醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-染色體病ppt課件

1、染色體病第四節(jié) 正常核型（P51）一、人類染色體的形態(tài)染色體病中央著絲粒染色體、亞中著絲粒染色體、近端著絲粒染色體染色體的類型染色體病二、核型分析1. 核型（Karyotype） ：一個體細(xì)胞中的全部染色體所構(gòu)成的圖像。2. 核型分析（Karyotype analyse） ：將待測細(xì)胞的染色體進(jìn)行數(shù)目、形態(tài)特征的分析，確定其與正常核型是否完全一致的過程。中期染色體顯微照片染色體病 核型分析：染色體?。ㄒ唬┓秋@帶核型體細(xì)胞：為二倍體，含46條染色體；性染色體的組成：女性：XX，男性：XY。配子：為單倍體，含23條染色體。一個配子中的染色體組成一個染色體組（n）；每個體細(xì)胞中有兩個染色體組（2n）

2、。1960年,Denver體制。染色體病人類染色體核型模式圖染色體病 1. 分組：分AG七組 A組：13號，最大 中央著絲粒染色體（1、3） 亞中央著絲粒染色體（2） B組：4 5號，次大 亞中央著絲粒染色體 C組：612號.X，中等 亞中央著絲粒染色體 D組：1315號，中等 近端著絲粒染色休 E組：1618號，小 中央著絲粒染色體（16） 亞中央著絲粒染色體（17、18） F組：19、20號，次小 中央著絲粒染色體 G組：2122號，Y，最小 近端著絲粒染色體染色體病 2.正常核型的書寫方式： 核型的書寫方式是：先寫染色體總數(shù)，再寫性染色體的組成，兩者之間用逗號隔開。 正常女性核型46，X

3、X 正常男性核型46，XY 染色體?。ǘ╋@帶核型1. 染色體顯帶技術(shù) Q顯帶 整條染色體顯帶技術(shù) G顯帶 R顯帶 C顯帶 局部染色體顯帶技術(shù) T顯帶 N顯帶高分辨G顯帶染色體病染色體顯帶技術(shù)（1）Q顯帶：1968年瑞典學(xué)者Caspersson等 氮芥喹吖因 明暗相間的熒光帶紋（2）G顯帶：堿、熱、胰酶或蛋白酶處理, Giemsa染液染色， 深淺相間的帶紋（3）R帶：reverse band，磷酸鹽溶液加熱處理， Giemsa染色 深淺相間的帶紋,與G帶相反染色體病 人類Q顯帶核型人類G顯帶核型染色體病 三種顯帶對比圖G顯帶-R顯帶G顯帶Q顯帶染色體病（4） C顯帶：顯示染色體著絲粒和副縊痕的

4、結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)部分和Y染色體長臂遠(yuǎn)端區(qū)段；（5） T顯帶：特異性顯示染色體末端區(qū)段；（6） N顯帶：用硝酸銀染色顯示近端著絲粒染色體短臂的核仁組織區(qū)（NOR），特別是該技術(shù)只染有轉(zhuǎn)錄活性的rRNA位點(diǎn)。染色體病 人類C顯帶核型端粒顯色染色體病（7）高分辨G顯帶通過細(xì)胞同步化培養(yǎng)，制備早中期、前中期和晚前期的染色體標(biāo)本，這些細(xì)長的染色體可以顯示更多的帶紋。每個單倍體可以觀察到555條850條帶紋，可提供更多細(xì)節(jié)，對畸變定位更準(zhǔn)確。染色體病2. 顯帶染色體的命名和書寫 1971年在巴黎召開的國際人類遺傳學(xué)會議制定了人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名的國際體制（An International System for

5、Human Cytogenetic Nomenclature，ISCN），提出了命名每一條顯帶染色體上各區(qū)和帶的標(biāo)準(zhǔn)。染色體病界標(biāo)（landmark）：著絲粒、端粒和某些著色強(qiáng)而穩(wěn)定的帶。區(qū)（region）：位于兩界標(biāo)之間的區(qū)域帶（band）：短臂（p）和長臂（q）。染色體帶命名的國際體制染色體病命名一特定的帶時，需寫明四個內(nèi)容： 染色體號 臂的符號 區(qū)號 帶號 這四部分連續(xù)寫出，其間不使用標(biāo)點(diǎn)符號隔開，如1p21表示1號染色體短臂2區(qū)1帶。染色體帶命名的國際體制染色體病染色體帶命名的國際體制高分辨顯帶的染色體又可再細(xì)分為亞帶和次亞帶，書寫時在原帶的名稱后面加一個小數(shù)點(diǎn)，如：1p36.12表示

