阿片受體激動(dòng)藥嗎啡的藥理作用課件

1、鎮(zhèn)痛藥analgesics第19章掌握:阿片受體激動(dòng)藥嗎啡的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及禁忌癥、成癮的治療、急性中毒及其解救；人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和禁忌癥。了解：可待因、美沙酮、芬太尼、噴他佐辛、二氫埃托啡的作用特點(diǎn)及應(yīng)用；其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵、布桂嗪及羅通定的作用特點(diǎn)及應(yīng)用；阿片受體拮抗劑納洛酮與納曲酮的作用及應(yīng)用。大綱要求：概述：疼痛是一種復(fù)雜的主觀感覺，是機(jī)體受到傷害后發(fā)出的一種保護(hù)反應(yīng)，但劇烈疼痛也可帶給病人極大痛苦，常伴有不愉快的情緒反應(yīng)、心血管、呼吸等異常，甚至休克。急性痛(acute pain,銳痛)慢性痛(chronic pain,鈍痛)鎮(zhèn)

2、痛藥作用于CNS ，在不影響患者意識(shí)狀態(tài)下選擇性地解除或減輕疼痛的藥物。 概念： 狹義鎮(zhèn)痛藥 廣義鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 解痙藥等阿片生物堿(嗎啡、可待因)人工合成鎮(zhèn)痛藥(度冷丁)鎮(zhèn)痛藥與局麻藥、全麻藥的區(qū)別 作用 意識(shí) 其他感覺及運(yùn)動(dòng)局麻藥 局部 清楚 減弱全麻藥 吸收 喪失 喪失鎮(zhèn)痛藥 吸收 清楚 不影響鎮(zhèn)痛藥分類阿片受體激動(dòng)藥阿片受體部分激動(dòng)藥其他鎮(zhèn)痛藥第一節(jié) 阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥1. 阿片及其阿片生物堿第一節(jié) 阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片與鴉片戰(zhàn)爭 The Opium Wars(1839-1842)阿片與鴉片戰(zhàn)爭 The Opium Wars(1839-1842)阿片（opium）是罌粟未成熟

3、蒴果漿汁的干燥物，含有生物堿20余種。化學(xué)結(jié)構(gòu)上分：菲類：嗎啡、可待因具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳異喹啉類：罌粟堿松弛平滑肌，擴(kuò)血管含阿片生物堿類植物： 罌粟1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿嗎啡純品。 嗎啡 (morphine) 1803年德國藥師弗里德希澤爾蒂爾納(F.W.A.Serturner)從阿片中提取純化得到一種具有阿片樣高度活性的菲類生物堿，并以希臘夢(mèng)幻之神摩耳甫斯(Morpheus)的名字命名為morphine。 一.基本結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)BC13456789101214151617CH3NOOHOHMorphine 1、體內(nèi)過程： p.o吸收快，首關(guān)消除明顯，脂溶性低，僅少量CNS中樞

4、作用。其經(jīng)肝代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡糖醛酸仍具有藥理活性,主要以該形式經(jīng)腎排泄，t2-3h，約持續(xù)6h。 2.藥理作用（一） 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜 抑制呼吸 鎮(zhèn)咳 催吐 縮瞳 其它特點(diǎn)機(jī)制作用強(qiáng)，選擇性高，能迅速緩解各種疼痛；對(duì)慢性鈍痛 急性銳；不影響意識(shí)及其他感；鎮(zhèn)靜, 欣快 euphoria (消除疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼, 提高對(duì)疼痛的耐受力, 出現(xiàn)嗜睡、精神朦朧、理智障礙等, 安靜時(shí)易誘導(dǎo)入睡, 但易喚醒; 欣快表現(xiàn)為滿足感、飄然欲仙等。）治療劑量即可產(chǎn)生,作用持久。激動(dòng)呼吸中樞的阿片受體,降低呼吸中樞對(duì)CO2張力的敏感性,并可抑制呼吸調(diào)整中樞,使呼吸頻率減慢,潮氣量降低。呼吸抑制是

