ProGRP臨床價(jià)值課件(PPT 42頁(yè))

1、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）肺癌新型標(biāo)志物，改善肺癌管理July2013第1頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌診療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)肺癌標(biāo)志物新型標(biāo)志物ProGRP內(nèi)容第2頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌-全球性死亡率高的疾病過(guò)去幾十年成為最常見(jiàn)的惡性腫瘤占所有新發(fā)惡性腫瘤的12.7%惡性腫瘤最常見(jiàn)的死亡原因，138萬(wàn)人死于肺癌（占所有死亡人數(shù)的18.2%）多數(shù)肺癌發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家 (55%)高致死率 (死亡率/發(fā)病率=0.86) 并且在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家差異不大吸煙是最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素：83%肺癌來(lái)自吸煙人群或既往吸煙人群source: - Globocan database 2008 - World smoking fac

2、ts: /internationalsmokingfacts.chtmlestimated age-standardized incidence rate per 100.000第3頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌肺癌的診斷、分期、鑒別診斷以及監(jiān)測(cè)侵襲性細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查CT或超聲引導(dǎo)下 通過(guò)免疫組化的方法檢查支氣管鏡 檢查大的氣管和氣道異常部位 免疫組化的方法 進(jìn)行組織活檢非侵襲性體格檢查和病史，包括吸煙情況實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)：- 血液學(xué)檢查- 肝腎功能評(píng)估- 離子水平 (鈉，鈣)- 尿酸，堿性磷酸酶和LDH和腫瘤標(biāo)志物痰細(xì)胞學(xué)檢查骨掃描如果存在骨痛，血鈣和堿性磷酸酶升高影像學(xué)檢查- 胸片 X-ray- 胸部，腹

3、部CT掃描第4頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌的組織學(xué)分型不同的分型治療方案不同非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer）(NSCLC): 85%小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer，）(SCLC): 15 - 20%?第5頁(yè)，共42頁(yè)。NSCLC80%的肺癌與吸煙明確相關(guān)早期，局限期NSCLC可通過(guò)手術(shù)成功切除，中晚期可通過(guò)化療治療組織學(xué)分類SCLC和NSCLC的比較SCLC20-25%肺癌 與吸煙明確相關(guān)肺部神經(jīng)內(nèi)分泌病變快速和侵襲性生長(zhǎng)廣泛性壞死和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見(jiàn)小的和散在腫瘤病灶，影像學(xué)難以f發(fā)現(xiàn)一般只采取化療和放療腫瘤分期: 局限期 (局限在胸腔）廣泛期

4、(擴(kuò)展到胸腔外)鱗癌 (20%)來(lái)源于氣道上皮細(xì)胞腺癌 (30-40%)來(lái)源于分泌粘液的細(xì)胞大細(xì)胞癌(10-15%)細(xì)胞形態(tài)較大，圓形，腫瘤超過(guò) 2.5 4 cm第6頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌的組織學(xué)分型SCLC通常分為二種類型/NSCLC的分型逐漸改變source: Lancet Oncol 2011, 12, 17580cobas EGFR突變檢測(cè)特羅凱 (厄洛替尼)治療第7頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌診斷面臨的挑戰(zhàn)NSCLC和SCLC的鑒別診斷非常重要但存在局限性肺部疑似腫塊和肺部結(jié)節(jié)需要與肺癌進(jìn)行鑒別診斷NSCLC和SCLC通常通過(guò)活檢進(jìn)行鑒別診斷，但并非所有的患者均可進(jìn)行活檢- 致死性- 不穩(wěn)定的臨床

5、狀況- 非局限性的腫瘤- 錯(cuò)誤的活檢痰細(xì)胞學(xué)檢查 超過(guò)15%錯(cuò)誤判斷選擇合適的治療方案第8頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌診斷的挑戰(zhàn)診斷方法的敏感性很大程度上依賴樣本采集的方法和腫瘤的部位痰細(xì)胞學(xué)檢查氣管鏡檢查細(xì)針穿刺活檢敏感性66%78-88%88-91%主要意義適合中央型的肺癌取決于腫塊的部位. 中央型的診斷敏感性升高主要適合外周型的肺癌source: D. Morgensztern, Lung cancer: A clinical guide. Published by Lippincott Williams & Wilkins, 2008.第9頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌的診療流程1st 線患者: 腫瘤標(biāo)志物

