FDA工業(yè)指南用無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品教學(xué)提綱

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。FDA工業(yè)指南用無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品-工業(yè)指南用無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品現(xiàn)行良好生產(chǎn)方法美國健康及人類服務(wù)部食品藥品監(jiān)督管理局藥品評估和研究中心（CDER）生物藥品評估和研究中心（CBER）法規(guī)事務(wù)辦公室（ORA）2004年9月PharmaceuticalCGMPs工業(yè)指南用無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品現(xiàn)行良好生產(chǎn)方法美國健康及人類服務(wù)部食品藥品監(jiān)督管理局藥品評估和研究中心（CDER）生物藥品評估和研究中心（CBER）法規(guī)事務(wù)辦公室（ORA）2004年9月PharmaceuticalCGMPs目錄I、序言.5

2、II、背景6A、法規(guī)規(guī)章6B、技術(shù)方面6III、范圍.7、廠房設(shè)施.7A、關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)-100級（ISO5）8B、輔助潔凈區(qū)10C、潔凈區(qū)的分隔10D、空氣過濾101、膜102、高效空氣過濾器（HEPA）11E、設(shè)計12、人員培訓(xùn)、確認(rèn)及監(jiān)控14A、人員15B、實驗室人員16C、監(jiān)控計劃16、組分和容器/密封件17A、組分17B、容器/密封件181、準(zhǔn)備工作182、容器密封件系統(tǒng)的檢查19、內(nèi)毒素的控制19、時間限制20、無菌生產(chǎn)加工方法及滅菌的驗證20A、模擬生產(chǎn)過程201、試驗研究的設(shè)計212、運行的頻次和次數(shù)223、運行的持續(xù)時間224、模擬運行的規(guī)模235、生產(chǎn)線的運行速度236、環(huán)境條

3、件237、培養(yǎng)基238、灌裝培養(yǎng)基單件的培養(yǎng)及檢定249、檢驗結(jié)果的說明25B、過濾效率26C、設(shè)備、容器和密封件的滅菌271、確認(rèn)和驗證272、設(shè)備控制和儀器校驗.28、實驗室控制29A、環(huán)境監(jiān)控301、總的書面規(guī)劃302、制定限量及趨勢方案303、消毒滅菌效果314、監(jiān)測方法31B、微生物培養(yǎng)基及鑒別32C、過濾前的微生物量32D、可替代的微生物檢驗方法32E、微粒監(jiān)測33、無菌檢驗33A、微生物實驗室控制34B、取樣及培養(yǎng)34C、無菌試驗陽性的調(diào)查研究35、批生產(chǎn)記錄審核：工藝控制文件36附件1：無菌生產(chǎn)加工的隔離物38附件2：吹灌封技術(shù)42附件3：灌裝及封口操作前的生產(chǎn)加工44參考文獻(xiàn)

4、46相關(guān)的指南文件48術(shù)語匯編49工業(yè)指南1用無菌生產(chǎn)加工方法生產(chǎn)的無菌藥品現(xiàn)行良好生產(chǎn)方法該指南描述了美國食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)行的一些設(shè)想，這些設(shè)想在上述題目中有所體現(xiàn)，該規(guī)范沒有臆造任何權(quán)利，或?qū)⒅谟枞魏谓M織或個人，其執(zhí)行并不使FDA或公眾社會承擔(dān)義務(wù)。如果有一種途徑能夠很好的滿足當(dāng)前所采用的法令和規(guī)章制度的要求，那就可以應(yīng)用該途徑。假如你對所采用的途徑有任何問題，都可以和負(fù)責(zé)該指南實施的FDA人員聯(lián)系，如果不能確定相應(yīng)的FDA人員，也可以電話聯(lián)系，其聯(lián)系電話已經(jīng)在該指南扉頁中列出。、序言本指南是要幫助用無菌生產(chǎn)加工方法生產(chǎn)無菌藥品和生物制品生產(chǎn)單位，以符合FDA的CGMP法規(guī)（21CF

5、R210和211）。本指南取代了1987的用無菌生產(chǎn)加工方法生產(chǎn)無菌藥品的工業(yè)指南（IndustryGuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing,(AsepticProcessingGuideline),對1987年年指南進(jìn)行了修訂和說明。對新藥申請或簡明新藥申請（NDA或ANDA）或生物制品證書申請（BLA）的無菌藥品，本指南應(yīng)與“人用及獸用藥品申請書的滅菌方法驗證的上報文件指南”（上報指南）（GuidelinefortheSubmissionofDocumentationforSterileProcessValidati

6、oninApplicationsforHumanandVeterinaryDrugProduct（SubmissionGuideline）一起閱讀?！鄙蠄笾改蠑⑹隽怂幤飞暾垥袘?yīng)包括的資料和數(shù)據(jù)類型，以證明生產(chǎn)單位的滅菌方法的有效性。通過對生產(chǎn)過程方法的說明，可幫助無菌藥生產(chǎn)單位符合CGMP規(guī)定要求，如廠房設(shè)施的設(shè)計、設(shè)備的適用性、生產(chǎn)過程驗證和質(zhì)量控制管理，本指南充實了“上報指南”。FDA指南性文件，包括本指南，不具有法律實施的責(zé)任。指南是說明了FDA對一題材的現(xiàn)有想法而且應(yīng)只作為建議看待，除非引用了特定的法規(guī)或立法要求。在FDA指南中所用“應(yīng)（should）”是指建議某些事而不是命令要求。

7、本指南的文本內(nèi)容包括了聯(lián)邦法規(guī)法典（CodeofFederalRegulationsCFR）的210和211分部的特定章節(jié)，說明現(xiàn)行的藥品GMP。在文本內(nèi)包括了這些引證，其意圖是提供本指南中所述及的所用法規(guī)部分以幫助讀者理解。文本內(nèi)容中所包括的引證不是很全面的，本指南的讀者應(yīng)參閱完整的CFR以保證是全部遵照了法規(guī)的所有有關(guān)章節(jié)。本指南是由藥品評定和研究中心（CenterforDrugEvaluationandResearchCDER）的執(zhí)行局（OfficeofCompliance）與生物制品評定和研究中心（CenterforBiologicsEvaluationandResearchCBER）

8、以及法規(guī)事務(wù)局（OfficeofRegulatoryAffairsORA）共同制訂的。、背景這部分將簡要介紹法規(guī)規(guī)章和FDA修訂本指南文件的技術(shù)原因。法規(guī)規(guī)章本指南涉及到用無菌生產(chǎn)加工方法生產(chǎn)無菌藥和生物制品時適用的CGMP法規(guī)（21CFR210和211），雖然本指南的重點是在21CFR210和211的CGMP法規(guī)上，但對生物制品的補(bǔ)充要求是在21CFR600680。210.2（a）和211.1(b)規(guī)定，21CFR600-680規(guī)定的生物制品如不能遵照21CFR600-680和21CFR210和211時，則特別適用于有爭議藥品的法規(guī)則取代更為一般的法規(guī)。技術(shù)方面用無菌生產(chǎn)加工方法生產(chǎn)無菌藥品

9、與用最終滅菌方法生產(chǎn)無菌藥品之間，兩者有基本的差異。最終滅菌通常是在高質(zhì)量的環(huán)境條件下進(jìn)行灌裝和密封產(chǎn)品容器。產(chǎn)品在這類環(huán)境下灌裝和封口是要最大限度減少生產(chǎn)中間產(chǎn)品的細(xì)菌和微粒量，以保證隨后的滅菌過程能夠達(dá)到良好的效果。在大多數(shù)情況下，產(chǎn)品、容器和密封件的微生物量是很低的，但不是無菌的。然后在最終容器的產(chǎn)品再經(jīng)滅菌過程，例如加熱或輻射等。在無菌生產(chǎn)工藝中，藥品，容器及密封件首先要分別滅菌，然后把其組裝起來2。由于在最終容器的產(chǎn)品不再經(jīng)過滅菌處理，所以容器灌裝及封口要在非常高質(zhì)量的環(huán)境下進(jìn)行。無菌生產(chǎn)加工較最終滅菌方法有更多的變數(shù)。在無菌組裝成最終產(chǎn)品前，最終產(chǎn)品的各別構(gòu)成部分一般是經(jīng)不同滅菌方

