藥品注冊(cè)實(shí)用手冊(cè)課件

1、藥品注冊(cè)實(shí)用手冊(cè)2006年2月份1藥品注冊(cè)程序藥物研究(臨床前后)申報(bào)資料準(zhǔn)備(臨床前后)省政務(wù)服務(wù)中心受理(省級(jí)受理)省食藥監(jiān)管局受理(代表SFDA受理)省食藥監(jiān)管局初審(原始記錄研制現(xiàn)場核查組織樣品檢驗(yàn))申報(bào)資料及省局意見的轉(zhuǎn)報(bào)樣品檢驗(yàn)的轉(zhuǎn)報(bào)SFDA及其相關(guān)職能部門技術(shù)審評(píng)SFDA審批2原料藥藥物研究下達(dá)研究計(jì)劃及研究內(nèi)容1）試制批號(hào)的制定：兩批小試和三批中試；規(guī)模：小試：3050g 中試：1000g20公斤不等。 試制批號(hào)制定：加速試驗(yàn)6個(gè)月要做夠，再適當(dāng)延長一點(diǎn)（比如：預(yù)計(jì)2006年7月申報(bào)，小試批號(hào)：20051001 中試批號(hào)：20051101）3原料藥藥物研究下達(dá)研究計(jì)劃及研究內(nèi)容

2、2）原料藥合成工藝研究a，盡可能多的查閱文獻(xiàn)資料，包括本品的合成工藝文獻(xiàn)以及專利文獻(xiàn)（查閱文獻(xiàn)的途徑？）獲取盡量多的關(guān)于本品的信息b，確定本品的穩(wěn)定工藝、可控制的中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、根據(jù)試制情況寫出申報(bào)原料所用的“原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料”，并做好記錄（注意原料藥的雜質(zhì)控制和有機(jī)溶劑殘留的研究）4原料藥藥物研究下達(dá)研究計(jì)劃及研究內(nèi)容3）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（可以委托院校來做，但要有委托合同）4）質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料并根據(jù)試驗(yàn)的結(jié)果起草本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明上述3和4可以同步進(jìn)行5）原料藥的檢驗(yàn)工作（一定要檢驗(yàn)），并提供檢驗(yàn)報(bào)告單6）試制樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)5原料

3、藥藥物研究下達(dá)研究計(jì)劃及研究內(nèi)容1）對(duì)上述實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果匯總給資料整理人，資料整理人對(duì)原料藥申報(bào)所需資料項(xiàng)目進(jìn)行規(guī)范化的整理2）完成申報(bào)工作（注冊(cè)表的填寫后面有介紹）6制劑藥物研究下達(dá)研究計(jì)劃及研究內(nèi)容1）批號(hào)的編制：兩批小試和三批中試，原則和原料藥的相似（穩(wěn)定性試驗(yàn)），批量根據(jù)試驗(yàn)定，一般100片左右，確定送檢日期，三批中試批號(hào)：在小試批號(hào)后順延1個(gè)月左右，批量一般在2000粒/片左右。7制劑藥物研究下達(dá)研究計(jì)劃及研究內(nèi)容2）試制該制劑的生產(chǎn)工藝：a 根據(jù)該品種原料藥理化性質(zhì)、該劑型通用的生產(chǎn)工藝，以及文獻(xiàn)資料試制本品的生產(chǎn)工藝，通過研究確定生產(chǎn)工藝，并完成申報(bào)資料8的編寫工作b 根據(jù)該品種

4、已經(jīng)上市同品種的制劑情況，確定該品種的制劑生產(chǎn)工藝8制劑藥物研究下達(dá)研究計(jì)劃及研究內(nèi)容1）質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（如果為仿制藥應(yīng)當(dāng)與已上市銷售藥品進(jìn)行各項(xiàng)測試對(duì)比，口服固體制劑應(yīng)當(dāng)提供溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較研究資料）2）申報(bào)項(xiàng)目：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明、提供標(biāo)準(zhǔn)品的來源、批號(hào)3）申報(bào)項(xiàng)目12樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書，和送省局的三批批號(hào)一致9制劑藥物研究下達(dá)研究計(jì)劃及研究內(nèi)容4）提供所用輔料的來源、批號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5）藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料6）注意事項(xiàng)：所用原料xxxx批號(hào)為020301，2002年3月31日購進(jìn)，相關(guān)輔料、包裝材料的檢驗(yàn)日期均應(yīng)在2002年4月10日之前(注意時(shí)間的

5、一致性）10制劑藥物研究下達(dá)研究計(jì)劃及研究內(nèi)容 上述資料研究完成后，匯總到項(xiàng)目負(fù)責(zé)人處，由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)整套申報(bào)資料的匯總工作；并負(fù)責(zé)申報(bào)注冊(cè)工作（申請(qǐng)表的填寫和藥品研制情況申報(bào)表的填寫單獨(dú)介紹）11申報(bào)資料的整理申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)按規(guī)定的資料項(xiàng)目序號(hào)編號(hào)使用A4紙打印，5號(hào)4號(hào)宋體打印每項(xiàng)資料單獨(dú)裝訂一冊(cè)封面依次打印如下項(xiàng)目：資料項(xiàng)目編號(hào)、藥品名稱、資料項(xiàng)目名稱、研究機(jī)構(gòu)名稱（加蓋公章）及其地址、電話、研究機(jī)構(gòu)主要研究者姓名（簽名）和試驗(yàn)者姓名，試驗(yàn)起止日期、原始資料的保存地點(diǎn)和聯(lián)系人姓名、電話；各申請(qǐng)機(jī)構(gòu)名稱（分別加蓋公章）12申報(bào)資料的整理資料按套裝入檔案袋檔案袋封面：藥品名稱 本袋所屬第x套

6、第x袋每套共x袋 本袋內(nèi)裝入的資料項(xiàng)目編號(hào) 資料裝訂問題的聯(lián)系電話 申請(qǐng)機(jī)構(gòu)名稱13省局受理程序申請(qǐng)人按照省局要求提交準(zhǔn)備好的申報(bào)資料和電子文本到省局受理大廳 整理好的申報(bào)資料x套（各個(gè)省局要求的不同） 藥品注冊(cè)申請(qǐng)表x份 電子文本一份 有受理大廳簽收資料，出具“資料簽收單”，受理大廳內(nèi)部轉(zhuǎn)交申報(bào)資料，省局5個(gè)工作日內(nèi)作出是否受理決定。14省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)其他受理規(guī)定：I期完成后，申請(qǐng)人按補(bǔ)充申請(qǐng)程序申請(qǐng)II期。審查時(shí)限與補(bǔ)充申請(qǐng)的時(shí)限一致。 化藥6類完成生物利用度后,整理申報(bào)資料,由申請(qǐng)人直接向藥品審評(píng)中心寄送即可。15省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)其他受理規(guī)定：復(fù)審申請(qǐng): 由申請(qǐng)