5、morphine急性中毒致死的主要原因。抑制咳嗽中樞, 鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)大。由于易成癮，臨床少用。興奮中樞的表現(xiàn)。興奮腦干催吐化學(xué)感受區(qū)惡心、嘔吐。興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)縮瞳。針尖樣瞳孔（中毒表現(xiàn)）抑制促性腺釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)釋放激素的釋放。抑制抗利尿激素釋放。 阿片受體及阿片肽（補(bǔ)充）（一）阿片受體阿片受體的多型性及功能：m: 與鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、欣快 感、藥物依存有關(guān)k：與鎮(zhèn)痛、縮瞳、鎮(zhèn)靜有關(guān)d：與精神活動(dòng)有關(guān)研究史：嗎啡1803年被分離1962年鄒岡證明鎮(zhèn)痛部位在第三腦室周圍灰質(zhì)。1973年 Snyder等提出腦內(nèi)存在阿片受體。1975年 Hughes等成功分離出腦啡肽。19921993年

6、 克隆出 阿片受體。阿片受體在體內(nèi)的分布：阿片受體分布廣泛，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中自脊髓至大腦皮層均有存在，如：邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中腦頂蓋前核、孤束核、極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核、腸肌。（二）內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)腦菲肽-內(nèi)菲肽強(qiáng)菲肽（三）內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)及抗痛機(jī)制內(nèi)阿片肽能神經(jīng)元釋放內(nèi)阿片肽激動(dòng)阿片受體通過G蛋白偶聯(lián)機(jī)制抑制ACCa2+內(nèi)流、K外流前膜遞質(zhì)（P物質(zhì)等）釋放突觸后膜超極化阻止痛覺沖動(dòng)的傳導(dǎo)、傳遞鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛機(jī)制：嗎啡特異性與不同腦區(qū)阿片受體結(jié)，模擬內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，激活體內(nèi)的抗痛系統(tǒng)，提高痛閾，阻斷痛覺沖動(dòng)的傳導(dǎo)，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛作用。嗎啡鎮(zhèn)痛作用的部位（腦內(nèi)

7、）箭頭表示第三腦室（）尾端、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及第四腦室（）頭端。C：尾核；T：丘腦；P：殼核；GP：蒼白球嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是通過激動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)等部位的阿片受體，主要是受體，模擬內(nèi)阿片肽對(duì)痛覺的調(diào)制功能而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的。其緩解疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快的藥理作用則與其通過激活中腦邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核阿片受體而影響多巴胺能神經(jīng)功能有關(guān)。 2.藥理作用（二） 外周作用 消化系統(tǒng)胃腸道：張力，蠕動(dòng)，引起便秘；膽道：興奮(Oddi氏括約肌)，使膽道和膽囊內(nèi)壓增加，出現(xiàn)上腹不適甚至加重膽絞痛。抑制膽汁、胰液和腸液分泌，同時(shí)嗎啡抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用使便意遲鈍而造成便秘

8、。 心血管系統(tǒng)擴(kuò)張外周血管 降壓（體位性低血壓）激動(dòng)孤束核的阿片受體，降低中樞交感張力。促進(jìn)組胺釋放。擴(kuò)張腦血管 腦血流量增加，增高顱內(nèi)壓。 機(jī)制：抑制呼吸，致CO2蓄積。 其他Morphine興奮輸尿管平滑肌，增加輸尿管的張力和收縮幅度；抑制膀胱排空反射，增加膀胱外括約肌張力和膀胱容積，引起排尿困難；Morphine使分娩期子宮肌張力、收縮頻率和收縮幅度傾向于恢復(fù)正常而延長產(chǎn)程。 2.藥理作用（三）免疫系統(tǒng) 嗎啡對(duì)免疫系統(tǒng)有抑制作用, 包括抑制淋巴細(xì)胞增殖, 減少細(xì)胞因子的分泌，減弱自然殺傷細(xì)胞（NKC）的細(xì)胞毒作用。也可抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，這可能是嗎啡吸食者易

