促黃體生成素檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、促黃體生成素檢測(cè)試劑（膠體金 免疫層析法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo) 原則（2017年第213號(hào)）附件1促黃體生成素檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則嘰、本指導(dǎo)原則的編寫目的是指導(dǎo)和規(guī)范促黃體生成素檢測(cè)試 劑（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過程中審查人員對(duì)注冊(cè)資 料的技術(shù)審評(píng)，同時(shí)也可指導(dǎo)申請(qǐng)人的產(chǎn)品注冊(cè)申氟本指導(dǎo)原則是對(duì)促黃體生成素檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析 法）的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是 否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù) 產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及 注冊(cè)審批等行政

2、事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法 規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn) 證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定 的，|隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本 指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范I本指導(dǎo)原則適用于采用雙抗體夾心膠體金免疫層析技術(shù)原 理對(duì)人體尿液中促黃體生成素進(jìn)行定性或半定量體外檢測(cè)的產(chǎn) 品。根據(jù)體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）,食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分 類子目錄的通知（食藥監(jiān)械管2013242號(hào)），促黃體生成素 檢測(cè)試劑（膠

3、體金免疫層析法）屬于二類醫(yī)療器械，分類代碼為 6840。二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料促黃體生成素（Luteinizing Hormone ）是促性腺激素的一 種糖蛋白激素，簡(jiǎn)稱促黃體生成素，亦稱促間質(zhì)細(xì)胞激素（ICSH ）。是由腦垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的一種大分子糖蛋 白，由a和P兩個(gè)亞基非共軛結(jié)合形成，其中P亞基具有決定其 分子特異性的構(gòu)型特征，可以識(shí)別適當(dāng)?shù)陌薪M織，并與特定的受 體結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮其生理功能，主要作用是剌激卵巢內(nèi)成熟卵子 的釋放。正常女性體內(nèi)保持有微量的促黃體生成素,在月經(jīng)中期 促黃體生成素激素的分泌量快速增加，形成一個(gè)“促黃體生成素 峰”，并在此后2460小時(shí)內(nèi)剌激卵

4、巢內(nèi)成熟卵的釋放。因此， “促黃體生成素峰”前后13天內(nèi)婦女最易受孕。預(yù)期用途：通過定性或半定量檢測(cè)女性尿液中促黃體生成 素的水平，以預(yù)測(cè)排腳時(shí)間，用于指導(dǎo)育齡女性選擇最佳受孕時(shí) 機(jī)或指導(dǎo)安全期避孕。產(chǎn)品描述2.1產(chǎn)品原理：本試劑運(yùn)用雙抗體夾心膠體金免疫層析技術(shù) 定性或半定量檢測(cè)人體尿液中的促黃體生成素。檢測(cè)時(shí)，當(dāng)待測(cè) 樣本中的促黃體生成素濃度等于或高于臨界值時(shí)，將與膠體金標(biāo) 記的抗P-促黃體生成素單克隆抗體反應(yīng)形成復(fù)合物，在層析作用 下反應(yīng)復(fù)合物沿著硝酸纖維素膜向前移動(dòng)，被硝酸纖維素度上檢測(cè)區(qū)（T ）預(yù)先包被的抗a-促黃體生成素單克隆抗體捕獲，最終 在檢測(cè)區(qū)（T ）有紅色條帶出現(xiàn)即為陽性，提

5、示“促黃體生成素 峰”出現(xiàn)。當(dāng)待測(cè)樣本中促黃體生成素濃度低于臨界值時(shí)，在檢 測(cè)區(qū)（T ）形成一條顏色淺于質(zhì)控區(qū)（C ）的紅色反應(yīng)線或無紅 色反應(yīng)線出現(xiàn)，此時(shí)檢測(cè)結(jié)果為陰性，表示非“促黃體生成素峰”。 無論待測(cè)樣本中是否含有促黃體生成素，質(zhì)控區(qū)（C ）都會(huì)形成 一條肉眼可見的紅色反應(yīng)線，這是判斷樣本量是否足夠、層析過 程是否正常的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也作為本試劑的內(nèi)控膠體金法半定量試劑的顯示指示系統(tǒng)則是在此基礎(chǔ)上，對(duì)結(jié) 果判斷的方法有所不鼠半定量試劑主要是通過樣本檢測(cè)線的實(shí) 際色度與試劑盒配套的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)線色度卡進(jìn)行色度對(duì)比，記錄相 應(yīng)的色度數(shù)值，繪制促黃體生成素曲線，從而得到使用者自己的“促黃體生成素峰值

