【課件】藥品生產管理

1、 藥品生產質量管理本章要點藥品生產的概念、特點我國制藥工業(yè)的現狀及發(fā)展世界制藥工業(yè)概況質量管理的發(fā)展歷程ISO9000:2000質量和質量管理的術浯GMP制度的概述及分類GMP的特點和內容藥品生產質量管理規(guī)范及其認證管理的主要內容 第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述 建國以來，我國制藥工業(yè)從無到有，迅速發(fā)展，形成了門類齊全的藥品生產體系。80年代后，在改革開放的方針指導下，制藥工業(yè)一直保持著較快的發(fā)展速度。1990-2005年,我國制藥工業(yè)總產值以年均18%以上高速度增長的態(tài)勢，成為國民經濟中發(fā)展最快的行業(yè)之一。 一、藥品生產企業(yè)開辦與管理1、FDA藥品生產許可證2、工商局營業(yè)執(zhí)照（一）藥品生產企業(yè)（

2、車間）的申請與審批1、FDA藥品生產許可證2. GMP認證（二）藥品生產許可證變更管理1.許可事項變更企業(yè)負責人、生產范圍、生產地址2.登記事項變更企業(yè)名稱、法人、注冊地址、企業(yè)類型（三）藥品生產許可證換發(fā)撤銷藥品生產許可證有效期5年申請換發(fā)：有效期屆滿前6個月遺失：申請登報1月后，補發(fā)撤銷：終止或關閉企業(yè)，撤銷藥品生產許可證二、藥品委托生產管理有批準文號的企業(yè)委托其他藥品生產企業(yè)生產該藥品品種的行為。批準文號不變，質量由委托方承擔。血液制品、疫苗制品等不得委托生產。（一）藥品委托生產監(jiān)督管理部門FDA受理審批FDA報SFDA備案注射劑、生物制品等和跨省委托生產由SFDA受理審批（二）藥品委托

3、生產審批1.頒發(fā)藥品委托生產批件，有效期2年2.跨國委托生產由FDA報SFDA備案（三）對委托雙方的要求1.合同2.委托方負責質量和銷售3.委托方有批準文號4.受托方有GMP認證證書三、藥品生產監(jiān)督管理（一）監(jiān)督檢查部門及其職責SFDA和各級FDA（二）監(jiān)督檢查的具體規(guī)定1.換證現場檢查、GMP跟蹤檢查、日常監(jiān)督檢查。2.2名以上檢查人員，制定方案、標準、記錄現場檢查情況。3.質量、生產負責人、關鍵設備變更報省FDA。重大事故由FDA24h內報SFDA4.企業(yè)提供材料，FDA在副本上載明檢查情況。四、藥品生產與藥品生產企業(yè)(一)藥品生產 生產藥品是指將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過程。藥品

4、生產原料藥生產階段原料藥制成制劑生產階段 (一)藥品生產 1原料藥的生產 （1）生藥的加工制造（2）藥用無機元素和無機化合物的加工制造（3）藥用有機化合物的加工制造四、藥品生產與藥品生產企業(yè)四、藥品生產與藥品生產企業(yè)(一)藥品生產（3）藥用有機化合物的加工制造從天然物分離提取制備用化學合成法制備藥品 用生物技術獲得的生物材料的生物制品 四、藥品生產與藥品生產企業(yè) (一)藥品生產 2.藥物制劑的生產 由各種來源和不同方法制得的原料藥,需進一步制成適合于醫(yī)療或預防用的形式,即藥物制劑(或稱藥物劑型)。四、藥品生產與藥品生產企業(yè)(二)藥品生產的特點1.原料、輔料品種多，消耗大2.機械化、自動化程度要

5、求高3.衛(wèi)生潔凈度要求嚴格4.藥品生產的復雜性、綜合性5.產品質量要求嚴格、品種規(guī)格多、更新換代快 6.生產管理法制化 四、藥品生產與藥品生產企業(yè)（三）藥品生產企業(yè)藥品生產企業(yè)類型特征:1.藥品生產企業(yè)屬知識技術密集型企業(yè)美國制藥工業(yè)從業(yè)人員營業(yè) 24.28研究17.87管理 11.28生產 42.54.1四、藥品生產與藥品生產企業(yè)（三）藥品生產企業(yè) 管理13.1生產37.7研究15.4營業(yè)34.5 日本制藥工業(yè)從業(yè)人員四、藥品生產與藥品生產企業(yè) （三）藥品生產企業(yè) 2.藥品生產企業(yè)同時也是資本密集型企業(yè)； 3.藥品生產企業(yè)是多品種分批生產； 4.藥品生產過程的組織是以流水線為基礎的小組生產；