6、是活檢和影像學(xué)檢查的有力補(bǔ)充呼吸科/胸外科呼吸系統(tǒng)癥狀檢查存在癥狀的患者腫瘤?？漆t(yī)院活檢存在影像學(xué)疑似占位實(shí)驗(yàn)室檢查：包括腫瘤標(biāo)志物項(xiàng)目CEA (腺癌)NSE (神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和SCLC)CYFRA21-1 (大細(xì)胞癌和鱗癌)SCC (鱗癌)ProGRP (SCLC)確診和分期NSCLCCTSCLC早期患者手術(shù)放療和化療第10頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌的診療流程1st 線肺癌患者中國(guó)診療指南 Zhi et al. J Thorac Dis 2011, 4, 88-101 第11頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌的診療流程腫瘤標(biāo)志物是療效監(jiān)測(cè)的有效工具接受治療的肺癌患者NSCLCI/II期: 每3-6月III期: 每3

7、個(gè)月IV期: 每4-6周治療是否有效?SCLC (多數(shù)為廣泛期)每4-6周療效評(píng)估source: Oral communication by a Cancer Center participating in the Roche MCE study第12頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌的診療流程2nd 線肺癌患者: 腫瘤標(biāo)志物輔助是否需要改變治療方案NSCLC：由于再分化為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生了耐藥更換治療方案是必要的治療無(wú)效的患者SCLC： 治療期間轉(zhuǎn)化成內(nèi)分泌腫瘤或混合型腫瘤NSE, ProGRPCEA, CYFRA血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方便、快速、費(fèi)用低，與活檢相比對(duì)患者創(chuàng)傷較小判斷是否需要更換治療方案，組

8、織學(xué)信息是必要的第13頁(yè)，共42頁(yè)。CYFRA21-1和NSE是肺癌目前常用的標(biāo)志物CYFRA21-1NSE生理和生化特性細(xì)胞骨架蛋白細(xì)胞角蛋白片段-19 (CYFRA 21-1) 形成上皮性中間絲的亞單位糖酵解神經(jīng)元特異性烯醇化酶的同工酶由, 和亞單位形成不同結(jié)構(gòu)的二聚體生物學(xué)功能保證上皮細(xì)胞的穩(wěn)定性細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與葡萄糖代謝的酶肺部疾病的意義肺癌患者常釋放入血 (特別在NSCLC） 神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)可檢測(cè)到高水平以及上述細(xì)胞來(lái)源的腫瘤如SCLC和神經(jīng)母細(xì)胞瘤第14頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌的腫瘤標(biāo)志物NSCLC的標(biāo)志物：CYFRA21-1病理生理功能診斷監(jiān)測(cè)預(yù)后CYFRA21-1NSCL

9、C經(jīng)常釋放入血肺部不明結(jié)節(jié)且CYFRA 30 ng/mL，原發(fā)性NSCLC的可能性非常高治療有效的患者，血清CYFRA快速下降治療后仍為高水平提示疾病進(jìn)展或預(yù)后不良source: Molina R. et al. Clinical value of tumor markers - Current status and future prospects III. Roche 2011 and references cited therein第15頁(yè)，共42頁(yè)。病理生理診斷監(jiān)測(cè)預(yù)后NSE神經(jīng)元，神經(jīng)內(nèi)分泌組織和SCLC存在高濃度表達(dá)血清高水平 ( 100 ng/mL) + 肺部疑似腫塊提示SCLC

10、高度可能NSE可用于判斷化療的療效NSE是提示療效和生存的獨(dú)立預(yù)后因子肺癌的腫瘤標(biāo)志物SCLC的標(biāo)志物: NSEsource: Molina R. et al. Clinical value of tumor markers - Current status and future prospects III. Roche 2011 and references cited therein第16頁(yè)，共42頁(yè)。病理生理功能診斷監(jiān)測(cè)預(yù)后ProGRP肺癌的腫瘤標(biāo)志物ProGRP是SCLC的重要標(biāo)志物?.繼續(xù)關(guān)注第17頁(yè)，共42頁(yè)。GRP 和ProGRPGRP對(duì)胃腸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮多種調(diào)節(jié)功能GRP