7、人按補(bǔ)充申請(qǐng)直接向國家局提出，由受理辦受理。將電子申請(qǐng)表發(fā)送至國家局藥品注冊(cè)司受理辦公室，用數(shù)據(jù)核對(duì)碼在國家局網(wǎng)站查詢確認(rèn)電子申請(qǐng)表已發(fā)送成功后，將下列申請(qǐng)資料一式兩份郵寄至國家局藥品注冊(cè)司受理辦公室。 （1）藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表：申請(qǐng)事項(xiàng)填國家局審批的“其他”項(xiàng)，并注明“申請(qǐng)復(fù)審”； （2）原批件復(fù)印件； （3）申請(qǐng)人的情況說明，闡明理由；16省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)其他受理規(guī)定：使用境外試驗(yàn)研究資料： 按照辦法第二十條的規(guī)定，藥品注冊(cè)申報(bào)資料中有境外藥物研究機(jī)構(gòu)提供的藥物試驗(yàn)研究資料的，必須向國家局報(bào)送以下文件和資料，經(jīng)認(rèn)可后，方可作為申報(bào)資料：1境外研究機(jī)構(gòu)授權(quán)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人使用其研究資料

8、的文件或合同，包括資料項(xiàng)目、頁碼的情況說明。該授權(quán)文件須經(jīng)境外合法公證并經(jīng)我駐外使領(lǐng)館認(rèn)證。公證和認(rèn)證文件應(yīng)為原件。2境外研究機(jī)構(gòu)在境外的合法登記證明文件復(fù)印件和其公證、認(rèn)證文件的原件。 17省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)其他受理規(guī)定： 放射性藥品受理注冊(cè)申請(qǐng)后，對(duì)需進(jìn)行現(xiàn)場核查、原始資料審查和抽取藥品注冊(cè)檢驗(yàn)樣品工作的，報(bào)藥品注冊(cè)司，由藥品安全監(jiān)管司派員共同參加有關(guān)工作，其藥品注冊(cè)檢驗(yàn)工作由中國藥品生物制品檢定所承擔(dān)。 麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品等特殊藥品的注冊(cè)申請(qǐng)，必須要求申請(qǐng)人提供國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司發(fā)給的同意立項(xiàng)的批件。復(fù)方制劑中涉及上述特殊藥品的，同樣需要提供相應(yīng)的

9、立項(xiàng)批件。 18省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)其他受理規(guī)定： 申請(qǐng)新藥原料藥生產(chǎn)的，應(yīng)提供中國藥品生物制品檢定所出具的制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料受理單。 已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥注冊(cè)申請(qǐng)受理后,申請(qǐng)人繼續(xù)關(guān)注同品種中藥品種保護(hù)情況()。在本品審批過程中，如同品種已被公告為中藥保護(hù)品種，則已受理本品按退審處理。 19省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)其他受理規(guī)定： 在申報(bào)試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后至標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正前需要修訂試行標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)當(dāng)將資料報(bào)送國家藥典委員會(huì)，與標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正審評(píng)一并進(jìn)行。 組合包裝的各藥品均應(yīng)為提出申請(qǐng)的企業(yè)生產(chǎn)，且已獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。 監(jiān)測期內(nèi)的藥品，不得進(jìn)行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓。但是在監(jiān)測期內(nèi)僅有獨(dú)家獲得生產(chǎn)注冊(cè)的，若原生產(chǎn)

10、企業(yè)放棄生產(chǎn)權(quán)，新藥證書持有者可以進(jìn)行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓； 20省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)其他受理規(guī)定：藥品注冊(cè)審批期間可受理的變更事項(xiàng): 1申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)更名但實(shí)際主體不變； 2申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)變更聯(lián)系方式：僅限于申請(qǐng)人聯(lián)系電話、傳真、電子郵箱地址的變更； 3申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)變更注冊(cè)地址：提供營業(yè)執(zhí)照住所變更的證明性文件； 4增加或改變擬使用的商品名稱。 應(yīng)提交申藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表和申報(bào)資料，并附省局受理通知書、審查意見。資料1套原件，寄送國家局藥品注冊(cè)司受理辦公室。 21省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)其他受理規(guī)定： 對(duì)需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥品療效和安全性的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以作出暫停受理

11、或者審批的決定。 如含PPA、馬兜鈴酸、鹽酸曲馬多等； 中西藥復(fù)方：117個(gè)品種（國食藥監(jiān)注200552號(hào)） 對(duì)采用進(jìn)口原料藥制成的制劑， 同品種有保護(hù)期、過渡期或監(jiān)測期，也不能再使用進(jìn)口原料藥申請(qǐng)藥品注冊(cè)。 有藥品行政保護(hù)的同品種可以按照有關(guān)規(guī)定提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)。 集團(tuán)內(nèi)品種調(diào)整，屬新藥的，必須提供新藥證書持有人的書面意見。22省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)其他受理規(guī)定：新藥臨床公告 2002年9月22日以后不再發(fā)布新藥臨床公告，改為發(fā)布批準(zhǔn)臨床的信息。但新藥臨床公告仍然有效，同品種是新藥臨床公告品種，其他申請(qǐng)人不能按新藥提出注冊(cè)申請(qǐng)。 但對(duì)第一期臨床公告（99.5.4）的品種，至今未申請(qǐng)生產(chǎn)

12、的，其他申請(qǐng)人可按照有關(guān)法規(guī)的要求，按照新藥提出注冊(cè)注冊(cè)。23省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)其他受理規(guī)定：保護(hù)期問題(1)新藥保護(hù)期存在不一致的情況：頭孢克洛分散片，1998年6月進(jìn)口原料做制劑，保護(hù)期三年，1999年6月國產(chǎn)原料做制劑，保護(hù)期6年，應(yīng)以現(xiàn)有的保護(hù)期為準(zhǔn)。(2)地標(biāo)升國標(biāo)品種有的品種有保護(hù)期，如鹽酸二甲雙胍腸溶片。 (3)國家藥典中有些品種處于保護(hù)期內(nèi)，如頭孢呋辛鈉，注射用頭孢呋辛鈉；頭孢呋辛酯，頭孢呋辛酯片，頭孢呋辛酯膠囊。24省局受理的其他要求和注意事項(xiàng) 監(jiān)測期內(nèi)的新藥，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)經(jīng)?？疾焐a(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，每年向所在地省級(jí)藥監(jiān)局報(bào)告。 已有國