6、：1號染色體，短臂，3區(qū)6帶1亞帶2次亞帶。第八章 染色體病chromosomal disease（P99）染色體病概述染色體病是由于體內(nèi)、外因素導(dǎo)致的先天性染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變而引起的疾病。臨床上多表現(xiàn)為一組綜合征。染色體病第1節(jié) 染色體畸變 染色體畸變(chromosome aberration)：染色體發(fā)生數(shù)目和結(jié)構(gòu)上的異常改變統(tǒng)稱為染色體畸變，包括染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變兩大類。染色體病一、表型正常個體的染色體變異多態(tài)性染色體的多態(tài)（chromosome polymorphism） 在正常健康人群中存在著各種染色體的恒定微小變異，以孟德爾方式遺傳，通常沒有明顯表型效應(yīng)和病理學(xué)意義，

7、這種變異稱染色體的多態(tài)性。 染色體病染色體多態(tài)主要發(fā)生的部位染色體長度隨體和副縊痕；D組和G組近端著絲粒染色體的短臂、隨體及隨體柄部副縊痕區(qū)（NOR）形態(tài)的變異（常見）；1、9和16號染色體長臂近著絲粒區(qū)副縊痕處形成的狹窄、淺染的區(qū)域的變異； Y染色體長度變異是最典型、最常見的多態(tài)形態(tài) 標(biāo)準(zhǔn)型 缺乏熒光節(jié)段的小Y 熒光節(jié)段異常 有隨體 中央著絲粒染色體染色體病染色體多態(tài)現(xiàn)象的應(yīng)用：1.鑒定額外染色體或異常染色體的起源2.親權(quán)鑒定3.作為種族差異的遺傳標(biāo)志染色體病二、染色體畸變類型及產(chǎn)生機(jī)制發(fā)生原因：物理因素生物因素化學(xué)因素年齡因素遺傳因素染色體病 以二倍體為標(biāo)準(zhǔn)，如果體細(xì)胞染色體數(shù) 目超出或少

8、于46條，稱為染色體數(shù)目畸變。包括整倍性異常和非整倍性異常。假二倍體：46，XX（XY），-14，+14q21q（一） 染色體數(shù)目異常類型及產(chǎn)生機(jī)制染色體病 染色體數(shù)目異常1.整倍性異常及其產(chǎn)生的機(jī)制 三倍體（triploid）：體細(xì)胞中有三個染色體組，共69條染色體。 表現(xiàn)：多在胚胎期死亡。 產(chǎn)生機(jī)制：雙雄受精或雙雌受精。染色體病 三倍體產(chǎn)生的機(jī)制 雙雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX染色體病 雙雌受精(digyny) 69XXY23X23X23Y69XXX23X23X23X染色體病三級紡錘體圖解染色體病 四倍體（te

9、traploid）：體細(xì)胞中有四個染色體組，共92條染色體。表現(xiàn)：胚胎早期死亡。形成原因：核內(nèi)復(fù)制（endoreplication） 核內(nèi)有絲分裂(endomitosis)染色體病核內(nèi)復(fù)制染色體病2.非整倍性異常及其產(chǎn)生的機(jī)制（1）非整倍性改變的類型 亞二倍體：比二倍體的數(shù)目少一條或者幾條的細(xì)胞。常見的為單體型。單體型（monosomy）：某對染色體少了一條，使細(xì)胞內(nèi)染色體總數(shù)只有45條。臨床上最多見的是X染色體單體型的個體，即45，X患者。 超二倍體：比二倍體數(shù)目增加一條或幾條的細(xì)胞。三體型（trisomy）：某號染色體增加了一條，使細(xì)胞內(nèi)染色體總數(shù)為47條，臨床上最多見。多體型（polys