11、= 胃泌素釋放肽 初始作為胃腸激素檢測(cè)迷走神經(jīng)節(jié)后纖維釋放GRPGRP的生理學(xué)功能: 刺激胃的G細(xì)胞分泌胃泌素 參與平滑肌細(xì)胞的收縮 促進(jìn)細(xì)胞間的相互作用 上皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞擴(kuò)散中發(fā)揮重要作用 SCLC肺癌分泌 SCLC存在高濃度的GRP 但：穩(wěn)定性差，半衰期短，難以檢測(cè)第18頁(yè)，共42頁(yè)。GRP在成人和胎兒肺組織和SCLC中發(fā)現(xiàn)(Yamaguchi et al.)ProGRP 發(fā)現(xiàn)里程碑GRP成為SCLC的標(biāo)志物第一ELISA方法的ProGRP上市(Yamaguchi et al.)1983201319891995Elecsys ProGRP第19頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP 是GRP穩(wěn)

12、定的前體page 20 2012 Roche* aa = amino acid 115, 118, 125 三個(gè)亞型帶有信號(hào)肽的蛋白裂解產(chǎn)物PreproGRP1 27GRPProGRPaa*未被識(shí)別的序列半衰期血液中不穩(wěn)定 t1/2 2 minGRP穩(wěn)定的前體ProGRPElecsys ProGRP可用血清或血漿樣本檢測(cè)多個(gè)裂解產(chǎn)物氨基酸鏈第20頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP生理學(xué)功能SCLC高度表達(dá)和釋放ProGRP是什么?哪里可以檢測(cè)?有何作用?神經(jīng)內(nèi)分泌激素神經(jīng)系統(tǒng)胃腸道呼吸系統(tǒng)刺激釋放胃泌素 呼吸道血管舒張正常上皮組織良性肺疾病ProGRP的釋放:上皮來(lái)源的腫瘤組織小細(xì)胞肺癌顯著升高(SC

13、LC)ProGRP具有很好鑒別作用第21頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP對(duì)SCLC診斷有很高的特異性SCLC存在ProGRP顯著釋放和升高source: Petra Stieber, Inst. F. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen Grosshadern, 2010cut-off ProGRP: 30 pg/mLProGRP在各種腫瘤升高的頻率SCLC第22頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP與其他標(biāo)志物的比較ProGRP在SCLC敏感性最高，CYFRA21-1在NSCLC敏感性最高!肺癌標(biāo)志物SCLC和NSCLC的敏感性. 結(jié)果來(lái)自Molina e

14、t al. 2009等人的研究. Copied from a book from Molina R et al. Clinical value of tumormarkers current status and future prospects“ ( Roche 2011)!第23頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP與其他標(biāo)志物的比較ProGRP與其他標(biāo)志物相比ROC曲線下面積最大source: Molina et al. Tumor Biol. 2008; 30, 121129ProGRP對(duì)肺癌的鑒別診斷價(jià)值最高第24頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP對(duì)肺癌的鑒別診斷組織學(xué)分型的有效工具為什么要檢測(cè)ProG

15、RP?快速獲得檢測(cè)結(jié)果輔助患者開(kāi)始治療的準(zhǔn)備工作（術(shù)前，其他檢測(cè)）方法的確認(rèn)，如果發(fā)生腫瘤標(biāo)志物提示的結(jié)果與病理醫(yī)師診斷的病理類型不符時(shí)肺癌的治療和預(yù)后與組織學(xué)類型關(guān)系密切病理醫(yī)師需要對(duì)組織學(xué)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)source: Molina, R. 2009, EJCMO 1, 29- 32.第25頁(yè)，共42頁(yè)。source: Sunaga et al. Oncology 1999, 57, 143148ProGRP可以反映治療期間疾病的病程，同時(shí)輔助選擇合適的治療方案!如果治療有效，ProGRP水平顯著下降， 如果治療無(wú)效ProGRP保持穩(wěn)定或升高ProGRP 對(duì)SCLC的治療監(jiān)測(cè)價(jià)值反映治療是否有