13、家標(biāo)準(zhǔn)的中藥增加規(guī)格，需提供1個(gè)月內(nèi)從國家中藥品種保護(hù)辦公室網(wǎng)站下載打印的同品種中藥保護(hù)情況查詢單。處在藥品行政保護(hù)期內(nèi)的藥品，如果新增規(guī)格按新的批準(zhǔn)文號(hào)管理，在其保護(hù)期內(nèi)不能獲得批準(zhǔn)。 25省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)注冊(cè)分類（均指首家的審批情況）： 1、2002年9月15日以前批準(zhǔn)臨床研究的品種，一般均為臨床公告的品種，在申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)，其注冊(cè)分類應(yīng)與臨床批件中的類別一致，不因同品種進(jìn)口而改變。 2、2002年9月15日以后至12月1日以前批準(zhǔn)臨床研究的品種，其注冊(cè)分類一般是按照原藥品審批辦法分類，在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，其注冊(cè)分類應(yīng)與藥物臨床研究批件一致，除因同品種進(jìn)口，其類別變?yōu)橐延袊鴺?biāo)的品種以外。

14、 3、2002年12月1日后批準(zhǔn)臨床研究的品種，其注冊(cè)分類按藥品注冊(cè)管理辦法附件分類，在臨床研究期間，有同品種進(jìn)口，在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，其注冊(cè)分類應(yīng)變?yōu)橐延袊覙?biāo)準(zhǔn)的藥品。 4、生物制品增加新適應(yīng)癥的，注冊(cè)分類和申報(bào)資料的要求按照該藥品相應(yīng)的新藥注冊(cè)分類要求執(zhí)行。26省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)申報(bào)階段： 除按照相關(guān)規(guī)定直接申報(bào)生產(chǎn)的情形外（如大小針互換、中藥改劑型無質(zhì)的變化者），其他申請(qǐng)（包括自行要求免臨床試驗(yàn)的），仍應(yīng)選擇 “臨床試驗(yàn)”階段，省局應(yīng)當(dāng)在受理通知書上注明“經(jīng)技術(shù)審評(píng)和審批后再確定是否免臨床試驗(yàn)”。27省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)不能作為已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申報(bào)的情形： （1）僅批準(zhǔn)過

15、一次性進(jìn)口的藥品以及僅在1997年12月31日前取得過進(jìn)口藥品注冊(cè)證書的藥品； （2）尚未頒布為正式標(biāo)準(zhǔn)的新藥試行標(biāo)準(zhǔn)、中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)整頓后頒布的試行標(biāo)準(zhǔn)、化藥地標(biāo)升國標(biāo)后頒布的試行標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人提供的所謂“轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)”樣稿，必須以國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件形式或國家藥典委員會(huì)網(wǎng)站消息形式等確認(rèn)其已經(jīng)頒布，方為有效； （3）申報(bào)限制：如新藥監(jiān)測期、新藥臨床公告、新藥保護(hù)期、新藥過渡期以及中藥品種保護(hù)期內(nèi)的品種，在中國專利期滿前兩年以前提出的申請(qǐng)，專項(xiàng)限制（例如含馬兜鈴酸等禁用藥材的中藥，含PPA、鹽酸曲馬多等的品種，處于標(biāo)準(zhǔn)提高過程中的一些中西藥復(fù)方品種，3年或者5年內(nèi)重新申請(qǐng)的曾被依法撤銷了批準(zhǔn)文號(hào)的品

16、種，特別提示品種），正式授予國家保密的品種等。28省局受理的其他要求和注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)：1）要和原始資料審核專家經(jīng)常聯(lián)系，獲取原始資料審核意見，并督促其及時(shí)反饋到局里2）和注冊(cè)處聯(lián)系，確定現(xiàn)場考核的時(shí)間3）及時(shí)出具審查意見表/研制情況核查報(bào)告表4）督促省局寄送資料到相應(yīng)的審評(píng)部門29原始記錄核查注意事項(xiàng)1、原始記錄中樣品試驗(yàn)批號(hào)要和申報(bào)資料中一致，工藝研究的確定、樣品試制、送樣時(shí)間等不能前后矛盾。2、試驗(yàn)人員簽名、試驗(yàn)起止時(shí)間等要一致。3、試驗(yàn)研制方案及其變更、試驗(yàn)研制記錄的時(shí)間、試驗(yàn)操作者簽名是否與申報(bào)資料一致。4、工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否和申報(bào)資料一致5、供藥品標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)

17、定性研究和注冊(cè)檢驗(yàn)等所用樣品的試制是否和申報(bào)資料一致。30藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查注意問題1、管理制度：是否建立了與藥品研制相關(guān)的管理制度及其執(zhí)行情況。2、研究人員：主要試驗(yàn)人員及其分工，所承擔(dān)試驗(yàn)研究的項(xiàng)目、研究時(shí)間、試驗(yàn)報(bào)告者等與申報(bào)資料、原始記錄是否一致。3、研究設(shè)備、儀器：藥品研制情況申報(bào)表、申報(bào)資料、原始記錄等應(yīng)和現(xiàn)場儀器的型號(hào)、使用記錄一致。4、試制及研究記錄：（見上張）31藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查注意問題5、研制、生產(chǎn)情況及條件與有關(guān)規(guī)定是否相符。6、原料藥購進(jìn)、使用情況：a 化學(xué)原料藥：主要原料、中間體購進(jìn)憑證、數(shù)量、使用量及其剩余量，重要輔料的來源b 化學(xué)藥品制劑：原料藥的來源、購買數(shù)量、使

