《抗心絞痛藥》word版

1、第二十四章 抗心絞痛藥心絞痛：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一種癥狀。原因：急劇，暫時缺血，缺氧代謝物升高，乳酸，組胺等。疼痛部位：胸骨前，左前胸區(qū),陣發(fā)性,絞痛,悶痛。類型：穩(wěn)定型 多在體力活動時發(fā)病(如勞累、情緒激動等)。不穩(wěn)定型 包括初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛?？蓯夯瘜е滦募」Ｋ?，也可恢復為穩(wěn)定型，常與血栓形成有關。 3變異形 常在夜間或休息時發(fā)作，常由冠脈痙攣引起。缺血、缺氧原因：血、氧供需不平衡心臟血氧供應（冠脈循環(huán)）的特點 右左冠狀動脈直角分支交通網(wǎng)冠狀微動脈 心外膜血管不受心肌收縮的壓迫 心內膜血管易受心肌收縮的壓迫，故易發(fā)生缺氧心內膜下血管網(wǎng)心內膜冠脈心外膜小動脈心內膜下血管網(wǎng)心

2、內膜冠脈心外膜小動脈冠脈循環(huán)示意圖 左右冠狀動脈直角分支交通網(wǎng)冠狀微動脈冠狀阻力血管，小冠狀動脈，微動脈均影響心臟血氧的供應。 冠狀動脈血流量與心動周期的關系心收縮期： 左心室收縮的早期心肌收縮壓力強大 冠狀動脈血流量降低 左室射血開始主動脈壓力升高冠狀動脈血流量升高， 耗氧增加。心舒張期： 主動脈壓力下降，心肌松弛，阻力降低 舒張期短，冠脈流量增加小。 舒張期長，冠脈流量增加多。心內膜供血心外膜供血收縮期舒張期 心率快收縮期相對短，舒張期相對短 心率慢收縮期舒張期相對長 心肌耗氧特點： 氧需求810ml/100g心肌/分心肌的基本代謝(膜轉運，合成蛋白質)穩(wěn)定心室壁肌張力（心室容積和室內膜壓

3、力成正比）張力高，耗氧多每分鐘射血時間(每搏射血時間與心率的乘積)射血時張力最高，射血時間長耗氧多收縮性：越強耗氧越多心率：越快耗氧越多心肌要不斷收縮跳動。不能有氧債，主要靠有氧代謝提供能 量，易缺氧。 心肌缺血病生特點a血流動力學的變化 正常時冠狀動脈系統(tǒng)的小動脈阻力對冠狀動脈流量起著重要作用。 動脈粥樣硬化后，較大的心外膜血管則對冠狀動脈流量起重要作用。因為粥樣硬化后，狹窄處以下的動脈因缺氧而擴張b代謝紊亂 能源：正常時，游離脂肪酸，葡萄糖，乳 酸，丙酮酸等 缺血時：有氧代謝發(fā)生障礙 乳酸，丙酮酸不能被氧化 游離脂肪酸消耗增加 體內兒茶酚胺釋放增加,耗氧增加40% 游離脂肪酸增加，促進甘油

4、三酯 水解，游離脂肪酸來源增加 會加重心肌缺血，擴大梗塞范圍，收縮力降低，誘發(fā)加重心律失常。c細胞膜，兒茶酚胺，Ca+的變化 缺氧血胞膜結構，功能紊亂Ca+進入胞內增多ATP生成下降細胞死亡 兒茶酚胺大量釋放及排出加重缺血，氧 心肌梗塞與血栓的關系 心梗常伴有血栓 溶栓藥治療心梗常常有效 早期使用溶栓藥，已逐漸為大家接受硝酸酯類及亞硝酸酯類 本類藥物：亞硝酸異戊酯 硝酸甘油 硝酸戊四醇酯 硝酸異山梨醇酯 亞硝酸異戊酯：起效最快，約0.5-1.0分鐘，但現(xiàn)在少用。 沸點低（10）易揮發(fā)小玻璃管用前壓碎吸入 副作用強烈強烈頭疼藥物起效時間（分）維持時間亞硝酸異戊酯1310硝酸甘油151030硝酸戊