6、。2.2主要原材料及來源：應(yīng)明確產(chǎn)品主要原材料（如所用抗 體，硝酸纖維素膜）的生產(chǎn)廠家和純度級(jí)別。2.3工藝流程：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)詳細(xì)明確產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程， 明確工藝流程中的關(guān)鍵工藝、特殊過程，明確需在潔凈環(huán)境中生 產(chǎn)的工藝以及對(duì)應(yīng)的環(huán)境級(jí)別。有關(guān)生物安全性的說明：人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染病L1（HIV、HBV、HCV、TP等）病原體檢測(cè)予以說明，并提供相 關(guān)的證明文件。其他動(dòng)物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng) 的說明文件，證明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對(duì)使用者和環(huán)境是 安全的，并對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法予以說明。有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)：總結(jié)主要原材料研 究、主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體

7、系的研究、分析性能的評(píng)估及產(chǎn)品穩(wěn)定性研究等驗(yàn)證的情況。同類產(chǎn)品上市情況介紹。包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的 技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況,申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異 同等。對(duì)于新研制的體外診斷試劑產(chǎn)品，需要提供被測(cè)物與預(yù)期 適用的臨床適應(yīng)證之間關(guān)系的文獻(xiàn)資料。（二）主要原材料的研究資料（如需提供）試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資 料。如抗體為申請(qǐng)人自制，其工藝必須相對(duì)穩(wěn)定，應(yīng)詳述抗體的 名稱及生物學(xué)來源，申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、 純度、蛋白濃度、效價(jià)等，確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)； 若購買，其供應(yīng)商要求相對(duì)固定，不能隨意變更供應(yīng)商，如果

8、供 應(yīng)商有變更，應(yīng)依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)的要求進(jìn)行變更申請(qǐng)；應(yīng)詳述 抗體的名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體 性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及 申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依氟III其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如硝酸纖維素膜醋酸 纖維膜、膠體金、反應(yīng)緩沖液、在生產(chǎn)過程中作為蛋白保護(hù)劑用 途的一類生物原料（如：牛血清白蛋白等），申請(qǐng)人應(yīng)詳述每一 原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依 據(jù)。若為外購，應(yīng)詳述每一原輔料的外購方名稱并提交外購方出 具的每一原輔料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書。應(yīng)參照金標(biāo)類檢測(cè)試劑 注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函2013

9、 3號(hào)）原材料 質(zhì)量控制的內(nèi)容進(jìn)行相關(guān)研究。企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說明主 要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。企業(yè)應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證，能夠保證產(chǎn)品質(zhì) 量的生產(chǎn)工藝。2產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹?？贵w包被工藝研究，申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被液量、濃度、時(shí) 間等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組 合。實(shí)驗(yàn)體系反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫 度、膜孔徑大?。ɑ蛞菩兴俣龋┑葪l件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過 試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。體系中反應(yīng)時(shí)間的確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品加樣端浸入樣 本液

10、時(shí)間、樣本加樣后觀察時(shí)間對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，通過實(shí) 驗(yàn)確定最佳的加樣時(shí)間、觀察時(shí)間。半定量產(chǎn)品可包括比色卡的相關(guān)生產(chǎn)內(nèi)容。（四）分析性能評(píng)估資料企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的 研究資料，包括具體研究方法、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)氟統(tǒng)計(jì)分析 等詳細(xì)資料。對(duì)于促黃體生成素檢測(cè)試劑，建議著重對(duì)以下性能 進(jìn)行分析研究。1.定性產(chǎn)品1.1臨界值的確定用空白對(duì)照液和含有10mIU/mL、25mIU/mL、50mIU/mL 促黃體生成素標(biāo)準(zhǔn)品的樣品液分別測(cè)定同批號(hào)試紙，每個(gè)濃度測(cè) 定3條，結(jié)果顯示臨界值應(yīng)為25mIU/mL。1.2分析特異性交叉反應(yīng)用于促黃體生成素定性檢測(cè)試劑交叉反應(yīng)驗(yàn)證的激素