18、用量及其剩余量c 中藥：藥材及其提取物的來源(購貨憑證及其說明）數(shù)量、產(chǎn)地、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書32藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查注意問題7、樣品試制及留樣情況：核查工藝研究、標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究、藥品檢驗(yàn)等各個(gè)階段的樣品數(shù)量、貯存條件、留樣、使用及銷毀記錄。試制量能否滿足試驗(yàn)研究的需要量。8、各項(xiàng)委托研究合同及其有關(guān)證明文件33研制各階段需要樣品數(shù)量1、工藝摸索階段：原料藥50g左右（穩(wěn)定性和質(zhì)量研究），制劑口服固體100片（粒），非口服50100支2、小試放大試驗(yàn)：原料藥和制劑沒有明確的規(guī)定，一般工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，制劑做三批1000片（粒），原料藥要夠做制劑用的3、中試：制劑處方量的10倍，原料藥1萬

19、個(gè)制劑單位的量，達(dá)到公斤級(jí)34原始記錄中試制的批號(hào)1、工藝摸索：13批2、工藝放大：13批3、中試：3批（用于質(zhì)量研究）4、穩(wěn)定性和注冊(cè)檢驗(yàn)3批 一般中試3批可以做質(zhì)量研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)、注冊(cè)檢驗(yàn)35中試試驗(yàn)的數(shù)量1、片劑、膠囊每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片；膠囊劑至少應(yīng)為10000粒。2、大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大試驗(yàn)的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，情況另定。3、小水針：每批應(yīng)為10000ml，1ml、2ml的制劑可以適當(dāng)減少（一般每批20003000支左右）。4、原料藥：應(yīng)制成10000個(gè)制劑單位的原料、貴重原料藥達(dá)到公斤級(jí)；單元

20、反應(yīng)器體積不小于20立升。36注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫申請(qǐng)分類： 按藥品注冊(cè)申請(qǐng)的分類填寫，屬新藥的，選新藥申請(qǐng)；屬已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，選已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)；屬進(jìn)口藥品，選進(jìn)口藥品申請(qǐng)。37注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫申報(bào)階段： 按照該申請(qǐng)申報(bào)階段選擇，屬臨床前研究階段申報(bào)臨床的，選臨床試驗(yàn)的；屬申報(bào)生產(chǎn)的，選擇生產(chǎn)。 除按照相關(guān)規(guī)定直接申報(bào)生產(chǎn)的情形外（如大小針互換、中藥改劑型無質(zhì)的變化者），其他申請(qǐng)（包括自行要求免臨床試驗(yàn)的）仍應(yīng)選擇“臨床試驗(yàn)”階段，省局應(yīng)當(dāng)在受理通知書上注明“經(jīng)技術(shù)審評(píng)和審批后再確定是否免臨床試驗(yàn)”38注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫注冊(cè)分類：1、按照藥品注冊(cè)管理辦法附件一、附件二、附件三的注冊(cè)分類填

21、寫，未列入上述附件的注冊(cè)事項(xiàng)，選“其他” ，并應(yīng)當(dāng)簡要填寫注冊(cè)事項(xiàng)2、新藥改劑型的注冊(cè)申請(qǐng)，同品種已有受理的，按照辦法第51條的規(guī)定，該申請(qǐng)應(yīng)與已受理的同品種首家的注冊(cè)分類一致3、使用進(jìn)口化學(xué)原料藥生產(chǎn)制劑獲得新藥保護(hù)期或者過渡期后，若該原料藥尚無境內(nèi)企業(yè)獲準(zhǔn)生產(chǎn)，同品種其他申請(qǐng)人申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)生產(chǎn)該化學(xué)原料藥及其獲保護(hù)制劑的，該制劑應(yīng)當(dāng)按照該制劑原新藥類別和要求提出申請(qǐng)，省局和國家局按照辦法的程序受理和審批39注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫附加申請(qǐng)事項(xiàng)1、在申請(qǐng)分類和注冊(cè)分類選定后，如同時(shí)申請(qǐng)非處方藥，則選非處方藥；同時(shí)申請(qǐng)減免臨床研究，則選減或免臨床研究；屬于國際多中心臨床研究，則選國際多中心臨床研究。選擇

22、“其他”的，應(yīng)當(dāng)簡要填寫申請(qǐng)事項(xiàng)2、如果選擇“申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)”，在臨床試驗(yàn)資料綜述中闡明依據(jù)40注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫藥品情況：1、藥品名稱：應(yīng)當(dāng)使用正式頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家藥典委員會(huì)中國藥品通用名稱或其增補(bǔ)本收載的藥品通用名稱。申報(bào)復(fù)方制劑或者中藥制劑自擬藥品名稱的，應(yīng)當(dāng)預(yù)先進(jìn)行藥品名稱查重工作，避免同名異方和同方異名2、英文名/拉丁名：英文名填寫INN英文名；中藥制劑沒有英文名的，可以免填；申報(bào)中藥材的需提供拉丁名。41注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫3、漢語拼音：均需填寫，注意正確區(qū)分字、詞4、化學(xué)名稱：應(yīng)當(dāng)以文字正確表達(dá)藥物活性物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，不要采用結(jié)構(gòu)式5、其他名稱：系指曾經(jīng)作為藥品名稱使用，但

23、現(xiàn)在已被國家規(guī)范的藥品通用名稱取代者6、商品名：申請(qǐng)人為方便其藥品上市銷售而申請(qǐng)使用的商品名稱。進(jìn)口藥品可同時(shí)填寫英文商品名稱。商品名稱僅限于符合新藥要求的化學(xué)藥品、生物制品及進(jìn)口中藥可以申請(qǐng)使用。42注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫7、藥品名稱來源：來源于中國藥典、局頒標(biāo)準(zhǔn)的，選國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；來源于國家藥典委員會(huì)文件的，選國家藥典委員會(huì)；來源于文獻(xiàn)的，選文獻(xiàn)；屬申請(qǐng)人按有關(guān)命名原則自行命名的，選自擬。8、非制劑：根據(jù)本品類型進(jìn)行選擇。其中“有效成份”系從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分?！坝行Р课弧毕抵笍闹参?、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位，不屬所列類型，選“其他”，并應(yīng)簡要填寫所屬類型。43注冊(cè)申