10、omy）：某號染色體增加了兩條或兩條以上。臨床上只能看到性染色體多體型的個體， 如48，XXXX。染色體?。?）非整倍性形成的機(jī)制（不分離和丟失）1）染色體不分離（non-disjunction） 細(xì)胞分裂時，某些染色體（同源染色體或兩姐妹染色單體）未分離，從而造成兩個子細(xì)胞中染色體數(shù)目的不均等分配，形成超二倍體或亞二倍體。a. 減數(shù)分裂不分離：減不分離： 減后期發(fā)生同源染色體分離，如果彼此不分開，而是同時進(jìn)入一個子細(xì)胞，配子中一半為24條，一半為22條，受精后形成三體型（2n+1）或單體型（2n-1）的類型。染色體病減數(shù)分裂后期不分離染色體病 減不分離： 兩姐妹染色單體不分離，形成一半正常的

11、配子（23條），1/4的配子為24條， 1/4的配子為22條。 實(shí)際上，減數(shù)分裂不分離多發(fā)生在第一次減數(shù)分裂中。 染色體病減數(shù)分裂后期不分離染色體病b.有絲分裂不分離 正常的受精卵在胚胎發(fā)育的卵裂初期有絲分裂過程中，某一號染色體兩姐妹染色單體不分離，即稱為有絲分裂不分離，其結(jié)果是導(dǎo)致產(chǎn)生兩種或兩種以上核型的細(xì)胞組成的個體嵌合體。染色體病第一次卵裂不分離： 45/47，各占50% 464547第二次卵裂不分離： 45/46/47， 45不能發(fā)育消失 46/47嵌合體2） 染色體丟失 臨床所見的:45，X/46，XX無三體系的病例，一般可用染色體丟失來解釋。染色體病 染色體畸變的描述由1960年以

12、來ISCN所確定。常用的術(shù)語和符號見表4-2（P57）。染色體病（1）數(shù)目異常的描述 整倍性改變 如：69，XXX 92，XXYY 非整倍性改變 如：47，XY，+18 45，X 47，XXY染色體?。?）嵌合體的描述個體中不同細(xì)胞系的核型按染色體的數(shù)目依次寫出。45，X/46，XX46，XX/46，XY46，XX（XY）/47，XX（XY），+21染色體?。?）結(jié)構(gòu)畸變的描述染色體總數(shù)和性染色體的構(gòu)成結(jié)構(gòu)畸變的符號括號中染色體重排方式涉及到兩條染色體,名稱之間用“；”隔開染色體病（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變指染色體部分片段的缺失、重復(fù)或重排1.染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基礎(chǔ)染色體斷裂和斷裂后的變位重接是基

13、礎(chǔ)染色體病2. 常見的染色體結(jié)構(gòu)畸變類型： （1）缺失（deletion，del） 末端缺失染色體病 中間缺失q24q24染色體病缺失的描述簡式 46，XY，del（1）（q41）詳式 46，XY，del（1）（pterq41:） q41染色體病 （2）倒 位（inversion，inv）4染色體病倒位的描述簡式：46，XX，inv（4）（q12q23）詳式：46，XX，inv（4）（pterq12: q23 q12:q23qter）q23q12q12q23der(4)電鏡下觀察到的倒位環(huán) 臂間倒位色體染色體病1 2 3 4 5 6 7 81 7 6 5 4 3 2 11 7 6 5 4 3

14、2 88 2 3 4 5 6 7 8正常配子重復(fù)8，缺1配子重復(fù)1，缺8配子倒位配子后果：倒位攜帶者配子生成過程中，減時會形成倒位環(huán)，產(chǎn)生不平衡配子，導(dǎo)致婚后不育、流產(chǎn)、出生倒位攜帶者染色體?。?）易位（translocation，t）相互易位染色體病q21q31易位的描述簡式46，XY，t（2；5）（q21；q31）詳式 46，XY，t（2；5） （2pter2q21:5q315qter； 5pter5q31:2q212qter） Der(2)Der(5)（四射體照片）相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形成四射體。易位四射體ABCD鄰位1分離： 2號和5號衍生染色體5號和2號衍生染色體鄰位2分離：

15、2號和2號衍生染色體5號和5號衍生染色體染色體病 3:1分離：四射體中三條染色體進(jìn)入一個配子中，一條進(jìn)入另一個配子中5)對位分離：產(chǎn)生正常配子平衡易位的配子 Der(2)染色體病后果：相互易位攜帶者在減數(shù)分裂時形成四射體，從而可能產(chǎn)生不平衡的配子（表8-1）。這些配子受精后，會產(chǎn)生單體、部分單體、三體和部分三體等異常合子，從而造成流產(chǎn)、死胎和出生染色體病患者、易位攜帶者等后果。染色體病羅伯遜易位（Robertsonian translocation）例如：14號和21號染色體易位攜帶者核型：45，XX，-14，-21， +t（14；21）（p11；q11）易位型21先天愚型核型：46，XX，-