11、種類 及濃度主要考慮為：200mIU/mL的促卵泡激素（FSH ）標(biāo)準(zhǔn)品 樣品液和250皿mL的促甲狀腺素（TSH ）標(biāo)準(zhǔn)品樣品液。干擾物質(zhì)hi潛在的干擾物質(zhì)主要包括：乳糜尿,血尿、膽紅素陽性渾 濁的尿液以及相關(guān)藥物。1.3陽性/I陰性參考品企業(yè)內(nèi)部陽性陰性參考品應(yīng)可溯源到國家標(biāo)準(zhǔn)品。1.4.鉤狀（HOOK ）效應(yīng)目前，促黃體生成素檢測(cè)試劑大多采用夾心法的原理檢測(cè)樣 本，考慮到方法學(xué)的缺陷，有必要對(duì)鉤M（HOOK ）效應(yīng)進(jìn)行考 慮，如圖1所示。圖1免疫復(fù)合物（IC）沉淀量與抗原抗體量的關(guān)系建議采用高濃度的促黃體生成素抗原參考品進(jìn)行梯度稀釋 后由低濃度至高濃度開始檢測(cè)每個(gè)梯度的抗原稀釋液重復(fù)3-

12、5 份，將顯色深度隨濃度升高反而變淺時(shí)的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應(yīng) 時(shí)促黃體生成素抗原的最低濃度，建議產(chǎn)品說明書上明示出現(xiàn)鉤 狀效應(yīng)時(shí)促黃體生成素抗原的最低濃度。1.5重復(fù)性建議選取包括臨界值在內(nèi)的多個(gè)濃度樣品進(jìn)行多次檢測(cè)沐 同濃度樣本的檢測(cè)結(jié)果應(yīng)一致,顯色度應(yīng)均一。在分析試劑重復(fù) 性時(shí)，不應(yīng)使用強(qiáng)陽性樣品或明顯陰性的樣品，否則無法客觀地 評(píng)價(jià)其檢測(cè)效果。1.6批間差建議選取臨界值附近的樣品，用三個(gè)批號(hào)的促黃體生成素檢 測(cè)試劑，每個(gè)批號(hào)抽取相同數(shù)量，按照說明書步驟操作，對(duì)重復(fù) 性進(jìn)行檢測(cè)，三個(gè)批號(hào)的檢測(cè)結(jié)果應(yīng)一致，顯色度均一。1.7人抗鼠抗體（HAMA ）效應(yīng)如果用到的抗體來源為鼠抗,則應(yīng)考慮人抗鼠

13、抗體 （HAMA ）效應(yīng)。鼠源性單抗對(duì)人體具有異種蛋白的免疫原性, 在人體內(nèi)半衰期較短，多次使用可引起人抗鼠抗體（HAMA） 的產(chǎn)生，從而使其應(yīng)用受到限制。注：可參考文件EP7-A2臨床生化干擾測(cè)試。1.8校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如涉及）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn) 資料和溯源性文件等。成參照GB/T 214152008體夕卜診斷醫(yī) 療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品 定值及不確定度計(jì)算記錄擱供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的 記錄。1.9其他需要注意的問題如注冊(cè)申請(qǐng)中包括不同適用機(jī)型，需要提交在不同機(jī)

14、型上進(jìn) 行上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之 間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差 異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn) 資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包 裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格 之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。半定量產(chǎn)品建議申報(bào)產(chǎn)品至少具備以下性能指標(biāo)，具體指標(biāo)要求及實(shí)驗(yàn) 方法則由申報(bào)單位根據(jù)自己產(chǎn)品的特性制定及驗(yàn)證。2.1準(zhǔn)確度。2.2最低檢出量2.3重復(fù)性。2.4批間差。2.5特異性（應(yīng)包括尿液的本底影響）。2.6校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如涉及）。

15、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn) 資料和溯源性文件等。半定量產(chǎn)品所用到的標(biāo)準(zhǔn)比色卡，應(yīng)提供 相應(yīng)的溯源性資料。LI2.7其他需要注意的問題（五）陽性判斷值或參考區(qū)間確定資料應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明陽性判斷值確定的方法或依據(jù)，說明確定陽性 判斷值所采用的樣本來源,并提供陽性判斷值確定的詳細(xì)試驗(yàn)資 料及總結(jié)。半定量產(chǎn)品則應(yīng)根據(jù)醫(yī)學(xué)上促黃體生成素的不同分泌 期分別進(jìn)行參考區(qū)間的研究。應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等。 參考值范圍可參考公認(rèn)的權(quán)威資料/臨床比對(duì)試劑，但應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本數(shù)量應(yīng)不低于120例。不同樣本類型（隨機(jī)尿、 晨尿等）應(yīng)分別進(jìn)行研究。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)