24、請(qǐng)表的填寫9、制劑：在“劑型”后填寫所屬劑型；劑型屬于中國藥典或其增補(bǔ)本收載的劑型，選中國藥典劑型；屬中國藥典現(xiàn)行版及其增補(bǔ)本未收載的劑型，選新劑型；進(jìn)口藥品同時(shí)填寫劑型的英文10、規(guī)格：填寫本制劑的規(guī)格，使用藥典規(guī)定的單位符號(hào)。例如“克”應(yīng)寫為“g”，“克/毫升”應(yīng)填寫為“g/ml”。每一品種填寫一份申請(qǐng)表，多個(gè)規(guī)格應(yīng)填寫在一個(gè)申請(qǐng)表內(nèi)。如不同規(guī)格的申報(bào)資料完全不同，各自成套，則應(yīng)分別填寫申請(qǐng)表。44注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫規(guī)格（補(bǔ)充規(guī)定）：1）申請(qǐng)注冊(cè)的藥品有多個(gè)規(guī)格的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)提交資料是否獨(dú)立成套確定規(guī)格項(xiàng)填寫一個(gè)或多個(gè)規(guī)格：各規(guī)格獨(dú)立成套的，一表一規(guī)格，各自發(fā)給受理號(hào)；各規(guī)格資料共用一套的，一

25、表填入多個(gè)規(guī)格，只發(fā)給一個(gè)受理號(hào)，有多個(gè)包裝規(guī)格的填寫在一份申請(qǐng)表內(nèi)。2）合劑、口服溶液、顆粒劑、軟膏劑、滴眼劑、貼劑等非注射制劑，在制劑處方不改變時(shí)，其裝量、尺寸等不同的，按照不同的包裝規(guī)格管理，填寫同一份申請(qǐng)表45注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫11、包裝 ： 直接接觸藥品的包材是指直接接觸藥品的包裝材料或容器，如有多個(gè)包裝材質(zhì)要分別填寫，中間用句號(hào)分開，例如“玻璃瓶。塑料瓶”。包裝規(guī)格是指基本包裝單元的規(guī)格，藥品的基本包裝單元，是藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)供上市的藥品最小包裝，如：每瓶片，每瓶毫升，每盒支，對(duì)于按含量或濃度標(biāo)示其規(guī)格的液體、半固體制劑或顆粒劑，其裝量按包裝規(guī)格填寫。配用注射器、輸液器或者專用溶媒的

26、，也應(yīng)在此處填寫。每一份申請(qǐng)表可填寫多個(gè)包裝規(guī)格，不同包裝規(guī)格中間用句號(hào)分開，書寫方式為“藥品規(guī)格：包裝材質(zhì)：包裝規(guī)格”，例如：“0.25g：玻璃瓶：每瓶30片。塑料瓶：每瓶100片”，多個(gè)規(guī)格的按上述順序依次填寫。46注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫12、藥品有效期： 本品種的有效期，以月為單位填寫。如有多個(gè)規(guī)格、包裝材質(zhì)，有效期如有不同則要分別對(duì)應(yīng)填寫，如包裝材質(zhì)為“玻璃瓶。塑料瓶”兩種，有效期分別為18個(gè)月、12個(gè)月，應(yīng)寫為“18個(gè)月。12個(gè)月”。診斷試劑類制品，如有多個(gè)組份且有效期不同的應(yīng)以最短的有效期作為產(chǎn)品有效期填寫。47注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫13、處方內(nèi)藥物活性成份或者中藥藥味（均含處方量）：應(yīng)當(dāng)使用

27、規(guī)范的藥物活性成份或者中藥材、中藥飲片名稱，同時(shí)應(yīng)當(dāng)填寫按1000制劑單位計(jì)算的處方量。申報(bào)復(fù)方制劑，應(yīng)當(dāng)預(yù)先進(jìn)行處方查重工作。14、處方內(nèi)輔料（含處方量）：對(duì)處方使用的每種輔料均應(yīng)填寫，包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑等。處方量按1000制劑單位計(jì)算48注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫15、制劑中化學(xué)原料藥來源： 境內(nèi)生產(chǎn)是指已獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)并在藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期內(nèi)的原料藥；進(jìn)口注冊(cè)是指已獲得進(jìn)口藥品注冊(cè)證或醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證，并在其有效期內(nèi)的原料藥；另行申報(bào)是指正在申報(bào)注冊(cè)中的原料藥，應(yīng)將其受理號(hào)填寫在批準(zhǔn)文號(hào)項(xiàng)下，受理號(hào)亦可由省局在受理時(shí)填寫；另行批準(zhǔn)是指無需注冊(cè)，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局專門批準(zhǔn)的原料藥

28、，在批準(zhǔn)文號(hào)項(xiàng)下填寫其批準(zhǔn)文件編號(hào)。復(fù)方制劑應(yīng)填寫全部原料藥來源，同一原料藥不得填寫多個(gè)廠家。49注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫16、制劑中中藥材標(biāo)準(zhǔn)： 制劑中所含中藥材，均有地方或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，選全部法定；若其中含有沒有地方或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥材，選含非法定者，并注明藥材名稱50注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫17、藥品標(biāo)準(zhǔn)： 1）指本項(xiàng)藥品申請(qǐng)所提交藥品標(biāo)準(zhǔn)的來源或依據(jù)。 2）來源于中國藥典的，需寫明藥典版次；屬局頒或部頒標(biāo)準(zhǔn)的，需寫明何種及第幾冊(cè)，散頁標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)寫明藥品標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)；來源于進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的，寫明該進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)或注冊(cè)證號(hào)；來源于國外藥典的，需注明藥典名稱及版次；其他是指非以上來源的，應(yīng)該寫明具體來源，

29、如自行研究，國產(chǎn)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)等情況。51注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫18、適應(yīng)癥或功能主治： 簡略填寫主要適應(yīng)癥或者功能主治，不必照抄說明書詳細(xì)內(nèi)容，限300字以內(nèi)。 中心適應(yīng)癥分類亦參照這個(gè)表52注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫19、給藥途徑及特殊用法： 給藥途徑指口服、外用、吸入、肛門、陰道、鼻腔、滴眼、肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注、皮下注射等。特殊用法指常規(guī)用法用量以外的特殊用法用量，常規(guī)的用法用量不必填寫。限300字以內(nèi)。20、是否特殊管理藥品： 屬于麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品管理辦法管理的特殊藥品，應(yīng)分別選填53注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫21、專利： 所申請(qǐng)藥品的專利情況應(yīng)當(dāng)經(jīng)過檢索后確定，發(fā)現(xiàn)本品已

