不耐受阿司匹林ACS患者的抗血小板藥物替代治療課件

1、不耐受阿司匹林ACS患者的抗血小板藥物替代治療1慎用阿司匹林人群不耐受阿司匹林患者氯吡格雷替代阿司匹林方案可行性不耐受阿司匹林同時(shí)需要雙聯(lián)抗血小板的患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？不耐受阿司匹林同時(shí)需要三聯(lián)抗栓患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？雙聯(lián)抗血小板治療是ACS患者治療的基石自2001年CURE1研究以來，雙聯(lián)抗血小板治療 阿司匹林+氯吡格雷便成為ACS患者抗血小板的常規(guī)方法近年來不斷有研究2結(jié)果證實(shí)雙聯(lián)抗血小板治療的獲益權(quán)威指南3不斷更新推薦雙聯(lián)抗血小板治療的基石地位Salim Yusuf et al. N Engl J Med 2001;345: 494-502Laura Mauri et

2、 al. N Engl J Med. 2014 December 4; 371(23): 215521662015 ESC NSTE-ACS指南阿司匹林使用中存在的問題1234誘發(fā)或加重哮喘2尿酸排泄下降3胃腸道出血1胃腸功能紊亂阿司匹林過敏2LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779786Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jul;99(1):13-21Segal R. Am J Med. 2003 Oct 15;115(6):462-6阿司匹林慎用人群：消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)者、哮喘/COPD患者、尿酸升高患

3、者消化道潰瘍Hp感染胃腸道出血病史消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)者老年胃炎1. LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:7797862. Ikeda Y, et al. JAMA Published online November 17, 2014阿司匹林損傷胃和小腸機(jī)制阿司匹林局部作用全身作用直接消化道黏膜損傷抑制COX胃小腸前列腺素合成減少白三烯合成增加血管通透性增加血漿滲出增加胃保護(hù)減弱抑制白三烯釋放能力減弱Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jul;99(1):13-21消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)患者使用阿司匹林風(fēng)險(xiǎn)Hp感染消

4、化道潰瘍史酒精攝入抗分泌治療硝基血管擴(kuò)張劑治療鈣通道阻滯劑治療阿司匹林治療中，消化道潰瘍史、 Hp感染增加出血風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)西班牙病例對(duì)照研究，研究結(jié)果顯示：服用低劑量阿司匹林同時(shí)有潰瘍史及Hp感染者上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)升高。LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779786.該病例對(duì)照研究入組了因持續(xù)使用低劑量阿司匹林（325mg/天）而導(dǎo)致上消化道出血入院的患者，旨在評(píng)估服用低劑量阿司匹林后，Hp感染和其他臨床因素對(duì)上消化道出血產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。研究組納入服用阿司匹林發(fā)生上消化道出血的患者695人,對(duì)照組包括147位服用低劑量阿司匹林但未出現(xiàn)上消化道

5、出血的患者危險(xiǎn)因素調(diào)整的消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)患者使用阿司匹林風(fēng)險(xiǎn)阿司匹林增加高齡患者胃腸道不良事件Ikeda Y, et al. JAMA Published online November 17, 2014.+ 阿司匹林(n=7323)- 阿司匹林(n=7335)胃/腹部不適燒心胃十二指腸潰瘍胃/腹部疼痛胃腸道出血糜爛性胃炎反流性食管炎惡心胃/腹部壓力日本一級(jí)預(yù)防項(xiàng)目（JPPP）研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行組試驗(yàn)，共納入14464名年齡位于60-85歲之間，患有高血壓、血脂紊亂或糖尿病的患者，隨訪時(shí)間為6.5年。將患者按1:1比例隨機(jī)分為兩組：阿司匹林腸溶片100mg/天組和無阿司匹林

6、組。研究復(fù)合主要終點(diǎn)為心血管死亡（心梗、卒中或其他心血管疾?。?、非致死性卒中（缺血性或出血性卒中，包括未明確的腦血管事件）和非致命心肌梗死消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)患者使用阿司匹林風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)納入60-85歲糖尿病患者的研究顯示，使用阿司匹林增加胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn)哮喘患者阿司匹林過敏率高Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jul;99(1):13-21阿司匹林過敏在人群中的發(fā)病率約為0.3-0.9 ,女性多見，常見發(fā)病年齡為30-35歲。阿司匹林過敏在罹患哮喘、鼻息肉或慢性蕁麻疹患者中較常見，哮喘患者中約10 合并阿司匹林過敏，在鼻息肉合并哮喘的患者中發(fā)病率可接近80哮喘/CO

7、PD患者使用阿司匹林風(fēng)險(xiǎn)疾病名稱阿司匹林過敏發(fā)病率（%）輕度哮喘2-10嚴(yán)重哮喘20鼻息肉14-22鼻息肉合并嚴(yán)重哮喘78慢性鼻炎0.7-1.4慢性蕁麻疹23-28各疾病人群中阿司匹林過敏發(fā)病率：阿司匹林誘發(fā)或加重哮喘機(jī)制Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jul;99(1):13-21花生四烯酸COX-15-脂氧合酶COX環(huán)氧酶途徑前列腺素脂氧合酶途徑白三烯COX-2ASA轉(zhuǎn)向脂氧合酶途徑促使白三烯增加抑制降低粘液高分泌支氣管收縮增加抑制白三烯釋放能力減弱抑制支氣管收縮能力減弱哮喘/COPD患者使用阿司匹林風(fēng)險(xiǎn)COX:環(huán)氧酶；ASA：阿司匹林阿司匹林降低尿酸排泄