16、效第26頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP 評(píng)估SCLC的復(fù)發(fā)反映患者是否出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)的患者，ProGRP顯著升高ProGRP可早期發(fā)現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)!ProGRP是復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)敏感性最高的標(biāo)志物（74%）source: Sunaga et al. Oncology 1999, 57, 143148第27頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP對(duì)SCLC的預(yù)后評(píng)估SCLC獨(dú)立的預(yù)后因子 可對(duì)高?；颊哌M(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)！SCLC的生存與治療后ProGRP的水平存在相關(guān)性如果SCLC治療后ProGRP升高，提示ProGRP是生存不佳的獨(dú)立預(yù)后因子。 source: Shibayama et al. Lung Cancer 2

17、001, 32, 6169第28頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP vs. NSE在SCLC鑒別診斷的作用NSE是SCLC重要的標(biāo)志物但也存在缺陷NSE的局限性在局限期SCLC具有低敏感性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特異的腫瘤標(biāo)志物，其他惡性腫瘤也可出現(xiàn)一場(chǎng)升高，10-15%的NSCLC升高紅細(xì)胞和血小板含有NSE 溶血易出現(xiàn)假陽(yáng)性溶血的樣本檢測(cè)沒(méi)有意義血清快速分離是必須的標(biāo)本需快速儲(chǔ)存在+4C (短期儲(chǔ)存，不能超過(guò)1h) 或 -30C (長(zhǎng)期儲(chǔ)存）source: Molina R. EJCMO 2009, 1, 25-32 and references cited therein第29頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP

18、vs. NSE在SCLC鑒別診斷的作用ProGRP顯著優(yōu)于NSENumber ofpatients 472 175 79 96ProGRP的優(yōu)勢(shì)在正常人和SCLC人群存在較大差異在SCLC的中位值顯著高于NSE臨床更容易進(jìn)行決策比NSE敏感性高，包括對(duì)局限期溶血樣本不會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性其他惡性腫瘤也有更高的特異性limited toThoraxextendeddiseasesource: Molina R. EJCMO 2009, 1, 25-32 and references cited therein第30頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP vs. NSE在SCLC鑒別診斷的作用ProGRP和NSE具有

19、互補(bǔ)性同時(shí)使用兩個(gè)標(biāo)志物 局限期敏感性增加約13%廣泛期的敏感性增加約15%source: Molina R. EJCMO 2009, 1, 25-32 and references cited thereinProGRP不能替代NSE在SCLC的應(yīng)用價(jià)值第31頁(yè)，共42頁(yè)。病理生理學(xué)診斷監(jiān)測(cè)預(yù)后ProGRPSCLC比其他正常組織或良性疾病釋放顯著升高ProGRP在SCLC比在其他類型的腫瘤顯著升高，與其他標(biāo)志物相比在SCLC具有最高的敏感性ProGRP的水平反映治療療效和疾病進(jìn)展或消退ProGRP在SCLC治療后水平升高是生存不佳的獨(dú)立預(yù)后因素肺癌的腫瘤標(biāo)志物的臨床意義ProGRP作為SCL

20、C的標(biāo)志物第32頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP為SCLC提供更多臨床指導(dǎo)價(jià)值ProGRP是SCLC特異性的標(biāo)志物，可輔助用于SCLC的早期診斷ProGRP用于肺癌的組織學(xué)的鑒別診斷ProGRP單獨(dú)或聯(lián)合NSE有助于SCLC治療療效的監(jiān)測(cè)為是否需要更換治療方案的快速?zèng)Q策提供依據(jù)為是否進(jìn)行手術(shù)，放療/化療的快速?zèng)Q策提供依據(jù)為肺部結(jié)節(jié)判斷是否為肺癌提供早期信息* Key clinician messages incl. supporting references are also available as a separate document第33頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP目前的臨床應(yīng)用價(jià)值小結(jié)治療和

