受體作用的相對強度與藥理機制PPT57(1)

1、受體作用的相對強度與藥理機制非典型抗精神病藥物的作用機理是A. 阻斷多巴胺D2受體B. 阻斷5HT2A受體C. 同時阻斷D2受體和5HT2A受體D. 分別阻斷D2受體或5-HT2A受體抗精神病藥EPS/TD催乳素 療效第一代(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD嚴(yán)重升高僅對陽性癥狀有效第二代 (如利培酮、齊哌西酮)EPS (TD?)與劑量有關(guān)升高對陽性和陰性癥狀均有效 第三代(如氯氮平、再普樂、奎硫平)EPS/TD較少不升高療效廣譜 Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.抗精神病藥的新分類非典型抗精

2、神病藥物的主要作用機制治療劑量時阻斷 5-HT2A 受體的功能5-HT2A 和 D2 阻斷作用治療劑量時顯著阻斷 D2受體hypothalamusdc伏 隔 核被 蓋b黑 質(zhì)基底節(jié)a多巴胺通路與精神分裂癥下丘腦精神分裂癥的DA功能失調(diào) a.黑質(zhì)-紋狀體 EPSb.中腦-邊緣系統(tǒng)陽性癥狀 陰性癥狀 c.中腦-皮層心境癥狀 認(rèn)知癥狀 d.結(jié)節(jié)-漏斗催乳素D2 受體拮抗J Clin Psych 1998(16) (monograph)5HT的神經(jīng)通路及5HT與DA的相互作用所有非典型抗精神病藥物都有很強的D2 受體結(jié)合作用0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTT

3、NAT受體結(jié)合率(1/Ki) x 100)利培酮奧氮平奎硫平阿立哌唑0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT受體結(jié)合率(1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT受體結(jié)合率 (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT受體結(jié)合率(1/Ki) x 100)齊拉西酮0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT受體結(jié)合率(1/Ki) x 100)Meltzer 1994; Schmidt

4、 et al 2001; Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2003受體結(jié)合率 (1/Ki) x 100氯氮平0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT受體結(jié)合率(1/Ki) x 100)所有非典型抗精神病藥物都有很強的D2 受體結(jié)合作用0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapineAripiprazole0.11101001000D25HT2A5H

5、T2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Ziprasidone0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Functional

6、ActivityBinding受體結(jié)合率(1/Ki) x 100Clozapine0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Meltzer 1994; Schmidt et al 2001; Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2003某些非典型抗精神病藥物的抗組胺作用會引起過度鎮(zhèn)靜Goldstein et al 2005服用非典型抗精神病藥物的患者常報告有過度鎮(zhèn)靜這可能是某些這類藥物阻斷了H1受體的結(jié)果由于對組胺作用的耐受，過度鎮(zhèn)靜現(xiàn)象實際上往往是

7、短暫的哪些非典型抗精神病藥物具有較大的H1 : D2 結(jié)合率之比?Individual receptor affinities (1/Ki) x 1000.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapineAripiprazole0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101

8、001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)Ziprasidone0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)Fitton & Heel 1990; Meltzer 1994; Schmidt et al 2001; Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2003Clozapine0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)奎硫平所致過度鎮(zhèn)靜的耐受低于治療劑量

9、(25 mg)的奎硫平就能阻斷H1 受體對過度鎮(zhèn)靜作用的快速耐受臨床試驗結(jié)果表明，服用奎硫平患者(n=7894)出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜的平均時間為8天Goldstein et al 2005非典型抗精神病藥物與什么受體結(jié)合可能有助于改善心境和認(rèn)知功能?因為5-HT 可以通過5-HT2A受體抑制DA及NA的釋放 , 5-HT2A 受體的拮抗使得大腦皮質(zhì)的DA及NA的釋放脫抑制， 從而導(dǎo)致NA及DA的功能增強5-HT2A 拮抗作用:DA, dopamine; NA, noradrenaline; GABA, -aminobutyric acid5-HT2A 受體的拮抗在精神分裂癥治療中的作用與意義黑質(zhì)紋狀體

10、通路促進(jìn)多巴胺釋放非典型抗精神病藥物是5-HT2A受體的拮抗劑預(yù)防EPS改善抑郁癥狀改善認(rèn)知保留抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路促進(jìn)多巴胺釋放中腦邊緣通路多巴胺釋放不受影響背外測前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）多巴胺通路與認(rèn)知功能腹側(cè)正中皮質(zhì)（ventromedial cortex）多巴胺通路與情感5HT對皮質(zhì)NA輸入的影響5HT對皮質(zhì)DA輸入的影響眶側(cè)前額葉皮質(zhì)(Orbital prefrontal cortex) vs背外測前額葉皮質(zhì)（DLPFC): 心境 vs認(rèn)知非典型抗精神病藥物治療抑郁癥狀的可能作用機制5-HT1A激動調(diào)節(jié)多巴胺水平抗抑郁

11、作用5-HT2A拮抗哪些非典型抗精神病藥物具有較大的5-HT1A : D2 結(jié)合率之比? Individual receptor affinities (1/Ki) x 1000.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapineAripiprazole0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2