8、Segal R. Am J Med. 2003 Oct 15;115(6):462-6尿酸升高患者使用阿司匹林風(fēng)險(xiǎn)第2周時(shí)，與基線相比，尿尿酸排泄率下降20%及血尿酸升高20%的患者比例對(duì)照研究，納入83例采用低劑量阿司匹林（100mg/d）治療2周的老年患者（56-98歲）以及40例停用阿司匹林的對(duì)照患者，旨在評(píng)價(jià)短期服用阿司匹林100mg/d對(duì)腎功能的影響以及停藥后的影響慎用阿司匹林人群不耐受阿司匹林患者氯吡格雷替代阿司匹林方案可行性不耐受阿司匹林同時(shí)需要雙聯(lián)抗血小板的患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？不耐受阿司匹林同時(shí)需要三聯(lián)抗栓患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？CAPRIE：氯吡格雷較阿司匹林

9、顯著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險(xiǎn)達(dá)8.7%缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險(xiǎn)（%）氯吡格雷阿司匹林相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低8.7% CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996,348(9038):1329-1339.CAPRIE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國際性臨床研究，共納入19185例動(dòng)脈粥樣硬化患者，表現(xiàn)為新發(fā)缺血性卒中、心肌梗死或癥狀性外周動(dòng)脈疾病。患者被隨機(jī)分為兩組，分別服用阿司匹林325mg/天或氯吡格雷75mg/天，隨訪時(shí)間長達(dá)3年，平均1.91年。主要療效終點(diǎn)為缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡復(fù)合終點(diǎn)。安全性方面的評(píng)估包括：皮疹、腹瀉、消

10、化不良/惡心/嘔吐、任何與出血相關(guān)疾病、顱內(nèi)出血、胃腸道出血、肝功能異常8.7%8.7%消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)患者CAPRIE：氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)下降25%，胃部不適風(fēng)險(xiǎn)下降15%p0.052.661.9925%15%p0.0517.5915.01研究結(jié)果顯示：氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)下降25%，胃部不適風(fēng)險(xiǎn)下降15%CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996,348(9038):1329-1339.消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)患者氯吡格雷對(duì)尿酸排泄影響小，且優(yōu)于替格瑞洛納入378例ACS或行PCI患者的隊(duì)列研究，分兩組，一組使用阿司匹林+氯吡格雷，一組

11、使用阿司匹林+替格瑞洛?；€兩組的血清尿酸無差異，DAPT使用30-90天比較血清尿酸變化。結(jié)果顯示替格瑞洛組血清尿酸顯著高于氯吡格雷組(0.204 mg/dl vs. -0.165 mg/dl, p=0.034; 6.26% vs. -0.005%, P=0.018).Nardin M. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016 Jul;26(7):567-74 尿酸升高患者ADP拮抗劑治療后的血清尿酸變化：替格瑞洛組血清尿酸顯著高于氯吡格雷組尿酸（mg/dl）尿酸百分比%氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛指南推薦的阿司匹林不耐受患者抗血小板治療方案1. Amsterda

12、m EA, et al. J Am Coll Cardiol.,2014, 64(24):e139-228.2. Steg PG, et al. Eur Heart J, 2012,33(20):2569-2619.2014 AHA/ACC NSTE-ACS 指南1由于過敏或嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)而不能服用阿司匹林的患者，應(yīng)給予氯吡格雷進(jìn)行治療2012 ESC STEMI 指南2阿司匹林不耐受的患者，可采用氯吡格雷替代慎用阿司匹林人群不耐受阿司匹林患者氯吡格雷替代阿司匹林方案可行性不耐受阿司匹林同時(shí)需要雙聯(lián)抗血小板的患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？不耐受阿司匹林同時(shí)需要三聯(lián)抗栓患者氯吡格雷替代阿司匹

13、林方案？ASA代替藥物+噻吩吡啶 雙抗治療冠脈支架患者心源性死亡、支架血栓及心梗率低International Journal of Cardiology 165 (2013) 444447研究共納入127例不能使用阿司匹林的支架患者，分別用吲哚布芬、曲匹地爾、三氟醋柳酸 代替阿司匹林，與噻吩吡啶（氯吡格雷或噻氯吡啶）聯(lián)合治療。DES患者中位雙抗369天，BMS患者中位雙抗46.5天。隨訪中位1161天的結(jié)果顯示，心源性死亡及心梗的發(fā)生率均為3.1%，僅有一例在停用雙抗后發(fā)生明確的支架血栓，小出血發(fā)生率1.5%。西洛他唑+氯吡格雷與標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板方案療效相當(dāng)共納入 133 例行PCI放入DE