6、 5.藥品生產企業(yè)是為無名市場生產和定單生產兼有的混合企業(yè)。 四、藥品生產與藥品生產企業(yè) （四）藥品生產管理的法律依據 世界上很多國家都采用法律方法對藥品生產進行管理。 藥品管理法、價格法、廣告法、刑法等相關法律是各國藥品生產管理常用的主要法律依據。 藥典是具有法律約束力的藥品質量規(guī)格標準的法典, 藥品生產質量管理規(guī)范也已成為越來越多國家藥品生產管理的法律依據。五、國內外的藥品生產管理情況 （一）美國的制藥工業(yè) 20世紀60年代初期,美國就曾占世界藥品生產總量的50%左右,占國際藥品貿易的1/3； 長期以來,美國的制藥工業(yè)在新藥的研究開發(fā)、藥品生產管理及產銷量等各個方面一直處于世界領先地位。五

7、、國內外的藥品生產管理情況（一）美國的制藥工業(yè) 美國藥品生產管理的成功是多方面因素促成的,主要有以下三個方面: 1.擁有較好的管理環(huán)境和氛圍 2.有足夠的壓力和動力 3.有雄厚的工業(yè)基礎和經濟實力五、國內外的藥品生產管理情況 (二)日本藥品生產管理概況 日本從1973年開始制定與實施GMP,比美國晚了十多年,比英國、法國、德國、瑞士等國也晚了幾年。盡管如此,日本卻是世界上第二個實現了GMP法制化的國家。 五、國內外的藥品生產管理情況 (二)日本藥品生產管理概況 日本藥品生產管理取得成功的因素是多方面的,包括以下幾個主要方面: 1.適宜政策的實行 2.訓練有素的人員 3.較強的質量意識五、國內外

8、的藥品生產管理情況 (三)我國藥品生產管理概況 2004底，全國已有3731藥品生產企業(yè)通過GMP認證占原有企業(yè)數目的74%，另有1340家未通過GMP認證的企業(yè)被停產。 據SFDA統(tǒng)計，我國現有藥品生產企業(yè)4500家，藥用輔料、中藥飲片、醫(yī)用原料等生產企業(yè)1950家。五、國內外的藥品生產管理情況 (三)我國藥品生產管理概況 2005年，我國制藥企業(yè)可以生產化學原料藥近1500種,總產量 123.83萬噸,出口比重超過50%，占全球原料藥貿易額的25%。位居世界第二,并有60多種原料藥在國際市場上具有較強的競爭力; 能生產化學藥品制劑34個劑型、5000多個品種;傳統(tǒng)中藥已逐步走上科學化、規(guī)范

9、化的道路,能生產現代中藥劑型40多種,中成藥品種8000多種。五、國內外的藥品生產管理情況(三)我國藥品生產管理概況 1995-2005年醫(yī)藥工業(yè)總產值 五、國內外的藥品生產管理情況 (三)我國藥品生產管理概況 2005年我國醫(yī)藥工業(yè)總產值為4627.71億元, 同比增長26.25%,醫(yī)藥工業(yè)銷售收入達4372.77億元, 同比增長25.78%。五、國內外的藥品生產管理情況 1998-2005年世界醫(yī)藥市場總銷售額 (四)世界制藥工業(yè)藥品銷售狀況五、國內外的藥品生產管理情況(四)世界制藥工業(yè)藥品銷售狀況 各地區(qū)在世界藥品市場上所占份額 地區(qū)年份北美 西歐 日本 東歐 拉丁美洲 非洲 亞洲 （不

10、含日本）199431 30 21 7 其他國家 112002 51 22 12 3 4 8 200447.8 27.8 11.1 1.8 3.8 7.7 五、國內外的藥品生產管理情況 (四)世界制藥工業(yè)藥品銷售狀況 據世界衛(wèi)生健康和制藥工業(yè)市場信息機構（IMS Health）統(tǒng)計，2005年全世界醫(yī)藥市場價值6020億美元。其中占世界人口不到15%的北美、歐洲和日本占據了87.6%的世界醫(yī)藥市場份額；北美47%；歐洲占30%、日本占10.6%。其余12.4%的市場屬于拉美4.2%及亞洲、非洲、大洋洲和中東地區(qū)占8.2%。五、國內外的藥品生產管理情況 (四)世界制藥工業(yè)藥品銷售狀況 從1994年