10、法處理的。例如，玻璃容器是干熱處理的；橡膠密封件是濕熱處理的；液體劑型是用過濾方法的。每一生產(chǎn)工藝都需要驗證和控制管理。每種生產(chǎn)過程都可引入差錯，并最終導(dǎo)致污染產(chǎn)品的銷售。在無菌組裝前或組裝期間，對滅菌的藥品，組分，容器或密封件的任何手工或機(jī)械操作都會造成污染的風(fēng)險，所以需要仔細(xì)地控制管理。最終滅菌的藥品是在密封容器中最后滅菌的，所以減少了差錯的可能性3。無菌藥品制造商應(yīng)強(qiáng)烈認(rèn)識到銷售非無菌產(chǎn)品對公眾健康的影響，生產(chǎn)廠房設(shè)施不好的CGMP條件最終可以對病人造成危及生命的危險。2，由于性質(zhì)的不同，有些產(chǎn)品在生產(chǎn)過程的早期或在全部生產(chǎn)過程都是無菌生產(chǎn)的。細(xì)胞治療制品就是一個例子。這些產(chǎn)品的所用組分

11、和輔料都是無菌的，而且最終成品的放行是取決于無菌性的。見附件。3，在19802000年期間由于非無菌或不能保證無菌而召回的所有藥品幾乎都是用無菌生產(chǎn)加工方法生產(chǎn)的。、范圍該指南有選擇的討論了一些重要問題，而并非涉及無菌工藝的所有方面。例如：該指南涉及到的主要是最終產(chǎn)品cGMP問題，而關(guān)于上游的原料藥工藝信息就很少。該指南是對1987年制造的無菌生產(chǎn)工藝指南的修訂，它主要和以下幾方面有關(guān)：人員資質(zhì)、潔凈廠房設(shè)計、工藝設(shè)計、質(zhì)量控制、環(huán)境監(jiān)控、以及生產(chǎn)記錄審核。同時也討論了無菌生產(chǎn)工藝隔離單元的使用。雖然本指南文件討論了組分、容器和密封件無菌的cGMP事項，但都未涉及到產(chǎn)品的終端滅菌。只有在最終滅

12、菌不可行的時候，才用無菌工藝生產(chǎn)無菌產(chǎn)品，這是公認(rèn)的原則。然而，如果可以使用最終滅菌方法，那么那些有著獨特應(yīng)用價值的最終包裝材料將失去存在的意義（例如：雙通道注射器）。在這種情況下，制造廠商就需要通過其他的輔助工藝過程來確保無菌產(chǎn)品的無菌水平。對讀者有用的一些參考書已列入文件的最后附頁。、廠房設(shè)施21CFR211.42（b）闡述：“通過廠房的組分，藥品包裝容器，密封件、標(biāo)簽，中控物料以及藥品的流向在設(shè)計時應(yīng)防止污染。21CFR211.42（c）闡述的部分內(nèi)容為：“生產(chǎn)操作應(yīng)在特定的、大小適當(dāng)?shù)膮^(qū)域內(nèi)進(jìn)行，在下列生產(chǎn)操作過程中，應(yīng)有分開的、指定的區(qū)域或其他控制管理系統(tǒng)，以防止在下列程序中產(chǎn)生污染

13、或混淆。（10）無菌生產(chǎn)加工包括：（）地面、墻面和頂棚的表面應(yīng)光潔，堅硬并便于清洗；（）溫、濕度控制；（）供應(yīng)的空氣在正壓下應(yīng)經(jīng)高效空氣過濾器過濾，不管氣流是否是層流；（）監(jiān)控周圍環(huán)境狀況的系統(tǒng)；（）要有清洗和消毒房間和設(shè)備的系統(tǒng)以達(dá)到無菌條件；（）用來控制無菌件的任何設(shè)備要有維修保養(yǎng)系統(tǒng)。21CFR211.42（b）闡述：“在生產(chǎn)、加工、包裝或貯存藥品時，應(yīng)有合適的控制空氣壓力、微生物、塵粒、濕度和溫度的設(shè)備?！?1CFR211.42（c）闡述的部分內(nèi)容為：“在向生產(chǎn)區(qū)供應(yīng)空氣時，應(yīng)用空氣過濾系統(tǒng)，包括空氣預(yù)過濾器及微粒空氣過濾器?！?1CFR211.63闡述：“用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯

14、存的設(shè)備應(yīng)設(shè)計合適，大小適中并定位適當(dāng)以便于按規(guī)定用途進(jìn)行操作管理及清洗和維修保養(yǎng)。”21CFR211.65（a）闡述“與組分、生產(chǎn)過程中間物料或藥品接觸的表面，應(yīng)不會與其起反應(yīng)、吸著或吸附，以致改變藥品的安全性、品質(zhì)、含量、質(zhì)量或純度，從而超越法定的或其他制定的規(guī)定要求?！?1CFR211.67（a）闡述：“設(shè)備和用具應(yīng)在適當(dāng)?shù)拈g隔時間進(jìn)行清洗、維修保養(yǎng)和消毒以防止故障或污染而改變藥品的安全性、品質(zhì)、含量、質(zhì)量或純度，從而超越法定的或其他制定的規(guī)定要求?！?1CFR211.113（b）闡述：“應(yīng)制訂防止無菌藥品為微生物污染的適當(dāng)書面規(guī)程，且須遵照執(zhí)行。書面規(guī)程應(yīng)包括每一滅菌工藝的驗證。”如在

15、法規(guī)中所規(guī)定，在無菌生產(chǎn)加工廠房中，應(yīng)適當(dāng)?shù)目刂品指舻幕蛑付ㄉa(chǎn)操作區(qū)，以達(dá)到生產(chǎn)操作性質(zhì)所要求的不同空氣質(zhì)量級別，特定生產(chǎn)區(qū)的設(shè)計包括生產(chǎn)區(qū)要符合露置設(shè)備、組分及產(chǎn)品所規(guī)定的微生物及微粒標(biāo)準(zhǔn)，以及進(jìn)行操作活動時的微生物及微粒標(biāo)準(zhǔn)。潔凈區(qū)的控制參數(shù)應(yīng)由確認(rèn)試驗中所得到的微生物和微粒數(shù)據(jù)來證實。潔凈房的初步確認(rèn)部分內(nèi)容包括，靜態(tài)條件下建成時的空氣質(zhì)量評估。主要是把生產(chǎn)區(qū)的確認(rèn)以及級別劃分的重點放在動態(tài)條件下（如有人，設(shè)備就位并且操作正在運行中）所得到的數(shù)據(jù)。適當(dāng)?shù)臒o菌生產(chǎn)廠房的監(jiān)測方案也要評估其動態(tài)條件下能夠符合規(guī)定的潔凈區(qū)級別。下表總結(jié)了潔凈區(qū)的空氣級別劃分以及微生物在什么水平應(yīng)采取措施（參考

16、文獻(xiàn)1）。表1空氣級別的劃分a潔凈度級別（0.5m顆粒/尺3）ISO指定0.5m顆粒數(shù)/米3需采取措施c的空氣中微生物量（cfu/米3）需采取措施的平板法微生物量（直徑90mm；cfu/4小時）100535201e1e1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050a、所有潔凈區(qū)的劃分是以動態(tài)期間在物料/部件露置的臨近處所測得數(shù)據(jù)為依據(jù)。b、ISO146441指定規(guī)定了不同工業(yè)潔凈室的統(tǒng)一顆粒濃度值，ISO5的顆粒濃度值等同于100級，大約相當(dāng)于EU標(biāo)準(zhǔn)下的A級區(qū)域。c、數(shù)值表示周圍空氣質(zhì)量的建議標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)操作性質(zhì)或分析方法的不同，可以制

17、定可替代的微生物行動限。d、附加使用沉降平板法是可任意選擇而非強(qiáng)制的。e、從100級（ISO5）環(huán)境抽取的樣品正常情況下應(yīng)無微生物污染物。對無菌藥品質(zhì)量特別重要的有兩個潔凈區(qū)：關(guān)鍵性的生產(chǎn)區(qū)及與之相關(guān)聯(lián)的輔助潔凈區(qū)。關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)100級（ISO5）關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)是無菌藥品，容器、及密封件露置在這一生產(chǎn)區(qū)，環(huán)境狀況的設(shè)計必須保持產(chǎn)品的無菌性（211.42（c）(10）。在這些生產(chǎn)區(qū)所進(jìn)行的操作包括在灌裝及封口操作前及期間的無菌物料的處理（如無菌連接，無菌成份添加等）。這類生產(chǎn)區(qū)所以重要因為露置的產(chǎn)品易于受污染，而且隨后在其直接接觸的容器內(nèi)不再進(jìn)行滅菌，為保持產(chǎn)品無菌，就必須對進(jìn)行無菌操作（如設(shè)備安裝，