16、品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致（六）穩(wěn)定性研究資料ml穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容:考核試劑的穩(wěn)定性和 適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、高溫加速破 壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性及開封穩(wěn)定性（如涉及）等研究，樣本穩(wěn) 定性則應(yīng)考慮尿液標(biāo)本的受影響因素如收集尿液的時(shí)間、方法、 類型（隨機(jī)尿、晨尿等）、不同促黃體生成素的分泌期、飲水等 諸多影響因素。申請(qǐng)人可根據(jù)自身產(chǎn)品的實(shí)際情況需要選擇合理 的穩(wěn)定性研究方案并進(jìn)行驗(yàn)證。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法 的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于 實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批成品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至 成品有效期后的研究資

17、料。（七）臨床評(píng)價(jià)資料臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)符合關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第 16號(hào)）要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合體外診斷試劑注冊(cè) 管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和關(guān)于公 布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）臨床研究 資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于考核試劑、預(yù)期用途一致 的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明考核試 劑與已上市產(chǎn)品等效。臨床研究單位的選擇2.1第二類產(chǎn)品申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不

18、少于2家（含2家）臨床 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照有關(guān)規(guī)定開展臨床試驗(yàn)。2.2臨床試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的 相關(guān)要求。臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī) 學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。臨 床研究方案應(yīng)符合倫理學(xué)的相關(guān)要求。各研究單位選用的對(duì)比試 劑應(yīng)一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本 類型不應(yīng)超越對(duì)比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了對(duì)比 試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他方式進(jìn)行驗(yàn)證。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn) 過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。研究對(duì)象的選擇4.1臨床試驗(yàn)

19、樣本量的確定：申請(qǐng)人臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品 臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的 樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符 合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為200例。應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及 相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。半定量產(chǎn)品所選樣本則應(yīng)在促黃體生成素 醫(yī)學(xué)不同分泌期內(nèi)均勻分布。入選樣本應(yīng)包含陽性、陰性樣本，樣本應(yīng)盡可能均勻 分布，盡可能收集/獲取臨界值的樣本，并考慮弱陽性樣本。其 中，不低于25 mIU/mL的樣本應(yīng)不少于總樣本的30%。4.2應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。盡可能采用新鮮樣品，避免貯存。明確具體的收集樣本的方法、時(shí)間等要求

20、。III對(duì)檢測(cè)結(jié)果有明顯干擾作用的樣本，如乳糜尿、血尿、 膽紅素陽性或渾濁的尿液樣本盡量避免使用。4.3試驗(yàn)方案中應(yīng)確定病例或樣本縱/排除標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)入選的 病例或樣本再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。L：4.4變更事項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)：涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增 加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，產(chǎn)品臨 床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試 驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商、 陽性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)證等變更事項(xiàng)，應(yīng) 根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

21、進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分 析應(yīng)可以證明兩種試劑的檢測(cè)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即考核試劑與 對(duì)比試劑基本等效5.1定性試劑應(yīng)分析考核試劑的陽性符合率、陰性符合率、總體符合率、 考核試劑和對(duì)比試劑的一致性（如kappa值）以驗(yàn)證兩種試劑 定性結(jié)果的一致性。5.2半定量試劑應(yīng)分析考核試劑的陽性符合率、陰性符合率、總體符合率， 并按照促黃體生成素不同的分泌期對(duì)樣本的檢測(cè)結(jié)果分別進(jìn)行 匯總，采用合理的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)其進(jìn)行分析，以驗(yàn)證考核試劑與對(duì) 比試劑整體檢測(cè)不同分泌期促黃體生成素樣本時(shí)結(jié)果的等效性 （如RxC卡方分析）。結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證在數(shù)據(jù)收集過程中，對(duì)兩種試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本，應(yīng) 采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方