30、在中國獲得保護(hù)的有關(guān)專利或國外專利信息均應(yīng)填寫。本項(xiàng)申請(qǐng)實(shí)施了其他專利權(quán)人專利的，應(yīng)當(dāng)注明是否得到其實(shí)施許可。已知有中國專利的，填寫其屬于化合物專利、工藝專利、處方專利等情況。54注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫22、同品種藥品保護(hù)：根據(jù)所了解情況分別填寫23、同品種新藥監(jiān)測期：如有，需填寫起止日期24、本次申請(qǐng)為：再次申請(qǐng)的，指其原提交的首次申請(qǐng)由于新藥管理類別變化而被退回或者申請(qǐng)人自行撤回、因資料不符合審批要求曾被國家食品藥品監(jiān)督管理局退審等情況，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)簡要說明原因。已被國家食品藥品監(jiān)督管理局作出不予批準(zhǔn)結(jié)論的，不應(yīng)使用本申請(qǐng)表。55注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫25、境外是否獲準(zhǔn)上市： 對(duì)于申請(qǐng)境內(nèi)生產(chǎn)的藥品，系

31、指同品種境外上市情況；對(duì)于申請(qǐng)進(jìn)口的藥品，系指該申請(qǐng)人申請(qǐng)的藥品被境外藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市情況。境外已經(jīng)獲準(zhǔn)上市的，應(yīng)填寫上市國家或地區(qū)名稱及上市日期。56注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫26、申請(qǐng)人： 1）機(jī)構(gòu)1是指具備本品生產(chǎn)條件，申請(qǐng)生產(chǎn)本品的藥品生產(chǎn)企業(yè)。對(duì)于新藥申請(qǐng)，尚不具備生產(chǎn)條件或尚未確定本品生產(chǎn)企業(yè)的，可不填寫。對(duì)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)，必須填寫本項(xiàng)。對(duì)于進(jìn)口藥品申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)填寫境外制藥廠商（持證公司）的名稱。對(duì)于申請(qǐng)生產(chǎn)本藥品的國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)當(dāng)對(duì)其持有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書情況做出選擇。機(jī)構(gòu)2、3、4、5，對(duì)于新藥申請(qǐng)，必須填寫申請(qǐng)新藥證書的機(jī)構(gòu)，即使與機(jī)構(gòu)相同，也應(yīng)當(dāng)重復(fù)填寫；對(duì)

32、于按照新藥管理的簡單改變劑型（靶向制劑、緩控釋制劑除處）、增加新的適應(yīng)癥的申請(qǐng)，不必填寫；對(duì)于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)，本項(xiàng)不得填寫。仍有其他申請(qǐng)新藥證書機(jī)構(gòu)的，可另外附頁。對(duì)于進(jìn)口藥品申請(qǐng)，如有國外包裝廠，則填寫在機(jī)構(gòu)3位置。每個(gè)申請(qǐng)機(jī)構(gòu)第一項(xiàng)為“無 有”選項(xiàng)的，必須選填一項(xiàng)，不得空填。57注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫2）對(duì)于新藥申請(qǐng)，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后，在發(fā)給的新藥證書內(nèi)，將本申請(qǐng)表內(nèi)各新藥證書申請(qǐng)人登記為持有人，排列順序與各申請(qǐng)人排名次序無關(guān)。3）各申請(qǐng)機(jī)構(gòu)欄內(nèi)：“名稱”，應(yīng)當(dāng)填寫其經(jīng)過法定登記機(jī)關(guān)注冊(cè)登記的名稱，外國的機(jī)構(gòu)名稱應(yīng)當(dāng)同時(shí)填寫與其藥品管理機(jī)構(gòu)出具證明文件一致的英文名稱?！氨緳C(jī)構(gòu)

33、負(fù)責(zé)繳費(fèi)”的選項(xiàng)，用于申請(qǐng)人指定其中一個(gè)申請(qǐng)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)向國家繳納注冊(cè)費(fèi)用，該機(jī)構(gòu)注冊(cè)地址即成為繳費(fèi)收據(jù)的郵寄地址。“組織機(jī)構(gòu)代碼”，是指境內(nèi)組織機(jī)構(gòu)代碼管理機(jī)構(gòu)發(fā)給的機(jī)構(gòu)代碼，境外申請(qǐng)機(jī)構(gòu)免填。“注冊(cè)申請(qǐng)負(fù)責(zé)人”，是指本項(xiàng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。電話、手機(jī)、傳真和電子信箱，是與該注冊(cè)負(fù)責(zé)人的聯(lián)系方式，其中電話應(yīng)當(dāng)提供多個(gè)有效號(hào)碼，確保能及時(shí)取得聯(lián)系。填寫時(shí)須包含區(qū)號(hào)（境外的應(yīng)包含國家或者地區(qū)號(hào)），經(jīng)總機(jī)接轉(zhuǎn)的須提供分機(jī)號(hào)碼?！奥?lián)系人”，應(yīng)當(dāng)填寫具體辦理注冊(cè)事務(wù)的工作人員姓名，以便聯(lián)系。58注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫27、指定聯(lián)系機(jī)構(gòu)：1）是指該項(xiàng)申請(qǐng)有多個(gè)申請(qǐng)機(jī)構(gòu)情況下，共同指定其負(fù)責(zé)與審批機(jī)關(guān)聯(lián)系的機(jī)

34、構(gòu)，不是必填項(xiàng)目。其必須是注冊(cè)申請(qǐng)機(jī)構(gòu)1-5中的一個(gè)，其通訊地址即成為與審批機(jī)關(guān)聯(lián)系的唯一郵寄地址。2）對(duì)本項(xiàng)注冊(cè)申請(qǐng)，單獨(dú)以指定聯(lián)系機(jī)構(gòu)名義提交的文件如經(jīng)共同授權(quán)，能夠代表全部申請(qǐng)機(jī)構(gòu)，則選“是”；如不能代表全部機(jī)構(gòu)選“否”。59注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫28、相關(guān)申請(qǐng)受理號(hào)： 請(qǐng)輸入該品種的同期申報(bào)受理號(hào)、不同期申報(bào)受理號(hào)和本品原申請(qǐng)受理號(hào)。同期申報(bào)受理號(hào)、不同期申報(bào)受理號(hào)系指同期或不同期申報(bào)的原料藥和同申報(bào)單位申報(bào)的不同規(guī)格的制劑；本品原申請(qǐng)受理號(hào)系指對(duì)于申報(bào)生產(chǎn)的需填寫原臨床申請(qǐng)受理號(hào)，對(duì)于補(bǔ)充申請(qǐng)需填寫原申請(qǐng)受理號(hào)60注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫29、各申請(qǐng)機(jī)構(gòu)名稱、公章、法定代表人簽名、簽名日期： 前頁