18、灌裝）的環(huán)境加以控制并保持適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量要求，環(huán)境質(zhì)量的一個內(nèi)容是空氣的微粒數(shù)。微粒是重要的，因為它們可以進(jìn)入產(chǎn)品，形成外來污染物，而且也作為微生物載體污染產(chǎn)品（參考文獻(xiàn)2）。設(shè)計合適的空氣處理系統(tǒng)可最大限度地降低關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)的微粒數(shù)。露置的無菌容器/密封件及灌/封操作的鄰近空氣質(zhì)量，在空氣流動時并在灌/封操作期離工作點不超過1尺，在代表性位置檢測得到的每立方米微粒大小為0.5m不超過3250個時，則此空氣的微粒質(zhì)量是合適的。這一空氣潔凈級別稱之為100級（ISO5）。我們建議對關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈級別的測定，要在對露置的無菌產(chǎn)品、容器和密封件最為有潛在危險的地方進(jìn)行。顆粒計數(shù)探頭應(yīng)放置在經(jīng)證明可得到

19、有價值的樣品的地方。每一班應(yīng)進(jìn)行日常的監(jiān)測。我們建議用遙控計數(shù)系統(tǒng)監(jiān)測非生物微粒。這些系統(tǒng)可以采集更為全面的數(shù)據(jù)資料，而且與一般的手提式顆粒計數(shù)器相比，危害更少。附加指南請參考X、E節(jié)：顆粒監(jiān)測。有些操作可以產(chǎn)生大量的產(chǎn)品微粒（如粉末），根據(jù)其性質(zhì)，這些微粒不會引起產(chǎn)品污染的風(fēng)險，在這種情況下，在一尺范圍內(nèi)側(cè)定空氣質(zhì)量，就不可能區(qū)分空氣污染物和產(chǎn)品微粒量。在這種情況下，空氣取樣的方式要盡可能可鑒別出露置產(chǎn)品外來污染微粒的真實量。在未進(jìn)行灌裝操作時，動態(tài)條件下生產(chǎn)區(qū)的初步確認(rèn)為操作中產(chǎn)生的非產(chǎn)品微粒提供了基本資料。在關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)供應(yīng)HEDA過濾4的空氣，流速應(yīng)足以把灌/封區(qū)的微粒帶走，而且在操作期

20、間維持單向氣流。在關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，每一生產(chǎn)線的速度參數(shù)應(yīng)經(jīng)證明合理，而且在關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)動態(tài)情況下保持單向氣流及空氣質(zhì)量（參考文獻(xiàn)3）5。正確的設(shè)計和控制可防止關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)的空氣湍流和停滯。一旦制訂了相關(guān)的技術(shù)參數(shù)，就要用來評定湍流或渦流的氣流方式，這些方式可以成為空氣污染物（如從臨近低潔凈生產(chǎn)區(qū)來的空氣污染物）的通道或蓄存的地方。在關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)應(yīng)進(jìn)行就地氣流方式的分析，以證明動態(tài)下是單向氣流在作用。試驗研究應(yīng)記錄成文并有書面結(jié)論，而且包括無菌操作（如干擾）影響以及設(shè)備設(shè)計的評定，錄象帶或其他記錄方法對評估初始的氣流以及評定隨后設(shè)備構(gòu)型的變更是有幫助的。要注意即使是確認(rèn)的系統(tǒng)也可因操作、維修保養(yǎng)及人員的

21、實踐不當(dāng)而受到損害。關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)空氣監(jiān)測樣品正常應(yīng)無微生物污染。我們建議對這一環(huán)境所發(fā)生的污染要注意進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)查研究。4高效空氣過濾器（HighEfficiencyParticulateAirFilter）5一般制定的空氣流速為每秒0.45米（每分90尺），范圍為給定值的20%，如操作時會產(chǎn)生大量的微粒，則流速需要高些。輔助潔凈區(qū)輔助潔凈區(qū)可以有不同的潔凈級別及功能。許多輔助生產(chǎn)區(qū)的功能是用作準(zhǔn)備、貯存或運送非無菌組分、配制產(chǎn)品、生產(chǎn)過程中間物料、設(shè)備、及容器/密封件的區(qū)域。這些區(qū)域的環(huán)境可最大限度地減少成品中的微粒污染量，而且控制了隨之滅菌的部件及組分的微生物量（負(fù)載）。在輔助潔凈區(qū)進(jìn)行的工

22、作性質(zhì)決定了其級別的劃分。FDA建設(shè)直接鄰近無菌生產(chǎn)加工線的區(qū)域，在動態(tài)條件情況下至少要達(dá)到10,000級（ISO7）標(biāo)準(zhǔn)（見表1）。生產(chǎn)單位也可以把這一生產(chǎn)區(qū)劃分為1,000級（ISO6）或保持整個無菌灌裝室在100級（ISO5）。對一些非關(guān)鍵生產(chǎn)工作區(qū)可劃分為100,000（ISO8）級的空氣潔凈級別區(qū)域。C、潔凈區(qū)的分隔防止污染的基本要求是把生產(chǎn)操作區(qū)作適當(dāng)?shù)姆指?，為保持空氣質(zhì)量，重要的是要有正確的氣流，從高級別潔凈區(qū)到鄰近的較低級別潔凈區(qū)。關(guān)鍵的是要把潔凈空氣要求高區(qū)域維持在明顯的正壓，與鄰近空氣潔凈度低的生產(chǎn)區(qū)有壓差。例如，不同潔凈級別的相鄰潔凈室之間（門關(guān)閉時）正壓差應(yīng)保持在至少1

23、015帕斯卡（Pa）6。當(dāng)門是敞開時，向外的氣流應(yīng)足夠以最大可能地降低進(jìn)入的污染物，關(guān)鍵是房門半開的時間要嚴(yán)格控制管理（參考文獻(xiàn)4）。在有些情況下，無菌生產(chǎn)加工室與鄰近潔凈室為同一潔凈級別，在無菌生產(chǎn)加工室與這些鄰近潔凈室之間保持適當(dāng)?shù)膲翰睿ㄩT是關(guān)閉的）可提供有益的分隔，有非潔凈室鄰近無菌生產(chǎn)加工室的，無菌生產(chǎn)加工室應(yīng)在所有時間保持超壓至少為12.5Pa以防止污染，如果這一壓差跌落至最低限值以下，應(yīng)重新恢復(fù)無菌生產(chǎn)加工室的環(huán)境質(zhì)量并予以確認(rèn)。FDA建議每一班要對潔凈房之間的壓差不間斷地進(jìn)行監(jiān)測并記錄。所有警戒要記錄成文并對偏差進(jìn)行調(diào)查研究。換氣率是潔凈房設(shè)計的另一重要參數(shù)。100,000級（I

24、SO8）的輔助潔凈房，氣流至少要達(dá)到每小時換氣20次，對10,000級及100級生產(chǎn)區(qū)，一般來說所需的空氣換氣數(shù)要高得多。合適的廠房設(shè)施監(jiān)測系統(tǒng)可很快檢查出可損害廠房環(huán)境的異常改動，一個有效的系統(tǒng)可以有利于操作狀態(tài)在達(dá)到行動限前就恢復(fù)到制定的、合格標(biāo)準(zhǔn)，例如，壓差的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確保在出現(xiàn)低壓問題時很快檢查出來（如警戒），以杜絕無潔凈級別的空氣進(jìn)入潔凈室。D、空氣過濾膜法壓縮氣體應(yīng)有適當(dāng)?shù)募兌龋ㄈ鐭o油），而且經(jīng)過濾后其微生物和微粒質(zhì)量應(yīng)等于或高于要把其引入生產(chǎn)區(qū)的空氣質(zhì)量。壓縮氣體，如空氣、氮氣和二氧化碳，在潔凈房里經(jīng)常使用，而且常常用于清洗或復(fù)蓋。6、相等于水表的0.040.06時。膜過濾器可用于過