22、法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果 進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。同時(shí)結(jié)合患者的臨床 病情對(duì)差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可 能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方 面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng) 的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 的要求。主要參考YY/T 03162016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、上市后 使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)申請(qǐng)人風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)計(jì) 劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)過程。對(duì)于

23、上市前 風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā) 現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申 請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 及有關(guān)文獻(xiàn)，按照關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原 則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的 有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢 驗(yàn)方法。下面就目前與促黃體生成素檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法） 相關(guān)的常用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容做簡(jiǎn)要敘述。產(chǎn)品適用的相關(guān)文件：GB/T 189902008促黃體生成素檢

24、測(cè)試紙（膠體金免疫 層析法）注：以上標(biāo)準(zhǔn)使用最新版本。Ll注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的有效性。申請(qǐng) 人亦可根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)補(bǔ)充引用其他標(biāo)準(zhǔn)。主要技術(shù)指標(biāo)體I U_ I本章列舉了促黃體生成素檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）的 基本技術(shù)指標(biāo)，企業(yè)可參考相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技 術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。技術(shù)要求應(yīng)包括但不限于以 下內(nèi)容：2.1定性產(chǎn)品物理性狀外觀應(yīng)整潔完整、無毛剌、無破損、無污染；材料附著牢固。寬度寬度成2 2.5mm。移行速度液體移行速度應(yīng)不低于10mm/min。臨界值用空白對(duì)照液和含有10mIU/mL、25mIU/mL、50mIU/mL 促黃體生成素標(biāo)準(zhǔn)

25、品的樣品液分別測(cè)定1司批號(hào)試紙，每個(gè)濃度測(cè)定3條，結(jié)果顯示臨界值應(yīng)為25mIU/mL。注：該產(chǎn)品有家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)使用家標(biāo)準(zhǔn)品。特異性與促卵泡激素（hFSH ）的交叉反應(yīng)檢測(cè)濃度為200 mIU/mL的FSH標(biāo)準(zhǔn)品樣本液，結(jié)果應(yīng)均為陰性。與促甲狀腺激素（hTSH ）的交叉反應(yīng)檢測(cè)濃度為250 4U/mL的TSH標(biāo)準(zhǔn)品樣本液，結(jié)果應(yīng)均為 陰性。重復(fù)性用濃度依次為10mIU/mL、25mIU/mL和50mIU/mL的促 黃體生成素樣品液，分別測(cè)定同批號(hào)試紙，每個(gè)濃度測(cè)定10次， 每個(gè)濃度的反應(yīng)結(jié)果應(yīng)一致，顯色應(yīng)均一。穩(wěn)定性在37C放置20天后，分別檢測(cè)2.12.4項(xiàng)，結(jié)果應(yīng)符合各 項(xiàng)目的要求。批間差取

26、三個(gè)批號(hào)的促黃體生成素試紙，檢測(cè)濃度為25mIU/mL 的促黃體生成素樣品液，反應(yīng)結(jié)果應(yīng)一致，顯色應(yīng)均一2.2半定量產(chǎn)品建議申報(bào)產(chǎn)品的性能應(yīng)不低于以下指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)方法，具體要 求及方法由申報(bào)單位根據(jù)自身產(chǎn)品的特性制定及驗(yàn)證。物理性狀外觀應(yīng)整潔完整、無毛剌、無破損、無污染；材料附著牢固。寬度寬度成22.5皿皿。移行速度液體移行速度應(yīng)不低于10mm/min。準(zhǔn)確性可參照YY/T 04782011尿液分析試紙條中“準(zhǔn)確度 的描述:檢測(cè)結(jié)果與國家標(biāo)準(zhǔn)品復(fù)溶后配置的各濃度相差同向應(yīng) 不超過一個(gè)量級(jí)，不得出現(xiàn)反向相差。陽性參考溶液不得出現(xiàn)陰 性結(jié)果，陰性參考溶液不得出現(xiàn)陽性結(jié)果。用最低檢出量樣本作為陽性參考