35、已經(jīng)填入的申請(qǐng)人各機(jī)構(gòu)均應(yīng)當(dāng)由其法定代表人在此簽名、加蓋機(jī)構(gòu)公章。日期的填寫格式為年月日。本項(xiàng)內(nèi)容為手工填寫。61其他應(yīng)注意的問題1、資料上報(bào)到省局后，要注意跟蹤省局的審評(píng)進(jìn)度，主動(dòng)詢問現(xiàn)場考核的時(shí)間及其他問題，保證申報(bào)進(jìn)度2、現(xiàn)場考核后要督促省局及時(shí)出具現(xiàn)場考核意見，把申報(bào)資料盡快寄到國家相關(guān)部門3、注冊(cè)檢驗(yàn)的樣品送到省所后，要知道具體檢驗(yàn)該品種的專家，做到專家檢驗(yàn)品種前和專家及時(shí)溝通，檢驗(yàn)后準(zhǔn)確得到檢驗(yàn)的結(jié)果，保證注冊(cè)的順利進(jìn)行62藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證在下列情況下，分析方法均需驗(yàn)證：1、建立藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2、藥品生產(chǎn)工藝變更3、制劑的組分變更4、原分析方法進(jìn)行修訂63藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法

36、驗(yàn)證需要驗(yàn)證的分析項(xiàng)目：1、鑒別試驗(yàn)2、雜質(zhì)定量檢查或限度檢查3、含量測定、制劑中其他成分的測定、溶出度、釋放度測定64藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證 準(zhǔn)確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或認(rèn)可的參考值接近的程度，一般用回收率（）表示。 雜質(zhì)定量試驗(yàn)、含量測定、溶出度試驗(yàn)、釋放度試驗(yàn)均需做準(zhǔn)確度驗(yàn)證。 準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試65藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證需要驗(yàn)證的內(nèi)容：1、準(zhǔn)確度 2、精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性） 3、專屬性 4、檢測限5、定量限 6、線性、范圍 7、耐用性視具體方法擬訂驗(yàn)證的內(nèi)容66藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證含量測定方法的準(zhǔn)確度：1、原料藥 可用已知純度的對(duì)照品或樣品進(jìn)行測

37、定，或用本法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的另一個(gè)方法測定的結(jié)果進(jìn)行比較。67藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證含量測定方法的準(zhǔn)確度：2、制劑 可用含已知量被測物的各組分混合物進(jìn)行測定。如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測物進(jìn)行測定，或用本法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的另一個(gè)方法測定結(jié)果進(jìn)行比較。68藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證1、準(zhǔn)確度的考察方法： 中藥含量分析一般用已知純度的對(duì)照品做加樣回收測定（化學(xué)藥品作直接回收實(shí)驗(yàn)），即于已知被測成分含量的供試品（化學(xué)藥品為空白樣品）中精密加入一定量的已知純度的被測成分對(duì)照品，依法測定。用實(shí)測值與供試品中含有量之差，除以加入對(duì)照品量計(jì)算回收率。 69藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析

38、方法驗(yàn)證 在加樣回收實(shí)驗(yàn)中須注意對(duì)照品的加入量與供試品中被測成分含有量之和必須在標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍之內(nèi)；加入的對(duì)照品的量要適當(dāng)，過小則引起較大的相對(duì)誤差，過大則干擾成分相對(duì)減少，真實(shí)性差。 加入對(duì)照品的操作過程必須有可操作性。70藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證 回收率%=C-A/ B 100%式中 A為供試品所含被測成分量（化學(xué)藥品A值為零）； B為加入對(duì)照品量； C為實(shí)測值。71例如：心可寧膠囊中原兒茶醛含量測定 回收 率試驗(yàn) 方法：精密稱取已知含量的心可寧膠囊 樣品（含原兒茶醛1.2353mgg-1） 0.25g，共取9份，置具塞錐形瓶 中，分別精密加入對(duì)照品溶液： 低濃度（含0.008344 m

39、g mL-1） ； 中等濃度（含0.012516mg mL- 1） ；高濃度 （含0.016688mg mL- 1） 各25ml，每個(gè)濃度3份，按正文項(xiàng) 下方法測定，結(jié)果見表1。72或： 精密稱取已知含量的心可寧膠囊 樣品（含原兒茶醛1.2353mgg-1） 0.25g，共取6份，置具塞錐形瓶 中，分別精密加入對(duì)照品溶液： 低濃度（含0.008344 mg mL-1） ； 中等濃度（含0.012516mg mL- 1） ；高濃度 （含0.016688mg mL- 1） 各25ml，每個(gè)濃度2份，按正文項(xiàng) 下方法測定，計(jì)算回收率，結(jié)果見 表2。73表1 加樣回收率試驗(yàn)測定結(jié)果 （一）取樣量/g

40、樣品含量/mg 加入量/mg 測得量/mg 回收率 /% 平 均/% RSD/% 1234567890.25310.25230.25220.25180.25160.25200.25220.25190.2518 0.31270.31170.31150.31100.31080.31130.31150.31120.31100.20860.20860.20860.31290.31290.31290.41720.41720.41720.52190.51770.52120.62550.62030.62870.73300.73860.7324100.2998.75100.53100.5198.91101.4

41、4101.03102.44101.01100.5 1.16 74表2 加樣回收率試驗(yàn)測定結(jié)果取樣量/g 樣品含量/mg 加入量/mg 測得量/mg 回收率 /% 平 均/% RSD/% 1234560.25310.25230.25180.25160.25220.2519 0.31270.31170.31100.31080.31150.31120.20860.20860.31290.31290.41720.41720.52190.51770.62550.62030.73300.7386100.2998.75100.5198.91101.03102.44100.3 1.4 75藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法

42、驗(yàn)證2、數(shù)據(jù)要求 在規(guī)定范圍內(nèi)，用3個(gè)不同濃度，每個(gè)濃度各分別制備3份（原兩份）供試品溶液進(jìn)行測定，用9個(gè)測定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，一般中間濃度加入量與所取供試品含量之比控制在1：1左右（化學(xué)藥品為100%濃度）。應(yīng)報(bào)告供試品取樣量、供試品中含有量（化學(xué)藥品無此項(xiàng)）、對(duì)照品加入量、測定結(jié)果和回收率（%）計(jì)算值，以及回收率（%）的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）。 76藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證2、數(shù)據(jù)要求 用于藥品的含量測定時(shí)，樣品濃度應(yīng)設(shè)定于含量100的20之間； 用于溶出（釋放）曲線考察時(shí)，樣品濃度應(yīng)設(shè)定于全曲線范圍的上、中、下部位。77藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證精密度： 指在規(guī)定的測試條件下，同一個(gè)均勻供試