25、濾壓縮氣體，以符合適當(dāng)?shù)?、高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。這些過濾器常用于生產(chǎn)無菌壓縮氣體，以用于涉及到無菌物料的操作，如組分和設(shè)備。例如，我們建議無菌的膜過濾器應(yīng)用于高壓滅菌空氣線，冷凍干燥機(jī)真空暫停，和無菌物料罐。經(jīng)滅菌的貯罐及所含的任何液體應(yīng)在正壓下保存或者予以適當(dāng)密封以防微生物污染，應(yīng)有保護(hù)措施以防止壓力變化，壓力變化可使非無菌空氣或液體倒流而造成污染。氣體過濾器（包括排氣過濾器）應(yīng)是干燥的，在使用期間氣體過濾器上的凝結(jié)物可引起堵塞或引起微生物生長。用疏水性過濾器，以及在適當(dāng)時對這些過濾器進(jìn)行加熱，可以防止殘留水份問題。我們建議對充當(dāng)無菌界面或供應(yīng)無菌氣體的過濾器，在安裝時應(yīng)進(jìn)行完整性檢測而且此后（如使

26、用結(jié)束時）要定期進(jìn)行完整性檢測。建議在可能會損壞過濾器的工作活動后也應(yīng)進(jìn)行完整性檢測，對于完整性檢測失敗應(yīng)進(jìn)行調(diào)查研研究。過濾器應(yīng)在適當(dāng)規(guī)定時間間隔內(nèi)進(jìn)行更換。2、高效空氣過濾器（HEPA）7應(yīng)保持HEPA過濾的完整性以保證無菌狀態(tài)。在安裝期間應(yīng)在密封墊圈周圍、結(jié)構(gòu)架或在過濾介質(zhì)的不同點檢測完整性。因此，無菌生產(chǎn)加工廠房內(nèi)的HEPA過濾器應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r間間隔進(jìn)行泄漏測試。例如，在無菌生產(chǎn)加工房這種檢測一年要進(jìn)行兩次，發(fā)現(xiàn)空氣質(zhì)量不合格時，要進(jìn)行額外的檢測，廠房設(shè)施的更改可能造成天頂或墻結(jié)構(gòu)的紊亂，或是作為培養(yǎng)基灌裝或藥品無菌不合格調(diào)查研究的一個內(nèi)容。應(yīng)進(jìn)行泄漏檢測的過濾器通常是裝在干熱去熱原隧道

27、及熱釜內(nèi)，并且用來去除玻璃西林瓶熱原。經(jīng)證明其合理性，可以用其他替代方法檢測這些隧道及熱釜內(nèi)的加熱區(qū)的HEPA過濾器。用來檢驗HEPA過濾器的任一煙霧劑應(yīng)符合主要理化特性的標(biāo)準(zhǔn)，如粘性等。都苯二甲酸二辛酯（DiatylphthalareDOP）及聚烯烴（Poly-Alpha-OlefinPAO）為適用的泄漏檢測煙霧劑，有些煙霧劑是有問題的，因為可能引起被檢測環(huán)境受到微生物污染，因此，對任何可替代的煙霧劑的評定要保持其不促進(jìn)微生物的生長。過濾器的泄漏檢測與過濾效率檢測是不同的，過濾效率檢測是一般的檢測，用來確定過濾器的等級8。完好的HEPA過濾器至少應(yīng)可擋住99.97%的直徑大于0.3微米的微粒

28、。從另一方面來說，進(jìn)行定期泄漏檢測的目的是檢查過濾器介質(zhì)、過濾器構(gòu)造或密封口的泄漏情況，檢測方法有使用多分散性煙霧劑，一般是由直徑在亞微粒范圍的、易于分散的顆粒組成9，包括直徑約為0.3um的微粒。在進(jìn)行泄漏檢測時，如果在過濾器上游引入的已知大小的微粒數(shù)量不夠，則這一方法用來檢測泄漏是無效的。重要的是要在過濾器上游引入煙霧劑，而且濃度對煙霧光度計的準(zhǔn)確性是適當(dāng)?shù)?。?yīng)當(dāng)就地做泄漏檢查，并用適當(dāng)?shù)墓舛扔嬏筋^掃描下游的過濾器表面，取樣率至少為每分鐘一立方尺。用探頭測得的下游泄漏量，然后計算成上游試驗條件的百分?jǐn)?shù)，應(yīng)在整個過濾器表面及內(nèi)部進(jìn)行適當(dāng)?shù)膾呙?，距離為離過濾器表面約12寸。HEPA過濾器的全面

29、掃描應(yīng)全部記錄成文。7同一原理可應(yīng)用于ULPA過濾器。8效率檢測是用單分散性煙霧劑，0.3um大小的微粒，評估過濾器介質(zhì)，下游的讀數(shù)表示整個過濾器表面的平均值，效率檢測不是用來檢驗過濾器泄漏的。9雖然一般是低于1微米，但是大于0.3微米。單一探頭讀數(shù)相當(dāng)于上游試驗條件的0.01%應(yīng)視為重大潔漏，要更換HEPA過濾器，或適當(dāng)?shù)脑?，在局部地區(qū)進(jìn)行修理。任何修復(fù)的地方應(yīng)隨后行確證復(fù)檢。HEPA過濾器泄漏測試不足以監(jiān)測過濾器的性能。重要的是要定期監(jiān)測過濾器的特性，如經(jīng)過過濾器速度的均一性（與相關(guān)的鄰近過濾器）。速度的改變可造成湍流，而湍流會增加污染的可能性。單向空氣的速度應(yīng)在離過濾器表面6寸處測定，以

30、及在關(guān)鍵潔凈生產(chǎn)區(qū)HEPA過濾器的鄰近工作表面的規(guī)定距離測定。在適當(dāng)時間間隔監(jiān)測速度可為無菌生產(chǎn)加工的關(guān)鍵潔凈區(qū)提供有價值的數(shù)據(jù)資料。測定應(yīng)與就地空氣流動方式分析時所制定的速度范圍相關(guān)聯(lián)。當(dāng)經(jīng)過空氣過濾器表面的空氣速度不均一或氣流方式有不利影響時，應(yīng)更換HEPA過濾器。雖然合同加工單位常會提供這些服務(wù)，藥品生產(chǎn)單位有責(zé)任確保制定設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、檢測方法以及可接受的標(biāo)準(zhǔn)，而且這些工作是按要求進(jìn)行的。E、設(shè)計注：本節(jié)的討論的設(shè)計概述不是詳盡無遺的，鼓勵使用其他適當(dāng)?shù)募夹g(shù)來保證產(chǎn)品的無菌性。無菌生產(chǎn)加工的設(shè)計是要最大限度地減少露置的無菌物件可能為生產(chǎn)操作污染的危害，限定無菌產(chǎn)品露置時間，提供最好的環(huán)境

31、控制管理，優(yōu)化生產(chǎn)流向，以及設(shè)備設(shè)計，以防止低質(zhì)量空氣進(jìn)入100級（ISO5）潔凈生產(chǎn)區(qū)等，這些是保證無菌的基本要求（參考文獻(xiàn)4）。應(yīng)對人流和物流進(jìn)行優(yōu)化以防止不必要的活動，這種活動可把污染物帶入露置的產(chǎn)品、容器密封件或周圍環(huán)境，設(shè)備的分布應(yīng)為操作人員提供最佳的舒適及活動條件，應(yīng)減少無菌生產(chǎn)加工區(qū)的人數(shù)，人流的設(shè)計應(yīng)限定進(jìn)出無菌生產(chǎn)加工室次數(shù)，而最為重要的是關(guān)鍵無菌生產(chǎn)區(qū)的次數(shù)。有關(guān)關(guān)鍵無菌生產(chǎn)加工區(qū)，傳送到傳統(tǒng)的潔凈室或隔離單元的關(guān)鍵區(qū)次數(shù)應(yīng)盡可能減少。為防止空氣氣流改變而引入低質(zhì)量空氣，應(yīng)適當(dāng)限制鄰近關(guān)鍵無菌區(qū)的活動。在無菌生產(chǎn)加工期間任何的妨礙或中止都可增加污染的危險。無菌生產(chǎn)加工中所用