5、四醇酯6036小時硝酸異山梨醇酯6036小時硝酸甘油nitroglycerin 較常用：片劑，方便，舌下給藥藥理作用：基本作用是松弛各種平滑肌：支氣管，胃腸道，膽道，輸尿管，血管等 其中松弛血管的作用最顯著其特點：a直接舒張平滑?。涸隗w，離體均有效b對抗去甲腎上腺素,血管緊張素收縮血管作用c直接或通過神經(jīng)刺激，血管仍可收縮 松弛血管作用在不同的部位,其作用有差異a能舒張全身動脈，但對冠狀動脈較顯著，對毛細血管前括約肌舒張作用較弱 結果：外周阻力下降，后負荷下降，冠狀動脈供血升高b能舒張全身靜脈，但舒張毛細血管后靜脈（容量血管）較顯著，并遠比舒張小動脈作用強。 結果：血液蓄積于大靜脈，下肢血管，

6、回心血量降低，前負荷降低，心室充盈度與室壁張力降低對心臟的作用 治療量（-）心收縮力 大劑量，會加強 心 率 治療量，略加快 大劑量，明顯加快降壓反射性引起 前負荷降低（回心血量降低心肌耗O2量 后負荷降低（動脈擴張，外周阻力 心室舒張末期壓降低，肌張力降低松弛血管平滑肌的機制：硝酸酯類平滑肌，血管內皮細胞產生一氧化氮（NO）激活平滑肌細胞內鳥苷酸化酶cGMP升高蛋白激酶活化降低胞漿中Ca2+濃度肌球蛋白去磷酸化平滑肌松弛。 抗心絞痛作用機制：抗心絞痛藥硝酸甘油 100多年(1867)前發(fā)現(xiàn)。 療效 迅速，快到一分鐘或五分鐘 確切：用藥后，絞痛消失 可靠：均有效無藥可代機制未明 最初時，以為病

7、因是冠脈痙攣，硝酸甘油可擴張冠脈，認為其治療心絞痛是擴張冠脈的結果 后來：(心導管技術的發(fā)展)，將其直接注入冠脈。僅部分患者的冠脈流量短時間上升心絞痛不能中止發(fā)作 iv給藥，血壓降低，冠脈流量下降，心絞痛反而緩解。 于是不少人認為： 冠心?。l發(fā)性心絞痛）冠脈硬化嚴重收縮、舒張幅度下降擴張冠脈無效 缺氧是冠脈最強的擴張劑。缺血時，冠脈已極度擴張。藥物難以進一步起效冠脈流量升高的藥如潘生丁，不能馬上中止心絞痛的發(fā)作，而冠脈阻力升高的藥，如心得安反而有助緩解心絞痛 故：單用擴張血管作用，解釋硝酸甘油的抗心絞痛作用難以說明 于是認為：心絞痛得發(fā)生可能是對氧的需求升高、1973年，冠脈造影術：硬化冠脈

8、仍能收縮 某些典型心絞痛中有冠脈痙攣參與 于是現(xiàn)在認為：心肌氧需求上升，冠脈痙攣都是心絞痛發(fā)生的機理硝酸甘油抗心絞痛的機制：減少心肌耗氧量 a舒張容量血管，前負荷、肌張力降低 b擴張阻力血管，后負荷及射血阻力下降改善心肌缺血區(qū)的供血 a使血液易從心外膜流向心內膜下缺血區(qū)（左室內壓降低） 已知心肌內膜層血管是由心外膜血管垂直穿過心肌而行走的。 心室壁張力、室內壓力升高；心內膜層血流量下降。 心室壁張力、室內壓力降低；心內膜層血流量升高。心絞痛時 左室舒張末期壓力升高，心內膜下區(qū)域缺血明顯。 硝酸甘油：左室舒張末期壓力降低，血液易從外膜流向內膜下缺血區(qū)證據(jù)：放射性微球的方法測定血流量，發(fā)現(xiàn)硝酸甘油