43、品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。精密度包括：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。用于定量測定的分析方法均應(yīng)考察方法的精密度。78藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證重復(fù)性（Repeatability） 在相同操作條件下，由同一個(gè)分析人員在較短的間隔時(shí)間內(nèi)測定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性 實(shí)驗(yàn)要求 在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度的樣品，用6個(gè)測定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；或制備3個(gè)不同濃度的樣品，每個(gè)濃度分別制備3份供試品溶液進(jìn)行測定，用9個(gè)測定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。79藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證例如：更年靈膠囊中淫羊藿苷含量測定 重復(fù)性試驗(yàn) 方法：取同一批（批號(hào)：040301）樣品0.16、0

44、.20、0.24g各三份，精密稱定，按正文方法制備9份供試品溶液，分別測定含量，結(jié)果見表3 。 或取樣品0.20g，共取6份，精密稱定，按正文方法制備6份供試品溶液，分別測定含量，結(jié)果見表4。 80表3 重復(fù)性測定結(jié)果（一） 稱樣量 /g 含量/mgg-1 平均/mgg-1 RSD/% 123456789 0.16070.16010.16050.20080.20070.20080.24030.24010.24036.59596.58526.59646.49066.49746.41676.50216.39056.4649 6.5044 1.2 81表4 重復(fù)性測定結(jié)果（二） 稱樣量 /g 含量/

45、mgg-1 平均/mgg-1 RSD/% 1 2 3 4 5 60.19980.20060.20070.20000.20150.2007 6.44256.67876.39226.43906.57626.57396.51711.782藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證中間精密度（Intermediate precision） 在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備測定結(jié)果之間的精密度稱為中間精密度。 目的：考察隨機(jī)變動(dòng)因素對(duì)精密度的影響 變動(dòng)因素： 不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備 已有重現(xiàn)性驗(yàn)證，不需驗(yàn)證中間精密度 83藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證重現(xiàn)性 （Reproducibility） 在不同

46、實(shí)驗(yàn)室，由不同分析人員、不同設(shè)備測定結(jié)果之間的精密度稱為重現(xiàn)性 目的：當(dāng)分析方法將被法定標(biāo)準(zhǔn)采用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn) 報(bào)告的數(shù)據(jù)： 標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差或可信限 84藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)要求 重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性均應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差和可信限。 目前，分析方法研究中一般只作了“重復(fù)性”，藥檢所的技術(shù)復(fù)核相當(dāng)于是“重現(xiàn)性”考察，經(jīng)“重現(xiàn)性”驗(yàn)證的分析方法，可不考察“中間精密度”。85藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證專屬性：專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可能存在下，采用的方法能正確測定出被測物的特性。鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查、含量測定方法、有機(jī)溶劑殘留量測定等均應(yīng)考察其

47、專屬性。如方法不夠?qū)伲瑧?yīng)采用多個(gè)方法予以補(bǔ)充。 86專屬性 1、鑒別反應(yīng) 應(yīng)能與可能共存的物質(zhì)（如輔料）或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。不含被測成分的供試品（空白樣品）以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均不得干擾測定 需確證含被分析物的供試品呈正反應(yīng)，而不含被測成分的陰性對(duì)照呈負(fù)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物也應(yīng)呈負(fù)反應(yīng) 應(yīng)附鑒別試驗(yàn)代表性圖譜87專屬性2、雜質(zhì)檢查 在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向供試品中加入一定量的雜質(zhì)，證明雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度與精密度 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但分離或檢測原理不同、或具較強(qiáng)分辨能力的方法進(jìn)行結(jié)果比較

48、來確定?；?qū)⒐┰嚻酚脧?qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化的方法進(jìn)行破壞（制劑應(yīng)考慮輔料的影響），比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)和量。必要時(shí)可采用二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，進(jìn)行色譜峰純度檢查88專屬性3、含量測定 含量測定目的是得到供試品中被分析物的含量或效價(jià)的準(zhǔn)確結(jié)果。 在雜質(zhì)可獲得的情況下，對(duì)于主成分含量測定可在供試品中加入雜質(zhì)或輔料，考察測定結(jié)果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料的供試品比較測定結(jié)果89專屬性3、含量測定 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可采用另一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證了的或藥典方法進(jìn)行比較，對(duì)比兩種方法測定的結(jié)果。也可采用破壞性試驗(yàn)（強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到含有雜質(zhì)或

49、降解產(chǎn)物的試樣，用兩種方法進(jìn)行含量測定，比較測定結(jié)果。必要時(shí)進(jìn)行色譜峰純度檢查，證明含量測定成分的色譜峰中不包含其他成分。 90專屬性專屬性驗(yàn)證常見問題： 驗(yàn)證方法不科學(xué)。主要是破壞性試驗(yàn)條件選擇不合理，往往出現(xiàn)破壞條件太劇烈或使用破壞條件無效。 破壞條件選擇參考標(biāo)準(zhǔn)：能出現(xiàn)雜質(zhì)峰，主成分峰的峰面積約相當(dāng)于破壞前的8090，并能與產(chǎn)生的雜質(zhì)峰很好的分離。91例如：更年靈膠囊中淫羊藿苷含量測定的專屬性驗(yàn)證對(duì)照品色譜圖92供試品色譜圖93陰性樣品色譜圖94檢測限 檢測限：指供試品中被測物能被檢出的最低量，但不一定要準(zhǔn)確定量，該指標(biāo)的意義在于考察方法是否具備靈敏的檢測能力，特別是微量有害雜質(zhì)的檢查應(yīng)證明其方法具有足夠低的檢測限，以保證檢出需控制的雜質(zhì)。如化學(xué)原料藥中的有機(jī)溶劑殘留量、中藥中馬兜鈴酸的檢查等，均應(yīng)對(duì)檢測限進(jìn)行考察。 確定檢測限有兩種方法： （1）、直觀法 用一系列已知濃度的供試品進(jìn)行分析，試驗(yàn)出能被可靠檢出的最低濃度或量。儀器或非儀器方法均可使用。95檢測