 2004; 27:874879.氯沙坦100mg強效降尿酸尿酸是多種心血管相關死亡的危險因素高血壓、CVD、CKD的危險因素新近研究認為其可能是代謝綜合征與該類患者腎臟病變之間的紐帶血尿酸水平的降低可逆轉成人新發(fā)高血壓的發(fā)生率，并延緩已確診伴CKD高血壓患者的腎功能不全進展尿酸增高是新發(fā)糖尿病的獨立危險因素尿酸增加與卒中獨立相關氯沙坦100mg強效降尿酸13. Adel E. Berbari. ESH Update on Hypertension Management. 2010.氯沙坦100mg

11、強效降尿酸一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期2個月的研究顯示：氯沙坦較厄貝沙坦顯著降低高血壓伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平依那普利20mg氯沙坦50mg氯沙坦100mg厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mgP0.05P0.05血尿酸水平較基線改變均值（mol/L）14. Gregoire Wurzner et al. Journal of hypertension. 2001; 19: 1855-1860氯沙坦100mg強效靶器官保護作用LIFE研究：氯沙坦顯著降低心血管復合終點風險 風險降低13.0%p=0.021風險人數氯沙坦 4605 4524 4460 4392 4312 4247

12、4189 4112 4047 3897 1889 901阿替洛爾 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876 阿替洛爾氯沙坦6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66024681012ARR: 13.0%, p=0.021URR: 14.6%, p=0.0091416百分率（%）LIFE研究顯示：氯沙坦較阿替洛爾顯著降低心血管死亡、卒中和心梗復合終點發(fā)生的風險達13%16. Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003. LIFE研究中有50%的患者使用氯沙坦

13、100mg藥物劑量氯沙坦阿替洛爾50mg434 (9%)436 (10%)50 mg 含氫氯噻嗪在內的其它治療*844 (18%)930 (20%)100 mg 含或不含氫氯噻嗪在內的其它治療*2284 (50%)1979 (43%)中斷研究藥物1043 (23%)1243 (22%)平均劑量82mg79mg*排除ACEI，ARB，-受體阻滯劑16. Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003. RENNAL研究：氯沙坦顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風險RENNAL研究顯示：氯沙坦較氯安慰劑顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風

14、險達28%月ESRD發(fā)生率（%）0122436480102030安慰劑 76271561034742 氯沙坦 75171462537569風險降低 28%P=0.00217. Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. RENNAL研究中有71%的患者使用氯沙坦100mg氯沙坦100mg是降壓療效與腎保護的最佳使用劑量50*#*時間（周）P0.05 vs 基礎值 P0.05 vs 前一劑量較基線改變 (%)100150500018. Laveman GD, et al. AJKD 2001;38:1381-4一項劑量應答研究顯示：氯沙坦

15、100mg是降壓療效與腎保護的最佳劑量與其他ARB相比，氯沙坦100mg降壓和保護劑量一致高血壓降低左心室肥大患者卒中風險2型糖尿病腎病患者氯沙坦50-100mg50-100mg50-100mg纈沙坦 80-320mg/d沒有適應癥沒有適應癥坎地沙坦 8mg沒有適應癥沒有適應癥厄貝沙坦150-300mg沒有適應癥300mg替米沙坦 40-80mg沒有適應癥沒有適應癥根據美國說明書19. Adv Ther 2010;27:257-84氯沙坦100mg安全性如何？氯沙坦100mg起始治療耐受性良好一項在伴有心血管風險的原發(fā)性高血壓患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg起始治療整體

16、耐受性良好，無嚴重不良反應發(fā)生8. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981990大劑量氯沙坦耐受性良好HEAAL研究顯示：氯沙坦150mg總體臨床相關不良事件發(fā)生率很低氯沙坦 150 mg氯沙坦 50 mg 平均隨訪時間 (年)*4.74.7 脫落率 (%)28.327.3因不良事件脫落率 (%)7.77.0 平均劑量 (mg/天)*128.945.6* 隨訪時間=從分組到研究結束或首要終點出現* 包括脫落藥物20. Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 184048 氯沙坦100mg適用于哪些

17、患者？2010版中國高血壓防治指南推薦ARB適應癥ARB可降低高血壓患者心血管事件危險；降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其適用于伴左室肥厚心力衰竭心房顫動預防糖尿病腎病冠心病代謝綜合征微量白蛋白尿或蛋白尿患者不能耐受ACEI的患者氯沙坦是高血壓合并糖尿病患者的首選氯沙坦可同時抑制RAS系統(tǒng)和交感神經系統(tǒng)的過度激活，降低血壓氯沙坦對糖脂代謝的作用，使高血壓合并糖尿病的患者獲益更多RASI對糖代謝的有利影響已經得到證實，可改善胰島素抵抗，具有減少新發(fā)糖尿病的作用氯沙坦代謝產物EXP3179 可激活PPAR-，促進脂聯素分泌，進一步改善胰島素抵抗一項納入143,153例入組時無糖尿病的

18、患者的的薈萃分析顯示：ARB降壓治療最大幅度減低新發(fā)糖尿病的發(fā)生ARB最大程度降低糖尿病發(fā)生21. Lancet 2007; 369: 20107氯沙坦是高血壓合并糖尿病患者的首選氯沙坦是高血壓伴慢性腎病患者的首選改善腎臟血流動力學降低血壓，減輕腎血管阻力，增加腎血流量和腎小球濾過率抑制腎小球硬化ARB通過阻斷ANGII的致腎小球硬化作用，延緩腎臟病進展減少蛋白尿降低腎小球跨膜壓力；降低腎小球基底膜對大分子的通透性；減少足細胞血管內皮生長因子表達改善內環(huán)境和循環(huán)功能通過抑制ANGII提高機體對胰島素的敏感性，改善糖尿病患者代謝紊亂，同時降低血脂和血尿酸，改善心功能?？?結氯沙坦100mg的優(yōu)勢體現在哪里?強效降壓強效降蛋白尿和尿酸強效心、腎保護作用氯沙坦100mg的安全性如何?安全耐受哪些患者可以使用科素亞100mg?合并冠心病、糖尿病的高危患者合并慢