9、能增加心內膜下的血流灌流量微型氧電極測定心肌氧分壓心肌缺血時，心內膜層/心外膜層氧分壓比值降低。 硝酸甘油：心內膜層/心外膜層氧分壓比值升高 b擴張較大的心外膜血管，側枝血管 冠脈痙攣時擴張更顯著 對阻力血管擴張較弱心絞痛發(fā)作時： 冠脈因硬化，或痙攣，發(fā)生狹窄，缺氧，阻力血管擴張。 非缺血區(qū)的阻力血管不變，與缺血區(qū)比較，阻力相對變大。 硝酸甘油使側枝血管舒張，從而有利與血液從非缺血區(qū)經(jīng)側枝血管流向缺血區(qū)。體內過程吸收：口服僅8%（肝臟的首過消除） 舌下含服生物利用度85% 皮膚也能治療軟膏敷貼狹窄的動脈BABA輸送血管阻力血管心肌局部缺血時主動脈給硝酸甘油后臨床應用心絞痛：中止發(fā)作、預防發(fā)作急

10、性心肌梗塞：縮小梗塞范圍、 減少耗氧量不良反應：血管擴張引起： 面、頸、前胸潮紅、頭疼。 眼壓升高青光眼慎用 體位性低血壓及暈厥（血容量擴張， 調節(jié)不靈），平臥可緩解劑量過大，會誘發(fā)心絞痛：血壓降太多，冠脈灌注壓下降過快；交感神經(jīng)發(fā)射性興奮，心率快，心力增高，耗氧量升高。高鐵血紅蛋白癥劑量過大， 美蘭解救耐受性： 連用23周，均可產生耐受性避免方法 停藥12周 改用其他藥二、腎上腺素受體阻斷藥 腎上腺素受體阻斷藥抗心絞痛的效果： 動物實驗（大量） 臨床結果 缺血心電圖改善 心絞痛發(fā)作降低 運動耐受量增高 心肌梗塞范圍縮小 硝酸甘油用量降低藥理作用：一、減少心肌耗氧量（阻斷受體）a交感神經(jīng)興奮心

11、絞痛進一步誘發(fā)兒茶酚胺釋放（心肌局部）受體興奮心率加快，心肌收縮力升高，血壓升高（血管收縮）心肌耗氧量升高b阻斷受體，心率下降，心肌收縮力下降，血壓降低耗氧量降低 心容積升高，室壁肌張力升高，耗氧量升高；但綜合效果是耗氧量降低臨床效果：減慢心率明顯，收縮性減弱，效果則好 用心房起搏的方法加快心率，可取消其作用二、增加缺血區(qū)供血a受體阻滯劑增加冠脈阻力，冠脈流量降低受體阻滯，受體占優(yōu)勢，血管收縮b缺血區(qū)實際供血升高缺血區(qū)缺氧，血管擴張，非缺血區(qū)血管收縮，從而易使血液流向缺血區(qū)心內膜區(qū)血流升高心率下降，心舒張間期延長，心室內壓降低，從而使血液從心外膜流向心內膜區(qū)增加缺血區(qū)側枝循環(huán)三 其他、a降低游離脂肪酸 已知游離脂肪酸會加重缺血心臟損害， 受體阻滯劑抑制1受體為中介的脂肪水解酶，減少游離脂肪的來源b促進氧自血紅蛋白的解離，血中游離氧升高臨床應用及注意：典型心絞痛可減少發(fā)作次數(shù)，伴有高血壓，心律失常更適用 心肌梗塞能縮小梗塞范圍冠狀動脈痙攣引起的變異性心絞痛不適用長期用藥后,受體占優(yōu)勢，易致冠脈痙攣有效劑量個體差異大：要從小劑量開始，逐漸增加，久用，不能突然停藥(易致心絞痛發(fā)作，心肌梗塞)，應逐漸減量。長期用藥后，受體數(shù)量反饋性增加，突然停藥對內源性兒茶酚胺反應升高預防用藥，防止發(fā)作，提高生活工作能力，延長壽命伴有哮喘病者慎用proprano