21、復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)用于SCLC的監(jiān)測(cè) (以及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)用于鑒別診斷肺部不明結(jié)節(jié)?疑似支氣管肺癌?SCLC的鑒別診斷?甲狀腺髓樣癌的標(biāo)志物可與降鈣素（Calcitonin）聯(lián)合使用第34頁(yè)，共42頁(yè)。ProGRP, CYFRA21-1和NSE在肺癌的應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用提供更完整的信息NSCLC最敏感的標(biāo)志物 與組織學(xué)類型相關(guān)性低 CYFRA21-1SCLC的輔助診斷敏感性低溶血標(biāo)本存在假陽(yáng)性不能用血漿樣本NSESCLC的標(biāo)志物ProGRP和NSE具有互補(bǔ)性聯(lián)合應(yīng)用可提升敏感性和特異性可使用血清和血漿ProGRP唯有聯(lián)合應(yīng)用方可更清晰地了解肺癌的狀態(tài)第35頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌標(biāo)志物的價(jià)值改善肺癌管理的有效工

22、具輔助組織學(xué)診斷為治療方案的快速?zèng)Q策提供支持減少醫(yī)療費(fèi)用降低死亡率治療監(jiān)測(cè)判斷治療方案是否有效或是否需要更換治療方案患者監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)第36頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌標(biāo)志物臨床指南NACB推薦ProGRPsource: Stieber P. et al. Cancer Biomarkers 2009/2010, 6, 221224第37頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌標(biāo)志物臨床指南NACB推薦組織學(xué)治療前治療后和隨訪未知CYFRA 21-1, NSE, ProGRP, CEA術(shù)后：根據(jù)組織學(xué)結(jié)果選擇標(biāo)志物晚期腫瘤：選擇首選的標(biāo)志物腺癌CYFRA 21-1 和 CEACYFRA 21-1和/或 CEA鱗癌CYFR

23、A 21-1 和 CEA (and SCC)CYFRA 21-1和/或 CEA大細(xì)胞癌CYFRA 21-1 和 CEACYFRA 21-1和/或 CEA小細(xì)胞癌NSE 和 ProGRPNSE 和/或 ProGRPsource: NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic: Lung Cancer (Section 3P) 第38頁(yè)，共42頁(yè)。肺癌標(biāo)志物臨床指南NACB推薦細(xì)則目前CYFRA 21-1, CEA, NSE, 和ProGRP不能用于肺癌的篩查依據(jù)組織學(xué)不同:

24、 CYFRA21-1, CEA, NSE和/或ProGRP: 初次治療前是肺癌有效的標(biāo)志物如術(shù)前缺少組織學(xué)結(jié)果，檢測(cè)所有相關(guān)的標(biāo)志物是必須的，用于判斷優(yōu)勢(shì)標(biāo)志物（通常表現(xiàn)為水平最高的標(biāo)志物） 非手術(shù)患者，但缺少組織學(xué)結(jié)果NSE和ProGRP: 水平升高高度提示 SCLCSCC升高: 提示鱗狀細(xì)胞癌初治后無(wú)癥狀的肺癌患者的隨訪仍存爭(zhēng)議, 然而連續(xù)檢測(cè)合適的腫瘤標(biāo)志物可有助于：評(píng)估手術(shù)是否完全切除早期提示腫瘤復(fù)發(fā)反映全身性治療的療效，證明疾病進(jìn)展CEA 和CYFRA 21-1用于NSCLCNSE 和 ProGRP用于SCLC注意分析前因素是必須的.NSE: 樣本應(yīng)該在采血厚60分鐘內(nèi)分離，不能使用

25、溶血的樣本 CYFRA21-1: 應(yīng)避免樣本凍融后劇烈混勻第39頁(yè)，共42頁(yè)。Roche腫瘤標(biāo)志物項(xiàng)目 更好的改善腫瘤患者的管理CYFRA21-1S100CA15-3CA72-4HE4CA125CA19-9TGAFPhCG+FerritinCEAPSAfPSANSEProGRPCalcitoninSCC*hs TGprostatebreastcervicalthyroidlungcolonliverPSAfPSACEACA15-3CEASCC*AFPCEATgCalcitoninCA 19-9CEACEACYFRA 21-1NSEProGRPSCC*skinS100* in developmenthead and neckCEASCC*germ cellAFPhCG+ovarianHE4CA125 CA72-4stomachCA72-4CEApancreasCA19-9neuroblastomaNSElymphoma2-microglobulin (CC)第40頁(yè)，共42頁(yè)。Roche致力于肺癌的完整解決方案ProGRP在患者管理具有重要的價(jià)值Elecsys CEAElecsys