16、14，+t（14；21）（p11；q11）染色體病插入易位（insertion,ins）RAB1234567RAB1234567B56712345671234567（4）重復(fù)（duplication,dup） 1234567123456712345675123467染色體?。?）環(huán)狀染色體（ring chromosome，r）染色體?。?）等臂染色體（isochromosome，i）染色體?。?）雙著絲粒染色體（dicentric chromosome，dic）染色體病第4節(jié) 染色體病及其分類 （chromosomal disease）染色體病又稱為常染色體異常綜合征，指122號染色體發(fā)生數(shù)目

17、和/或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病共同臨床特征：生長發(fā)育遲緩、智力低下并伴有多發(fā)畸形等。 一、常染色體病染色體病 （一）先天愚型（Down syndrome）1866年由英國醫(yī)生Langdon Down首先描述，1959年法國遺傳學(xué)家Lejeune首先發(fā)現(xiàn)本病病因是多了一條21號染色體，又稱為21三體綜合征，是人類最早確認(rèn)也是最常見的一種染色體病。先天愚型患兒面容先天愚型的臨床表現(xiàn)染色體病 1、臨床特征：發(fā)病率1/8001/600智力低下生長發(fā)育遲緩患兒特殊面部畸形40%伴先天性心臟病特殊皮紋（一）先天愚型（Down syndrome）染色體病 2、細(xì)胞遺傳學(xué)特征：（1）21三體型：約占92.5% 核

18、型為47，XX（XY），+21。 形成原因：生殖細(xì)胞形成過程中，減數(shù)分裂時21號染色體發(fā)生不分離。 95%的病例來源于母親。其中80%是減不分離。（一）先天愚型（Down syndrome）染色體病21三體型核型染色體病21號染色體特異探針FISH結(jié)果生育年齡與21-三體發(fā)病率的關(guān)系Y15-19 Y20-24 Y25-29 Y30 Y32 Y35 Y38 Y40 0.0120.010.0080.0060.0040.002 母親年齡與先天愚型發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)母親年齡每次生育的風(fēng)險(xiǎn)率生過先天愚型后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)15191/1850增加50倍20 241/1600增加50倍25 291/1350增加5倍30 34

19、1/800增加5倍35 391/260無明顯增加40 441/100無明顯增加45 1/50無明顯增加全部1/660染色體?。?）嵌合型：約占2.5%核型為46，XX（XY）/47，XX（XY），+21形成原因：受精卵在胚胎發(fā)育早期卵裂過程中第21號染色體發(fā)生不分離。多發(fā)生在第二次卵裂以后的不分離。染色體?。?）易位型：約占5 %核型為46，XX（XY），-D（G），+t（DqGq）。形成原因：50%來源于父親或母親生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂之前新發(fā)生的羅伯遜易位。 50%來源于羅伯遜易位攜帶者的親代傳遞。染色體病如14/21易位，患者核型為：46，XX（XY），-14，+t（14q21q）（p11；

20、q11）父親或者母親的核型（攜帶者）為：45，XY（XX），-14，-21，+t（14q21q）（p11；q11）46，XY，-14，+t（14q21q）人類的14/21染色體羅伯遜易位型21三體2114q/21qD/G平衡易位攜帶者遺傳圖解染色體病綜上所述，單純21三體型先天愚型發(fā)病率隨母親年齡增大而增高，而易位型先天愚型則一般常見于年齡較輕的父母所生的子女。研究發(fā)現(xiàn)，只要21q22.3多出一個拷貝就可以導(dǎo)致先天愚型。染色體?。ǘ〦dwards綜合征 1960年由Edwards首先描述，1961年確定為18三體。染色體病 1、臨床特征發(fā)病率：1/80001/3500，男女比例為1:4生命力