9、感染HIV病毒的主要原因。 3.臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛 急性銳痛 內(nèi)臟絞痛 心肌梗死引起的劇疼 晚期癌痛心源性哮喘急、慢性消耗性腹瀉 可緩解或消除嚴(yán)重的創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等引起的劇痛。久用易成癮，一般僅用于其他鎮(zhèn)痛藥無效時(shí)的短期應(yīng)用。對(duì)內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛如膽絞痛、腎絞痛等，須與解痙藥阿托品合用對(duì)心肌梗死引起的劇，除能緩解疼痛和減輕焦慮外，其擴(kuò)張血管作用可減輕患者心臟負(fù)擔(dān)。血壓正常的心梗者可用。擴(kuò)血管,降低外周阻力；鎮(zhèn)靜,消除患者緊張情緒，降低氧耗；抑制呼吸,降低中樞對(duì)CO2的敏感性, 緩解急促的淺表呼吸。注意：對(duì)心源性哮喘伴休克昏迷和嚴(yán)重肺功能不全者禁用；支氣管哮喘禁用。 4.不良反應(yīng)副作用耐受和成

10、癮急性中毒 治療量，可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、尿少、排尿困難、膽道壓力升高甚至膽絞痛、直立性低血壓、呼吸抑制及嗜睡等不良反應(yīng)。連續(xù)反復(fù)應(yīng)用易產(chǎn)生耐受性和成癮性。嗎啡成癮作用非常強(qiáng)，成癮后，一旦停藥，會(huì)出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象，常迫使成癮者不擇手段的去獲得這類藥物，危害極大。應(yīng)按國家頒布的麻醉藥品管理?xiàng)l例嚴(yán)格管理。原因：用量過大。表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至休克、呼吸麻痹。呼吸麻痹是致死的主要原因。 搶救：人工呼吸，適量給氧，以及靜脈注射阿片受體阻斷藥納洛酮治療。成癮性：表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至意識(shí)喪失，病人精神出現(xiàn)變態(tài)，有明顯強(qiáng)迫

11、性覓藥行為等。耐受性: 藥物反復(fù)使用后，機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)強(qiáng)度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時(shí)間縮短。 可能原因：1.可能與血腦屏障中一種P-糖蛋白表達(dá)增加、使morphine更難通過血腦屏障；2.受體下調(diào)； 3.孤啡肽生成增加-對(duì)抗阿片類藥物作用。 腹瀉出汗抑郁震顫衰弱肌痙攣寒戰(zhàn)渴求藥物頭痛、戒斷綜合癥戒斷癥狀： 停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等, 造成很大痛苦。成癮的治療：替代療法 美沙酮或二氫埃托啡 單獨(dú)或聯(lián)合治療， 6 7 天可基本脫癮。 5.禁忌癥 疼痛原因未明； 支氣管哮喘、肺心病； 產(chǎn)婦、哺乳婦、新生兒、嬰兒； 顱內(nèi)壓增高； 肝功

12、能嚴(yán)重減退； 失血致血循環(huán)不良。 可待因(codeine) 又名甲基嗎啡，在肝內(nèi)代謝，約有10%脫甲基后轉(zhuǎn)化為嗎啡。 鎮(zhèn)咳作用較強(qiáng)（1/4）； 鎮(zhèn)痛作用弱（1/12）； 鎮(zhèn)靜作用不明顯，對(duì)呼吸中樞的抑制也 較輕，欣快感與依賴性弱于嗎啡。 緩解中等程度疼痛； 干咳、劇咳。 特點(diǎn)用途哌替啶( pethidine, 度冷丁)第二節(jié) 人工合成鎮(zhèn)痛藥 特點(diǎn)：主要激動(dòng)m阿片受體,作用與嗎啡基本相同。中樞神經(jīng) 鎮(zhèn)痛（1/71/10)、鎮(zhèn)靜、欣快、呼 吸抑制似嗎啡,但弱；無明顯鎮(zhèn)咳作 用。平滑肌 中度提高胃腸平滑肌及括約肌張力， 可引起膽絞痛，但較少引起便密和 尿潴留,也無止瀉作用；對(duì)子宮無明 顯影響，不延長