32、設(shè)備的設(shè)計應(yīng)限定人員無菌干擾的次數(shù)及復(fù)雜性。例如，在線重量檢查裝置可降低人員干擾，這樣在關(guān)鍵潔凈區(qū)可消除重復(fù)的手工操作。不要用無菌連接，對預(yù)先裝好的接頭用在線滅菌方法（Sterilize-in-PlaceSIP）進(jìn)行滅菌也可排除重大的無菌操作失誤。其他生產(chǎn)加工步驟的自動化，如使用機(jī)器人可進(jìn)一步減少對產(chǎn)品的危害。產(chǎn)品應(yīng)在適當(dāng)?shù)臐崈羰覘l件下進(jìn)行傳運。例如，冰凍過程包含有不完全密封容器內(nèi)無菌灌裝產(chǎn)品的傳遞。為防止污染，不完全密封的無菌產(chǎn)品只有在關(guān)鍵的潔凈區(qū)才能傳遞10。廠房的設(shè)計應(yīng)保證在灌裝線和凍干機(jī)之間的生產(chǎn)區(qū)級別為100級（ISO5）。運輸和裝載程序應(yīng)有同樣的保護(hù)。10設(shè)計適當(dāng)?shù)膫魉驮O(shè)備規(guī)定了這

33、些條件而且也可用這一用途進(jìn)行鑒定。無菌藥品及其容器密封件應(yīng)由設(shè)計適當(dāng)?shù)脑O(shè)備保護(hù)。精心設(shè)計的硬簾及硬質(zhì)塑料防護(hù)物是用作護(hù)欄的，可在適當(dāng)位置使用以分隔無菌生產(chǎn)加工線，使用隔離單元可進(jìn)一步保護(hù)產(chǎn)品（見附件1）。由于由不同潔凈室組成的無菌生產(chǎn)加工廠房是相互關(guān)聯(lián)的，所以要小心規(guī)定并控制不同潔凈房之間所容許的動態(tài)相互作用。使用雙門或完好的滅菌器有助于保證產(chǎn)品的流動，從較低的潔凈區(qū)到較高的潔凈區(qū)，鎖氣室和聯(lián)鎖門有利于整個無菌生產(chǎn)加工廠房的空氣平衡。鎖氣室應(yīng)安裝在無菌生產(chǎn)區(qū)的入口和鄰近的非潔凈區(qū)之間，其他相交處如人員移動或物料暫存區(qū)也適宜裝鎖氣室。關(guān)鍵的是在物料（如中控供給，設(shè)備，用具）從較低潔凈區(qū)向較高潔凈

34、區(qū)傳送時要進(jìn)行充分控制以防止污染物的流入。例如，書面規(guī)程應(yīng)說明物料是如何引入無菌生產(chǎn)加工區(qū)的，以保證無菌生產(chǎn)加工室的狀態(tài)不受損害。有關(guān)這方面的要求，物料應(yīng)按適當(dāng)?shù)囊?guī)程予以消毒，或者在關(guān)鍵的潔凈區(qū)使用時應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ蛊錈o菌。如具塞的西林瓶在加蓋前離開無菌生產(chǎn)加工區(qū)，應(yīng)有保護(hù)產(chǎn)品的適當(dāng)措施，如進(jìn)行局部保護(hù)直到加蓋步驟完成，在線監(jiān)測就位不好蓋塞的裝置的使用可提供額外的保證。一般潔凈室的設(shè)計是作為特定用途的功能性單元。潔凈房的建造物料要保證易于清洗和消毒，合適設(shè)計的特征包括地面和墻面交接處無接縫，成弧度以及拐角處容易到達(dá)。地、墻及天頂表面應(yīng)光滑、硬質(zhì)和易于清洗。天頂及相關(guān)聯(lián)的HEPA過濾器組的設(shè)計應(yīng)

35、保證無菌物料不受污染。潔凈室不應(yīng)有不必要的設(shè)備、固定裝置和物料。生產(chǎn)加工設(shè)備及系統(tǒng)應(yīng)裝配有消毒附件和閥門。除了偶爾的例外情況，無菌生產(chǎn)加工廠房的潔凈區(qū)不適宜有地漏，除了100,000級（ISO8）。在無菌生產(chǎn)加工廠房安裝的任何地漏都應(yīng)適當(dāng)設(shè)計。設(shè)備應(yīng)經(jīng)適當(dāng)設(shè)計（211.63），以便于滅菌。同樣重要的是安裝方便也有利于無菌設(shè)置。應(yīng)說明設(shè)備設(shè)計對潔凈室環(huán)境的影響，應(yīng)避免有可積累顆粒的水平面或架狀突出物。設(shè)備不應(yīng)阻擋氣流，而且在關(guān)鍵區(qū)設(shè)備設(shè)計不應(yīng)擾亂單向氣流。偏差或變更控制系統(tǒng)應(yīng)說明空氣處理系統(tǒng)或其他動力系統(tǒng)關(guān)閉時所造成的異常條件，以及廠房建造活動對設(shè)施控制管理的影響。書面規(guī)程應(yīng)說明停工后廠房設(shè)施回

36、復(fù)到生產(chǎn)運行狀況。、人員培訓(xùn)、確認(rèn)及監(jiān)控21CFR211.22（a）闡述：“應(yīng)有質(zhì)監(jiān)部門，質(zhì)監(jiān)部門有責(zé)任和權(quán)利批準(zhǔn)或拒收所有組分、藥品容器、密封件、生產(chǎn)過程中間物料、包裝物料、標(biāo)簽及藥品，并有權(quán)審查生產(chǎn)記錄以確保未發(fā)生過差錯或如果發(fā)生差錯，已經(jīng)過充分的調(diào)查研究。質(zhì)監(jiān)部門應(yīng)負(fù)責(zé)批準(zhǔn)或拒收，根據(jù)和約由另一公司生產(chǎn)、加工、包裝或貯存保管的藥品。21CFR211.22（c）闡述“質(zhì)監(jiān)部門應(yīng)有責(zé)任批準(zhǔn)或否決所有影響藥品品質(zhì)、含量、質(zhì)量和純度的工藝規(guī)程或規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)?！?1CFR211.25（a）闡述：“從事藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存保管的每一人員都應(yīng)具備一定教育培訓(xùn)及實踐以使其能完成指定的任務(wù)。應(yīng)根據(jù)職工所

37、需完成的特定生產(chǎn)操作及與其有關(guān)的cGMP方法（包括在本章內(nèi)的cGMP法規(guī)及按法規(guī)要求制定的書面規(guī)程）對其培訓(xùn)。應(yīng)有合格的稱職人員不斷地進(jìn)行現(xiàn)行的良好生產(chǎn)方法的培訓(xùn)，培訓(xùn)次數(shù)應(yīng)足以確證職工熟悉cGMP對他們的要求?！?1CFR211.26（b）闡述：“每一負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)、加工、包裝或保管藥品的人員應(yīng)具備一定的教育、培訓(xùn)、及經(jīng)驗以使其能完任的指定的任務(wù)，保證藥品達(dá)到應(yīng)該具有或如說明所具有的安全性、品質(zhì)、含量、質(zhì)量和純度?！?1CFR211.25（c）闡述：“應(yīng)有足夠數(shù)量的稱職人員從事和負(fù)責(zé)每一藥品的生產(chǎn)、加工、包裝或保管貯存?！?1CFR211.28（a）闡述：“從事藥品生產(chǎn)、加工、包裝或保管的人員

38、應(yīng)穿著與其所履行職責(zé)相稱的潔凈工作服，必要時應(yīng)穿戴諸如頭、面、手和手臂的防護(hù)用品以保護(hù)藥品不受污染?！?1CFR211.28（b）闡述：“人員應(yīng)實行良好的清潔和衛(wèi)生習(xí)慣?！?1CFR211.28（c）闡述：“限制出入的廠房設(shè)施區(qū)，只有經(jīng)主管人員方可進(jìn)入?！?1CFR211.28（d）闡述：“任何人員在任何時間（經(jīng)醫(yī)療檢查或經(jīng)主管人員察覺，有明顯病癥或開放性創(chuàng)傷，會影響藥品的安全性或質(zhì)量的，在恢復(fù)健康或經(jīng)稱職醫(yī)務(wù)人員確證不致危害藥品的安全性或質(zhì)量前，應(yīng)避免與組分、藥品包裝容器、密封件、生產(chǎn)中間物料及藥品直接接觸，應(yīng)教育所有人員向主管人員報告可對藥品產(chǎn)生不良后果的任何健康狀況?！?1CFR211.