21、嚴(yán)重低下，生長、運(yùn)動和智力發(fā)育遲緩。特殊的握拳姿勢，多發(fā)畸形，達(dá)115種以上，其中90%有先天性心臟病，為主要死亡原因。18三體綜合征的臨床表現(xiàn)18三體綜合征的臨床表現(xiàn)染色體病2、細(xì)胞遺傳學(xué)特征（1）18三體型 占80%，核型為： 47，XX（XY），+18 形成原因：多由母親卵母細(xì)胞減數(shù)分裂時18號染色體不分離所致，高齡母親容易生出患兒。18三體核型染色體?。?）嵌合型 占20%，核型為： 46，XX（XY）/47，XX（XY），+18形成原因：與母親年齡無關(guān)，癥狀相對較輕。染色體?。ㄈ㏄atau綜合征1960年由Patau首先描述的一種染色體病。1966年Yunis證實(shí)該病是由于13三體

22、所致。染色體病1、臨床特征發(fā)病率1/40001/10000存活率極低，99%流產(chǎn)，出生兒有45%在一個月內(nèi)死亡，90%在6個月內(nèi)死亡，不到5%活到3歲嚴(yán)重智力低下，生長發(fā)育遲緩，多發(fā)畸形，肌張力異常。染色體病2、細(xì)胞遺傳學(xué)特征（1）單純13三體型 47，XX（XY），+13 占80%，與母親年齡有關(guān)（2）嵌合型 占5% 46，XX（XY）/ 47，XX（XY），+13（3）易位型 占1015%，多為13/14的羅伯遜易位，多為年輕母親所生 46，XX（XY），-14，+t（13q14q） 13三體核型13三體型核型染色體?。ㄋ模?p- 綜合征（貓叫綜合征）1、臨床特征發(fā)病率1/50000，女孩

23、多于男孩患兒哭聲尖細(xì)，似貓的叫聲不同程度智力低下生長發(fā)育遲緩特殊面部畸形:小頭，滿月形臉，眼距寬，耳位底50%有先天性心臟病染色體病5p- 綜合征的核型及臨床表現(xiàn)染色體病2、細(xì)胞遺傳學(xué)特征核型為：46，XX（XY），del(5)(p15)為5P15.1的缺失。少數(shù)為嵌合型產(chǎn)生原因：多數(shù)為父母生殖細(xì)胞中新發(fā)生的結(jié)構(gòu)畸變引起。10%-15%是平衡易位攜帶者產(chǎn)生不平衡配子所引起。染色體病二、性染色體病性染色體（X或Y）在數(shù)目或結(jié)構(gòu)上發(fā)生異常導(dǎo)致的疾病。主要特征：性發(fā)育不全或兩性畸形， 伴有或不伴有智力低下和行為異常等。染色體病（一） Turner綜合征1936年由Turner首次報(bào)道1959年For

24、d等證實(shí)患者的核型為： 45，X染色體病1、臨床特征發(fā)病率：1/25001/5000表型女性，出生體重低，身材矮小，成人120 140cm之間，后發(fā)際低，蹼頸，肘外翻等。第二性征發(fā)育差，原發(fā)閉經(jīng)，不能生育多發(fā)畸形，皮紋異常染色體病蹼頸后發(fā)際低染色體病2、細(xì)胞遺傳學(xué)特征（1）X單體型：45，X 占60% 發(fā)生原因：減數(shù)分裂X染色體不分離， 80%源于父親減數(shù)分裂不分離（2）嵌合型： 45，X/46，XX（X染色體丟失） 45，X/47，XXX（第一次卵裂不分離） 45，X/46，XX/47，XXX（有絲分裂不分離）染色體病Turner 綜合征核型45，X染色體病3、治療對癥治療：青春期后給予性激

25、素進(jìn)行人工月經(jīng)周期，可以使第二性征發(fā)育或改善，增加身高。染色體?。ǘ┫忍煨圆G丸發(fā)育不全綜合征 Klinefelter syndrome1942年美國的Klinefelter 等首先描述1959年Jacob和Strong證實(shí)患者核型為 47，XXY染色體病1、臨床特征發(fā)病率：1/850，男性不育病人中占1/10身材高大，四肢細(xì)長，體力差第二性征發(fā)育不良部分患者有輕到中度智力障礙，一些有精神分裂癥傾向。Klinefelter syndromeKlinefelter 綜合征核型染色體病2、細(xì)胞遺傳學(xué)特征80%為47，XXY嵌合體型：46，XY/47，XXY其他：48，XXXY X染色體越多，癥狀越重3、發(fā)生原因：卵子形成過程中X染色