27、液,促黃體生成素 0mIU/mL作為陰性參考液。具體要求及方法由申報(bào)單位根據(jù)自身產(chǎn)品的特性制定及驗(yàn) 證，且標(biāo)準(zhǔn)比色卡應(yīng)具有明確的溯源性。注：該產(chǎn)品有國家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品。最低檢出量應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)聲稱的要求，但不得高于25 mIU/mL。重復(fù)性隨機(jī)抽取同批試劑10份，檢測(cè)至少三個(gè)濃度水平的促黃體 生成素重復(fù)性參考品，檢測(cè)線顯色應(yīng)均與對(duì)應(yīng)濃度色標(biāo)顏色深度 一致，顯色度均一。批間精密度隨機(jī)抽取三批試劑，選取醫(yī)學(xué)決定水平處濃度的促黃體生成 素重復(fù)性參考品進(jìn)行檢測(cè)，重復(fù)檢測(cè)10次，檢測(cè)線顯色應(yīng)均與 對(duì)應(yīng)濃度色標(biāo)顏色深度一致，顯色度均一。（十）注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和

28、批準(zhǔn)證明 文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第 44號(hào)）要求，注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告及產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見應(yīng)由具 有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具。 該產(chǎn)品有國家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，并符 合相關(guān)要求。（十一）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、 檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員 正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依 據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之結(jié)合關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求

29、，下 面對(duì)促黃體生成素檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）說明書的重點(diǎn) 內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明1 【產(chǎn)品名稱】1.1試劑名稱由三部分組成 被測(cè)物質(zhì)的名稱、用途、方法 或者原理。如：促黃體生成素檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）。1.2英文名稱：英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整，不宜只寫縮寫?！景b規(guī)格】2.1應(yīng)注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量：如1條袋（為最典型的 包裝規(guī)格）：10條盒。（1 ）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；（2）如不同型號(hào)產(chǎn)品的包裝規(guī)格不同，應(yīng)分別進(jìn)行描述?！绢A(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：3.1第一段內(nèi)容詳細(xì)說明產(chǎn)品的預(yù)期用途，如定性或半定量 檢測(cè)等，樣本類型和被測(cè)物等，具體表述形式根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)做適 當(dāng)調(diào)整

30、。如：用于體外定性或半定量檢測(cè)女性尿液中的促黃體生 成素水平。3.2第二段內(nèi)容說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情 況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等?！緳z驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采 用圖示方法描述。【主要組成成分】5.1說明試劑包含組成、數(shù)量等信息。體I U _15.2建議對(duì)所包被抗體的相關(guān)信息進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。5.3如試劑中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息 如 尿杯、自封袋等。【儲(chǔ)存條件及有效期】對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息做 詳細(xì)介紹。并對(duì)開封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕 度及期限等條件予以明確?！緲颖疽蟆恐攸c(diǎn)明確以

31、下內(nèi)容：7.1重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處珥保存期限及保存 條件（期、長期），運(yùn)輸條件等。冷藏冷凍樣本檢測(cè)前是否須 恢復(fù)室溫,可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、 保存液、容器等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求。應(yīng)對(duì)已知的干擾物進(jìn) 行說明，同時(shí)列出干擾物的具體濃度。L17.2樣本是否受留樣時(shí)間、臨床癥狀、用藥情況等因素的影 響，如：采集尿樣前2小時(shí)應(yīng)避免大量喝水及其他水分?jǐn)z入以 免影響“促黃體生成素峰”值的檢測(cè)。建議收集尿液的時(shí)間是 XXXX。7.3如不能采用新鮮樣本應(yīng)注明樣本保存條件及期限。7.4當(dāng)促黃體生成素濃度超過一定濃度時(shí)，可能發(fā)生鉤狀效 應(yīng)，若樣本稀釋后可再測(cè)，應(yīng)明確具體稀釋方法和比例申報(bào)單位應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)研究制定樣本要求，并對(duì)各 項(xiàng)要求進(jìn)行分析驗(yàn)證?！緳z驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟8.1實(shí)驗(yàn)環(huán)境：溫、濕度條件要求。8.2試劑使用方法、注意事項(xiàng)，試劑條卡/筆開封后注意事項(xiàng) 事8.3明確樣本加樣時(shí)間、觀察時(shí)間及加樣方法。8.4為了更準(zhǔn)確地找到使用者個(gè)人的促黃體生成素”峰值， 建議說明檢測(cè)頻率如：開始檢測(cè)時(shí)，每天應(yīng)至少檢測(cè)1次。8.5對(duì)于半定量產(chǎn)品，應(yīng)明確說明上樣量，以保證半定量結(jié) 果的準(zhǔn)確此【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】9.1可結(jié)合圖示方法說明無效、陰