39、42（c）闡述的部分內(nèi)容為：“生產(chǎn)操作應(yīng)在特別限定的大小適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)有必要的分隔或指定的生產(chǎn)區(qū)或企業(yè)運行的其他控制方法，以防止下面生產(chǎn)過程中的污染或混雜：xxx(10)無菌生產(chǎn)加工，包括xxx(iv)監(jiān)控周圍環(huán)境狀況的系統(tǒng)21CFR211.113（b）闡述：“應(yīng)制訂書面規(guī)程以防止應(yīng)為無菌藥品受微生物污染，且須遵照執(zhí)行。書面規(guī)程應(yīng)包括任一滅菌過程的驗證?！盇人員一個設(shè)計、維修保養(yǎng)及管理良好的無菌生產(chǎn)過程要最大限度地減少人員干擾。隨著無菌生產(chǎn)中操作人員活動的增加，對最終成品無菌性的風(fēng)險也隨之增加。為保證產(chǎn)品的無菌性，從事無菌生產(chǎn)操作的人員要一直采用無菌方法，這一點很關(guān)鍵。允許人員進(jìn)入無菌

40、生產(chǎn)區(qū)前，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)?；镜呐嘤?xùn)包括無菌技術(shù)、潔凈室行為、微生物、清潔衛(wèi)生、更衣、非無菌藥品對病人安全造成的危害，以及無菌生產(chǎn)區(qū)操作的特定書面規(guī)程。初步培訓(xùn)后，人員應(yīng)定期參加不斷發(fā)展的培訓(xùn)計劃。主管人員應(yīng)對每一操作人員實際操作中，遵照書面規(guī)程完成情況進(jìn)行例行的評定。同樣，質(zhì)監(jiān)部門應(yīng)定期監(jiān)督在生產(chǎn)操作期間依照所制訂的書面規(guī)程及無菌方法進(jìn)行操作。維持無菌物件和表面無菌性的方法有：只用無菌儀器接觸無菌物料應(yīng)經(jīng)常使用無菌儀器處理無菌物料。在使用期間，無菌儀器應(yīng)在100級（ISO5）條件下保存并防止其受到污染（如在經(jīng)滅菌的容器內(nèi)保存）。在整個操作中必要時應(yīng)更換儀器。在初步更衣后，無菌手套應(yīng)定期消毒

41、或更換，以最大限度降低污染的危險。人員的工作服或手套的任何部位不應(yīng)與無菌制品、容器、密封件或關(guān)鍵表面直接接觸。走動要緩慢、不慌不忙快速走動可在關(guān)鍵地區(qū)產(chǎn)生不應(yīng)有的湍流。這種走動會破壞單向氣流，違反所要求的潔凈房設(shè)計及控制參數(shù)。在整個潔凈室應(yīng)遵照緩慢、小心走動的原則。保持整個身體在單向氣流途徑之外采用單向氣流是為了保護(hù)無菌設(shè)備的表面、容器密封件和產(chǎn)品。破壞關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)的單向氣流途徑可對產(chǎn)品的無菌性產(chǎn)生風(fēng)險。進(jìn)行必要的處理方法以不損害產(chǎn)品的無菌性為保持附近的無菌物料的無菌性，應(yīng)在產(chǎn)品旁而不是在上面從事無菌操作（垂直單向氣流操作）。同樣，在關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)的直接鄰近處，操作者應(yīng)盡量不說話。保持適當(dāng)?shù)墓ぷ鞣?/p>

42、制管理在無菌操作前及在整個無菌操作期，操作者不應(yīng)進(jìn)行任何引起工作服不合理污染危險的活動。只有合格的并穿著適當(dāng)?shù)娜藛T才可允許進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，工作服是為身體和露置無菌物料之間提供屏障，而且防止受到身體產(chǎn)生的微粒及散落的微生物的污染。FDA建議工作服應(yīng)滅菌而且不可脫落，并把頭發(fā)和皮膚遮蓋起來（面罩、頭罩、罩、護(hù)目鏡、及彈性手套為工作服常用部件）。書面規(guī)程應(yīng)詳細(xì)敘述每一工作服組件的無菌穿戴方法。重疊工作服組件可產(chǎn)生適當(dāng)?shù)母魮酰ㄈ缡痔缀托渥又丿B）。如果發(fā)現(xiàn)工作服組件被撕破或有缺陷，應(yīng)立即更換。應(yīng)經(jīng)常消毒手套。應(yīng)制訂書面計劃，定期評估或?qū)徲嬋藛T符合相關(guān)無菌生產(chǎn)操作的要求。無菌更衣確認(rèn)方案，應(yīng)評估潔凈室操作

43、工在穿著程序完成后保持工作服質(zhì)量的能力。我們建議這種評估要包括在工作服的幾個點（如手套指、面罩、前臂、胸）進(jìn)行微生物的表面取樣，取樣點應(yīng)經(jīng)證明其合理性。更衣初步評估后，要定期進(jìn)行再確認(rèn)，在適當(dāng)?shù)碾A段監(jiān)測不同的更衣點，以保證無菌更衣方法是始終符合要求的。對人參加操作極少的自動化操作而且監(jiān)測數(shù)據(jù)證明環(huán)境得到控制，一般作年度再確認(rèn)就足夠了。對任何無菌生產(chǎn)操作，如發(fā)生了不利情況，需要增加額外的或更頻繁的再確認(rèn)。為保護(hù)露置的無菌產(chǎn)品，人員應(yīng)保持工作服質(zhì)量而且嚴(yán)格依照相應(yīng)的無菌方法。書面規(guī)程應(yīng)充分說明在哪種情況人員應(yīng)再經(jīng)培訓(xùn)，再確認(rèn)或指派到其他生產(chǎn)區(qū)。B、實驗室人員無菌生產(chǎn)中的培訓(xùn)、無菌方法及人員資質(zhì)的基

44、本原理同樣也適用于從事無菌取樣和微生物分析檢驗人員。如果分析室得到的數(shù)據(jù)的有效性有問題，取樣過程和方法就不能認(rèn)為是受控的并可重現(xiàn)的。C、監(jiān)測計劃人員可嚴(yán)重影響無菌生產(chǎn)加工環(huán)境的質(zhì)量。應(yīng)制訂人員監(jiān)測計劃。每天或者每批應(yīng)對每一操作人員的手套表面取樣監(jiān)測。其他有重要意義的工作服定點取樣要有適當(dāng)?shù)娜宇l次（參考文獻(xiàn)5）。質(zhì)監(jiān)部門對操作特別是手工多的（即需要重復(fù)或復(fù)雜的無菌操作）操作應(yīng)制訂更為全面的監(jiān)測計劃。無菌是無菌生產(chǎn)加工操作的基礎(chǔ)。在無菌生產(chǎn)加工室的生產(chǎn)人員的目標(biāo)是保持整個操作中手套和工作服不受污染。在取樣前消毒手套是不適宜的，因為這樣檢查不出無菌操作期間存在的微生物。當(dāng)操作人員超過了規(guī)定的限度或

45、者顯示有不良的趨勢，應(yīng)立即進(jìn)行調(diào)查研究。跟進(jìn)措施包括增加采樣，增加觀察，再培訓(xùn)，更衣再確認(rèn)，以及在有些情況下可把個別人員調(diào)派到無菌生產(chǎn)區(qū)以外的區(qū)域操作。微生物的趨勢系統(tǒng)，以及異常趨勢評估在X章節(jié)：實驗室控制中有更為詳盡的討論。、組分及容器/密封件21CFR210.3(b)(3)闡述：“組分是指藥品生產(chǎn)中所要使用的任何成分，包括在藥品中可能不出現(xiàn)的成分?！?1CFR211.80(a)闡述：“組分及藥品容器和密封件的接收、鑒別、貯存、保管、取樣、檢驗以及驗收或拒收應(yīng)有詳細(xì)說明的書面規(guī)程，書面規(guī)程應(yīng)遵照執(zhí)行?！?1CFR211.80(b)闡述：“在保管和貯存組分及藥品容器和密封件的所有時間應(yīng)防止污染