13、產(chǎn)程。心血管 用同嗎啡。成癮性 成癮較慢，戒斷癥狀持續(xù)時(shí)間較短。臨床應(yīng)用（1）作為嗎啡的替代品，用于各種劇痛, 可用于分娩止痛,但臨產(chǎn)前24小時(shí)內(nèi)不宜用, 以防抑制新生兒呼吸; 治療膽絞痛時(shí),需合用阿托品。（2）心源性哮喘。（3）人工冬眠 （冬眠合劑)（4）麻醉前給藥 度冷丁氯丙嗪異丙嗪 不良反應(yīng): 惡心、嘔吐、口干、眩暈、出汗、心悸、體位性低血壓，偶可致震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)甚至驚厥。 久用也可成癮。 禁忌癥與嗎啡同。第三節(jié) 其它人工合成鎮(zhèn)痛藥1）芬太尼（fentanyl）鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強(qiáng)100倍，用量小，作用迅速，維持時(shí)間短?？捎糜诟鞣N劇痛。 1.主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉。 2

14、.外科小手術(shù)時(shí)，與氟哌利多合用有安定鎮(zhèn) 痛作用。本藥成癮性較小。 2）美沙酮（methadone） 口服與注射同樣有效 ； 鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)； 欣快癥狀弱于嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢， 程度較輕； 臨床用于各種劇痛，及嗎啡和海洛因 的脫毒治療。 特點(diǎn)：3）曲馬朵（tramadol） 鎮(zhèn)痛效果好，治療量不抑制呼吸，亦不 影響心血管功能，不產(chǎn)生便秘等副作用. 用于中重度急慢性疼痛及外科手術(shù)。4）強(qiáng)痛定（fortanodyn） 鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3。 多用于偏頭疼、三叉神經(jīng)痛、炎癥性及 外傷性疼痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及癌癥引起 的疼痛。第四節(jié) 部分激動(dòng)阿片受體的鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛(pentazocine, 鎮(zhèn)痛

15、新)1.為阿片受體部分激動(dòng)劑，主要激動(dòng)、受體，但拮抗受體。2.其鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3，呼吸抑制為嗎啡的1/2，對(duì)心血管興奮而非抑制；3.成癮性很小,在藥政管理上已列入非麻醉品。4.用于各種慢性劇痛。第五節(jié) 與阿片受體激動(dòng)無關(guān)的鎮(zhèn)痛藥 羅通定（rotundine） 鎮(zhèn)痛哌替啶，解熱鎮(zhèn)痛藥； 對(duì)于慢性持續(xù)性鈍痛效果好； 其鎮(zhèn)痛作用與阻斷腦內(nèi)多巴胺受體有關(guān)； 因有鎮(zhèn)靜催眠作用，故也適用于半失眠的頭 痛者； 無成癮性。第五節(jié) 阿片受體拮抗藥 納洛酮（naloxone）納曲酮(naltrexone)對(duì)各型阿片受體有拮抗作用。其本身無明顯藥理效應(yīng)及毒性，但對(duì)嗎啡成癮者可迅速誘發(fā)戒斷癥狀，用于對(duì)吸毒成癮者的診斷。 對(duì)嗎啡急性中毒者，可解救呼吸抑制及其它中樞抑制癥狀，使昏迷患者迅速復(fù)蘇，用于嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救。 對(duì)各種應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的休克、呼吸抑制、循環(huán)衰竭等癥狀有明顯逆轉(zhuǎn)作用，試用于各種休克、乙醇中毒等。 此外還是研究阿片受體的重要工具藥。 癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法癌痛治療三階梯方法就是對(duì)癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評(píng)估后，根據(jù)癌癥病人疼痛程度