14、S的ACS 患者，依據(jù)患者能否耐受阿司匹林分為阿司匹林組（n95）和西洛他唑組（n38）。規(guī)律用藥14 d后采用全血電阻抗法檢測(cè)患者的血小板聚集程度。術(shù)后隨訪3 個(gè)月，結(jié)果阿司匹林組花生四烯酸（0.030.18 vs. 1.422.14，P0.001）、膠原（10.45.56 vs. 18.475.02，P0.001）誘導(dǎo)的血小板聚集程度顯著低于西洛他唑組。兩組MACE 發(fā)生率之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P0.05）。西洛他唑組總出血事件發(fā)生率顯著低于阿司匹林組（2.6% vs.17.9%，P0.02）張海洋等. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)2013 年11 月第7 卷第21 期但以上兩種替代方案均為

15、小樣本研究，臨床上是否能替代還需進(jìn)一步研究慎用阿司匹林人群不耐受阿司匹林患者氯吡格雷替代阿司匹林方案可行性不耐受阿司匹林同時(shí)需要雙聯(lián)抗血小板的患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？不耐受阿司匹林同時(shí)需要三聯(lián)抗栓患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？需長期口服抗凝藥物的患者房顫VTE心臟機(jī)械瓣植入后需長期口服抗凝藥物的患者在PCI后往往需要三聯(lián)抗栓治療James D. Douketis. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e326Se350SWOEST研究：與口服抗凝+DAPT相比，口服抗凝+氯吡格雷降低出血且不增加缺血事件Dewilde WJ. Lancet. 2013 Mar 30;381

16、(9872):1107-15該開放、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究共納入573例需口服抗凝的PCI指征患者。和三聯(lián)抗栓相比（口服抗凝+ASA+氯吡格雷），二聯(lián)（氯吡格雷+口服抗凝藥物）顯著降低PCI術(shù)后1年的出血并發(fā)癥，且不增加栓塞事件累積發(fā)生率%安全性結(jié)果有效性結(jié)果口服抗凝+ASA+氯吡格雷(三聯(lián)) (n=279) 氯吡格雷+口服抗凝藥物(二聯(lián)) (n=284)*p0.05出血發(fā)生率%天數(shù)VKA + DAPT26.7%Gibson et al. N Engl J Med 2016;375:2423-34.VKA + DAPTRiva + DAPT18.0%p0.00018HR = 0.63 (95%

17、CI 0.50-0.80)ARR = 8.7NNT = 12VKA + DAPTRiva + P2Y1216.8%p0.000013HR = 0.59 (95% CI 0.47-0.76)ARR = 9.9NNT = 11Riva + P2Y12VKA + DAPTRiva + DAPTRiva + P2Y12 v. VKA + DAPTHR=0.59 (95% CI: 0.47-0.76)p 0.000013Riva + DAPT v. VKA + DAPTHR=0.63 (95% CI: 0.50-0.80)p 0.00018PIONEER AF-PCI研究：與利伐沙班+DAPT相比，利伐

18、沙班+氯吡格雷降低出血風(fēng)險(xiǎn)VKA：維生素K拮抗劑；Riva：利伐沙班該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)。約2100例患者按照1:1:1隨機(jī)分為3組。第一組為利伐沙班15mg qd+氯吡格雷75mg/d治療12個(gè)月，第二組方案為利伐沙班2.5mg bid+氯吡格雷75mg/d +阿司匹林75-100mg qd，按照DAPT 1、6、12個(gè)月分層);第三組為常規(guī)治療組，方案為VKA(INR控制在2.03.0)+氯吡格雷75mg/d +阿司匹林75100mg qd三聯(lián)(按照DAPT 1、6、12個(gè)月分層)。所有患者隨訪12個(gè)月。研究的主要終點(diǎn)是臨床顯著出血（復(fù)合出血事件，包括TIMI大出血、需要治療的

19、出血和小出血）;次要終點(diǎn)為心血管死亡、心梗、卒中和支架內(nèi)血栓。研究結(jié)果顯示與華法林+DAPT及利伐沙班+DAPT相比，利伐沙班+氯吡格雷降低出血風(fēng)險(xiǎn)，且與前兩組的缺血事件差異不顯著研究主要終點(diǎn)：臨床顯著出血心血管死亡、心梗、卒中和支架內(nèi)血栓%天數(shù)VKA + DAPTRiva + DAPTRiva + P2Y12Riva + P2Y12 v. VKA + DAPTHR=1.08 (95% CI: 0.69-1.68)p=0.750Riva + DAPT v. VKA + DAPTHR=0.93 (95% CI: 0.59-1.48)p=0.7656.5%5.6%6.0%PIONEER AF-PCI研究：與利伐沙班+DAPT相比，利伐沙班+氯吡格雷有相似缺血風(fēng)險(xiǎn)研究次要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、卒中和支架內(nèi)血栓Gibson et al. N Engl J Med 2016;375:2423-34.VKA：維生素K拮抗劑；Riva：利伐沙班Meta分析：氯吡格雷+口服抗凝降低出血