46、?！?1CFR211.84(d)闡述部分內(nèi)容為：“樣品的檢查外和檢驗應(yīng)如下：xxx（6）易受微生物污染的每批組分、藥品容器或密封件并有指定用途的，應(yīng)在使用前進(jìn)行微生物檢驗?！?1CFR211.94(c)闡述：“藥品容器和密封件應(yīng)潔凈而且根據(jù)藥品性質(zhì)要求，應(yīng)經(jīng)滅菌和加工處理以除去致熱性質(zhì)，保證適用于規(guī)定用途?！?1CFR211.94(d)對于藥品容器和密封件的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格,檢測方法,清潔消毒方法,去除致熱性物質(zhì)的方法應(yīng)有書面規(guī)程并嚴(yán)格執(zhí)行。21CFR211.113(b)闡述：“為防止應(yīng)為無菌的藥品受到微生物污染，應(yīng)制訂適宜的書面規(guī)程并遵照執(zhí)行。這種規(guī)程應(yīng)包括任何滅菌工藝驗證。”A、組分用無菌生產(chǎn)加

47、工方法生產(chǎn)的藥品由于使用一個或一個以上的為微生物或內(nèi)毒素污染的成份而污染。組分有活性成分、注射用水（WFI）及其他輔料。重要的是鑒定每一可被污染組分的微生物量（如菌數(shù)、內(nèi)毒素）而且制訂合適的可接受的限量。內(nèi)毒素量的數(shù)據(jù)非常重要，因為注射用產(chǎn)品是要非致熱性的。對每批可能含有熱原的組分的接收或拒收，應(yīng)制訂適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)及書面規(guī)程。任何不符合內(nèi)毒素限量的組分應(yīng)予拒收。在無菌生產(chǎn)加工中，每一組分是單獨滅菌的或者把幾個組分混和，得到的混合物再進(jìn)行滅菌11。在評估滅菌過程是否合適的時候，對微生物量的了解是非常重要的。有幾個方法可用于滅菌組分（見在節(jié)的相關(guān)討論）。一個廣泛使用的方法是把組分溶于溶劑（如注射用水，U

48、SP）的溶液進(jìn)行過濾。溶液濾經(jīng)無菌膜或濾棒。在組分是可溶的并可能熱對其有不良影響時采用過濾滅菌。不同的過濾滅菌方法包括把過濾溶液進(jìn)行無菌結(jié)晶，沉淀（或凍干）成為無菌粉。然而這一方法涉及到許多操作處理，所以在生產(chǎn)加工期間污染的可能性更高。干熱滅菌對熱穩(wěn)定和不溶的組分是一個適用的方法。然而，由于粉末的絕熱效果，所以要仔細(xì)設(shè)計粉末滅菌的熱滲透及熱分布。11有些生物組分從生產(chǎn)過程開始就無菌處理，可見附件討論。輻射可用來滅菌有些組分，應(yīng)進(jìn)行試驗研究證明這一方法對組分是適用的。B、容器/密封件準(zhǔn)備應(yīng)使用容器及密封件無菌而對注射用藥應(yīng)無致熱性，所用滅菌方法主要取決于容器及/或密封件材料的性質(zhì)。這種方法的驗證

49、試驗研究應(yīng)是以證明其可以使物料無菌并無熱原。書面規(guī)程應(yīng)規(guī)定這些方法再驗證的頻次以及無菌、去熱原的容器和密封件的保存時間限度。玻璃容器的滅菌前準(zhǔn)備通常包括清洗和沖淋。這些過程對去除外來物質(zhì)起著重要作用，我們建議使用高質(zhì)量的沖淋水以不致污染容器。對注射用產(chǎn)品，最后的沖淋水應(yīng)符合USP注射用水的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。去熱原方法的合適性可以把加了已知量內(nèi)毒素的容器和密封件在去熱原后，再測定內(nèi)素素量來評估。試驗方法通常可以把配制的內(nèi)毒素溶液直接涂在所要檢驗的表面上進(jìn)行試驗。內(nèi)毒素溶液空氣干燥。應(yīng)采用陽性對照來測定檢測方法的內(nèi)毒素回收百分率。驗證研究數(shù)據(jù)應(yīng)證明去熱原方法至少減少99.9%的內(nèi)毒素量（3個對數(shù)值）（見節(jié)

50、）12塑料容器可以用適當(dāng)?shù)臍怏w、輻射或其他合適的方法進(jìn)行滅菌。對環(huán)氧乙烷氣體應(yīng)注意以下幾點。例如，環(huán)氧乙烷滅菌周期的參數(shù)和限量（如濕度、壓力、溫度、氣體濃度、露置時間、排氣、通氣以及殘留物測定）應(yīng)作規(guī)定并嚴(yán)密監(jiān)測。環(huán)氧乙烷是有效的表面滅菌劑，也用來滲透有些有孔包的包裝，在證明環(huán)氧乙烷和其他氣體滅菌方法的有效性時，生物指示劑是特別重要的。我們建議應(yīng)仔細(xì)控制并驗證這些方法以評定滅菌劑是否可始終滲透而且殘留物降到最低量。環(huán)氧乙烷方法的殘留物，主要為環(huán)氧乙烷及其副產(chǎn)物，應(yīng)在規(guī)定限量范圍內(nèi)。橡膠密封件（如膠塞及注射器活塞）可在最后蒸汽或輻射滅菌前多次反復(fù)清洗和沖淋。最低要求是在清洗過程中最初沖淋應(yīng)至少采

51、用USP純水，內(nèi)毒素量極低，隨后用注射產(chǎn)品的注射用水最后沖淋。一般用熱注射用水多次沖淋可以去熱原。清洗、干燥（需要的話）及滅菌之間的時間應(yīng)降到最低，因為膠塞上的殘留水分有利于微生物生長并產(chǎn)生內(nèi)毒素。因為膠塞為熱的不良導(dǎo)體，所以用熱過程的驗證中需要特別注意熱對裝載膠塞的滲透（見節(jié)C）。清洗過程的驗證數(shù)據(jù)應(yīng)證明從橡膠物料很好除去了內(nèi)毒素。污染的一個可能來源是膠塞的硅烷化。用于制備橡膠塞的硅酮應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并對藥品的安全性、質(zhì)量或純度無不良影響。從事容器及密封件滅菌及/或去熱原的合約單位要按廠內(nèi)生產(chǎn)加工所制訂cGMP的要求操作。成品劑型的生產(chǎn)單位應(yīng)審查并評估合約加工單位的驗證方案及最終的驗

52、證報告，根據(jù)211.84（d）（3），生產(chǎn)單位在一定間隔時間證實供貨單位的檢驗結(jié)果是可靠的，可以根據(jù)目檢及審閱化驗報告單驗收容器或密封件。12當(dāng)用內(nèi)毒素試驗成功地驗證了干熱的去熱原量，用生物指示劑試驗的滅菌驗證就不需要了。2、容器密封件系統(tǒng)的檢查微生物可以穿透的容器密封件系統(tǒng)是不適宜用于無菌產(chǎn)品的。在檢查最后封口的產(chǎn)品時，應(yīng)把任何損壞的或有缺陷的產(chǎn)品檢查出并把其除去。應(yīng)實施保護(hù)措施以嚴(yán)格杜絕不完好的容器密封件并導(dǎo)致非無菌的產(chǎn)品裝運出去。設(shè)備的適用性有問題或進(jìn)廠的容器或密封件缺陷可造成容器密封件系統(tǒng)完好性的喪失。例如，由于機(jī)械故障所折裂的西林瓶以及散裝成品處理不當(dāng)，可造成藥品回收。如果不能迅即查

53、出，損壞就會造成容器密封件完好性喪失，應(yīng)迅速實施改進(jìn)措施以防止及檢查出這種缺陷。輸液裝置（如注射器裝置缺陷、輸液容積）功能上的缺陷也可造成產(chǎn)品質(zhì)量問題，應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹锌貦z驗進(jìn)行監(jiān)測。任何超出中間和最后檢查所制定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的缺陷或結(jié)果應(yīng)按211.192要求加以調(diào)查研究。、內(nèi)毒素控制21CFR211.63闡述：“用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝或保管的設(shè)備應(yīng)設(shè)計合適、大小適中并定位恰當(dāng)，便于按規(guī)定用途進(jìn)行操作及清洗和維修保養(yǎng)?！?1CFR211.65（a）闡述：“設(shè)備結(jié)構(gòu)的表面在與組分、生產(chǎn)過程中間物料或藥品接觸時應(yīng)不起反應(yīng)、不吸著、不吸附、不致改變藥品的安全性、組分、含量、質(zhì)量或純度，而超出法定的或其他制