12、A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Ziprasidone0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Functional ActivityBinding(1/Ki) x 100 0.1Meltzer 1994; Schmidt et al 2001; Shapiro

13、 et al 2003; Stahl & Shayegan 2003Clozapine0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)哪些非典型抗精神病藥物具有較大的5-HT1A : D2 結(jié)合率之比? Individual receptor affinities (1/Ki) x 1000.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapi

14、neAripiprazole0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Ziprasidone0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor

15、 Affinities (1/Ki) x 100)Functional ActivityBindingClozapine0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Meltzer 1994; Schmidt et al 2001; Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2003(1/Ki) x 100 1%的病種1.肺梗塞 7.肝癌 13.肝硬化 19.風(fēng)心病2.腦血管病 8.胃癌 14.跌傷 20.下呼吸道感染3.抑郁癥 9.肺癌 15.癡呆 21.結(jié)

16、腸癌4.車禍 10.食道癌 16.強迫癥 22.溺水5.冠心病 11.雙相疾病 17.哮喘 6.自殺（傷 ) 12.關(guān)節(jié)炎 18.分裂癥 （合計73.1%)中國的疾病負(fù)擔(dān)（2020）,1%的病種藥品費用在醫(yī)療費用中的構(gòu)成基本概念經(jīng)濟(jì)學(xué)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價核心：有限的衛(wèi)生資源最大效益藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究方法最小成本法 (minimum cost)成本效果分析(cost-effect)成本效益分析(cost-benefit)成本效用分析(cost-utility)研究設(shè)計* 前瞻性 * 模型法* 回顧性 * 混合研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)能回答和解決的問題對一個應(yīng)該研發(fā)哪些藥物特定的病人什么是最好

17、的藥物 對一個特定的疾病，哪些藥最好 對藥品制造商來說開發(fā)哪些藥最好 每獲得一個生活質(zhì)量年的成本是多少綜合評價愈后（英國） 癥狀狀態(tài) 功能狀態(tài) 生活狀態(tài) 主觀生活質(zhì)量 家庭狀況 對服務(wù)的滿意度成本的類型和衡量直接成本(direct cost) 醫(yī)療 固定 平均 非醫(yī)療 變化 邊緣 間接成本(indirect cost) 隱性成本(intangible cost)直接成本：*住院費用 *門診費用 *藥費*檢查費 *會診費 *交通費*社會福利 * 法律糾紛 *康復(fù)服務(wù)間接成本：*缺勤 *勞動力缺失 *精神痛苦*壽命縮短 *軀體疾病 *親屬陪伴時間*親屬缺勤 * 交通費用 *社會安全問題Econom

18、ic Costs, Affective Disorder, Australia (1997-98 Australian Dollars)Direct costsa$615 million AUD(US $400 million)Indirect costsb$2.7 billion AUD(US $1.4 billion)aAndrews, Sanderson, Corry, and Lapsley, “Using Epidemiological Data to Model Efficiency Reducing the Burden of Depression” Journal of Men

19、tal Health Policy and Economics, 2000.bLim, Sanderson, Andrews, “Lost Productivity Among Full-Time Workers with Mental Disorders.” Journal of Mental Health Policy and Economics, 2000.Economic Costs, Affective Disorder, TaiwanDirect CostsTreatment costs 330 millionOther related non-health costs 23 mi

20、llionTotal $353 millionIndirect costs $1,053 millionTotal $1,406 million Source: Yeh, L.L., Lee Y.C., Yan M.C., et. alEconomic Costs of Depression, US (1990)Direct Costs$12,400 millionIndirect Costs$31,300 millionTotal Costs$43,700 millionGreenberg et al (1993)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的評價標(biāo)準(zhǔn)所提的問題是否可直接通過研究回答？對不同治療方案的確定

21、是否詳細(xì)？是否有足夠證據(jù)證明所評價的方案有效是否考慮到了所有使用成本的重要項目成本及結(jié)果的測量是否準(zhǔn)確，合理？成本及結(jié)果的標(biāo)值是否可信？是否對測得的成本及結(jié)果進(jìn)行折扣？藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的評價標(biāo)準(zhǔn)是否逐漸列出了不同方案的成本及結(jié)果 的差異？有無敏感性分析？研究結(jié)果及討論中是否涉及到使用研究 結(jié)果時應(yīng)注意的事項？衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析與臨床科研的區(qū)別 科研設(shè)計 臨床科研 經(jīng)濟(jì)分析入組的排除標(biāo)準(zhǔn) 較多 較少科研樣本數(shù) 較小 較大研究時限 短 長藥物劑量 固定 靈活對照方法 安慰劑組 常規(guī)治療組控制因素 較多 較少-精神專科醫(yī)生：1萬3千人-精神病人：精神病床位數(shù)：15700：1-精神病院床位使用率： 城市：60-70%（1978年前90-100%） 農(nóng)村：40-50%（ 1978年前70-80%）-精神疾病的早期干預(yù)和急性期后康復(fù)更是寥寥無幾-