54、定的規(guī)定要求?！?1CFR211.67(a)闡述：“設(shè)備和用具應(yīng)在適當(dāng)間隔時間進(jìn)行清洗、維修保養(yǎng)和消毒以防故障或污染而改變藥品的安全性、組分、含量、質(zhì)量或純度，超出法寶的或其他制定的規(guī)定要求。”21CFR211.94(c)闡述:“藥品容器和密封件應(yīng)潔凈而且根據(jù)藥品性質(zhì)的要求，應(yīng)經(jīng)滅菌和加工以去除致熱性質(zhì)以保證適用于其用途?！?1CFR211.167(a)闡述“對每批應(yīng)無菌及/或無熱原的藥品，應(yīng)經(jīng)正確的檢驗以確定符合這種要求。檢驗方法應(yīng)是書面的且須遵照執(zhí)行?！庇捎赾GMP管理得不好可以發(fā)生注射產(chǎn)品的內(nèi)毒素污染。有些病人（如出生不滿一個月的嬰兒），同時接受其他注射劑，或給以不正常的大容量或劑量的注

55、射液，發(fā)熱反應(yīng)要比正常成人體重計的制定限量更大（參考文獻(xiàn)6.7）。這種臨床的擔(dān)心說明要實施cGMP管理控制，以防止產(chǎn)生熱原。藥品組分、容器、密封件、限定貯存時間以及生產(chǎn)設(shè)備要說明制定內(nèi)毒素控制管理的范圍。設(shè)備的充分清洗、干燥及貯存可控制微生物量并防止內(nèi)毒素。設(shè)備的設(shè)計應(yīng)易于安裝和拆裝、清洗、及/或滅菌。如果所用方法不適當(dāng)，在加工設(shè)備的上游及下游都可產(chǎn)生內(nèi)毒素。滅菌級過濾器及濕熱滅菌不能證明可有效地去除內(nèi)毒素。設(shè)備表面上的內(nèi)毒素可以用高溫干熱使其去活化或用清洗方法把其從設(shè)備表面除去。有些在線清潔程序規(guī)定使用高純度水及/或清洗劑（如酸、堿、表面活化劑）初步?jīng)_淋，隨后用加熱的注射用水最后沖淋。清洗后

56、設(shè)備應(yīng)干燥，除非設(shè)備是立即進(jìn)行滅菌步序。、時間限定21CFR211.111闡述：“需要時，應(yīng)對每階段的生產(chǎn)完成時間作出規(guī)定以保證藥品質(zhì)量。偏離制定的期限可能是可以接受的，如果這種偏離并不危害藥品質(zhì)量。這種偏離應(yīng)經(jīng)證實是合理的而且應(yīng)記錄成文。”無菌生產(chǎn)加工的每一階段必須制訂時間限定（211.111）。例如時間限定應(yīng)包括原料配制開始與滅菌之間、過濾過程，在生產(chǎn)線上產(chǎn)品的露置，以及經(jīng)滅菌的設(shè)備、容器或密封件貯存的限定時期。不同生產(chǎn)階段制訂的時間期限應(yīng)有數(shù)據(jù)證實。在制訂各階段的時間期限時，如配方過程階段,應(yīng)評估微生物數(shù)及內(nèi)毒素量。應(yīng)限定產(chǎn)品過濾的總時間以最大限度防止微生物穿透過濾器。這種時間限定也應(yīng)防

57、止上游的微生物量及內(nèi)毒素量的顯著增加。用來使上游溶液澄清或去除微粒的過濾器最大使用時間應(yīng)予確定并應(yīng)證實合理，因為過濾器可作為微生物集結(jié)的基質(zhì)。、無菌生產(chǎn)加工和滅菌的驗證21CFR211.63、211.65及211.67分別闡述：“設(shè)備的設(shè)計、規(guī)格及定位”，“設(shè)備結(jié)構(gòu)”及“設(shè)備的清洗和維修保養(yǎng)?！?1CFR211.84(c)闡述的部分內(nèi)容為：“采樣應(yīng)按下列方法進(jìn)行：xxx（3）必要時，須用無菌設(shè)備及無菌采樣方法?！?1CFR211.100(a)闡述一部分內(nèi)容為：“應(yīng)制訂生產(chǎn)和生產(chǎn)加工過程管理的書面規(guī)程，以保證藥品具有或如表明應(yīng)具有的品質(zhì)、含量、質(zhì)量和純度。這種書面規(guī)程包含本分部所有的要求?！?1

58、CFR211.113(b)闡述：“應(yīng)制訂適當(dāng)?shù)臅嬉?guī)程以防止應(yīng)為無菌的藥品為微生物所污染，且須遵照執(zhí)行，這類規(guī)程應(yīng)包括任一滅菌方法的驗證。”本節(jié)主要討論常規(guī)的確認(rèn)和驗證試驗研究的建議，變更控制程序只是簡要地作了敘述，但是是企業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)的重要內(nèi)容。廠房設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)過程或檢驗方法的變更應(yīng)有書面的變更控制程序加以評定，評估是否有必要進(jìn)行再驗證或再確認(rèn)。模擬生產(chǎn)過程為保證應(yīng)為無菌產(chǎn)品的無菌性，滅菌、無菌灌裝及密封操作必須經(jīng)充分驗證（211，113）。如果把經(jīng)滅菌的產(chǎn)品部件（藥品的配方、容器及密封件）在使任一部件污染的條件下進(jìn)行組合，則即使是最有效的滅菌方法，也會失敗。應(yīng)用微生物生長培養(yǎng)基代替產(chǎn)品來

59、驗證無菌生產(chǎn)加工操作。模擬生產(chǎn)過程，也叫“培養(yǎng)基灌裝”，一般包括把微生物生長培養(yǎng)基露置在設(shè)備的產(chǎn)品接觸表面，容器密封件系統(tǒng)，關(guān)鍵的生產(chǎn)環(huán)境以及生產(chǎn)操作要近似模擬產(chǎn)品生產(chǎn)進(jìn)行相同的露置，灌裝了培養(yǎng)基的封口容器然后培養(yǎng)檢查微生物污染。結(jié)果用以評估單件藥品在真實操作時（如開始、加入無菌成分、無菌連結(jié)、灌裝、封口）被污染的可能性。模擬生產(chǎn)得到的環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)對生產(chǎn)線評定也可提供有價值的數(shù)據(jù)資料。1、試驗研究的設(shè)計培養(yǎng)基灌裝計劃應(yīng)與生產(chǎn)線所發(fā)生的污染危險因素結(jié)合起來，并準(zhǔn)確評估生產(chǎn)過程控制管理狀態(tài)。培養(yǎng)基灌裝試驗研究應(yīng)緊密模擬無菌生產(chǎn)操作，結(jié)合可能對無菌操作有疑問的最差情況的工作情況及條件。FDA建議培養(yǎng)

60、基灌裝計劃要說明的問題有：與生產(chǎn)線所容許的最長運轉(zhuǎn)有關(guān)聯(lián)的因素，可造成污染危險（如操作人員疲勞）。每次運轉(zhuǎn)所發(fā)生的正常干預(yù)操作的代表次數(shù)，類型及復(fù)雜性，以及非正常操作及事件的次數(shù)、類型及復(fù)雜性（如維修保養(yǎng)、堵塞、設(shè)備調(diào)試）。冷凍干燥設(shè)備的無菌組裝（如開始時，生產(chǎn)過程期間）人員數(shù)及其工作活動無菌添加次數(shù)（如容器和密封件以及無菌成分的添加）或傳送次數(shù)換班、休息及更衣無菌設(shè)備的拆開/連接類型無菌樣品的采集生產(chǎn)線的速度及構(gòu)型重量核查容器密封件系統(tǒng)（如大小、類型，與設(shè)備的兼容性）有關(guān)無菌生產(chǎn)加工的書面規(guī)程中的具體規(guī)定（如生產(chǎn)線在指令清場前所允許的狀況）應(yīng)準(zhǔn)備每一次培養(yǎng)基灌裝運轉(zhuǎn)的批書面記錄，把生產(chǎn)情況及