11、至2004年的10年間，美國所占的醫(yī)藥市場份額從30%增加到2004年的47%，而歐洲卻從10年前的30%下降到28，日本從1994年的16.9%下降到11%；亞洲、非洲、大洋洲及中東地區(qū)從11.1%點上升到百分之12.4%。五、國內外的藥品生產管理情況 （五）發(fā)展速度與新藥 世界藥品生產與藥品市場在20世紀中期加速發(fā)展,主要原因:新藥源源不斷地涌現經濟全球化貿易的發(fā)展人們醫(yī)藥消費水平提高五、國內外的藥品生產管理情況 （五）發(fā)展速度與新藥世界藥品市場19982005年藥品銷售額平均增長率五、國內外的藥品生產管理情況 （五）發(fā)展速度與新藥 2005年世界暢銷藥物前10名為： 1.阿托伐他汀，2.

12、氯吡格雷，3.艾美拉唑，4.氟替卡松+沙美特羅的復方制劑，5. 辛伐他汀，6.氨氯地平，7.奧氮平，8.利培酮，9.蘭索拉唑，10.文拉拉辛,以上藥物的單個銷售額均在38億美元以上,占據世界醫(yī)藥市場的10%。 五、國內外的藥品生產管理情況 （五）發(fā)展速度與新藥 據統(tǒng)計分析，2005年全球醫(yī)藥市場增長的40歸功于創(chuàng)新產品的上市。 2005年內全球主要市場中上市了30個新分子實體(NMEs)。2005年最受業(yè)界關注的上市新品包括首個全新類型的2型 糖尿病治療藥，失眠藥和年齡相關性濕性黃斑變性治療藥。第二節(jié) 藥品質量管理基本概念 藥品質量管理是政府、藥品監(jiān)督管理部門，根據法律授予的職權，根據法定的藥

13、品標準、法律、行政法規(guī)、制度和政策，對本國研制、生產、銷售、使用的藥品質量，以及影響藥品質量的工作質量、保證體系的質量所進行的監(jiān)督管理。一、質量管理的形成和發(fā)展 （一）質量檢驗階段 特點：按照技術標準的規(guī)定，對成品進行全數檢查，把合格品同不合格品區(qū)分開。 （二）統(tǒng)計質量管理階段 特點：采用數理統(tǒng)計方法控制生產過程，事先發(fā)現和預防不合格品的生產。 一、質量管理的形成和發(fā)展 （三）全面質量管理階段 特點：是一個組織以質量為中心,全員參與為基礎及全過程的管理。管理的對象是全面的（產品質量；工作質量）；管理的范圍是全面的（生產制造過程；開發(fā)設計和銷售服務）；參加管理的人員是全面的；管理質量的方法是全面

14、的。二、質量管理原則ISO9000：2000提出的八項質量管理： 以顧客為關注焦點；領導作用；全員參與；過程方法；管理的系統(tǒng)方法；持續(xù)改進；基于事實的決策方法；與供方互利的關系。三、有關質量管理的幾個概念 （一）質量質量(Quality)： “一組固有特性滿足要求的程度”。如藥品的有效性、安全性。 人為賦予的特性，不是固有特性如：產品的價格，產品的所有者等。三、有關質量管理的幾個概念 （二）質量管理 質量管理（Quality Management） 在質量方面指揮和控制組織的協(xié)調活動。質量管理質量策劃質量保證質量控制質量改進三、有關質量管理的幾個概念 （三）質量體系 質量體系(quality

15、system) 為實施管理所需的組織結構、程序、過程和資源。質量體系； 對內功能是質量管理；對外功能是質量保證。第三節(jié)藥品生產質量管理規(guī)范（GMP） 一、幾種藥品生產質量管理規(guī)范 GMP簡介 GMP是在藥品生產全過程中,保證生產出優(yōu)質藥品的管理制度。 (一)美國的GMP:縮寫為CGMP 制定原則是:通用性、靈活性、明確性。 1963年首次頒布, 1979年頒布修正， 1987年又頒布了第三版 一、幾種藥品生產質量管理規(guī)范 GMP簡介 (二)世界衛(wèi)生組織的GMP: 1969年第二十二界世界衛(wèi)生大會通過“關于藥品生產質量管理規(guī)范”條文,并建議會員國采用,這是WH0的GMP第一版。 現行WH0的GM

16、P為1992年修訂版。新版增加不少內容,它不僅適用于制藥廠,也適用于醫(yī)院制劑室。一、幾種藥品生產質量管理規(guī)范 GMP簡介 (二)世界衛(wèi)生組織的GMP 新GMP在第一部分采用ISO9000族的定義并提出質量管理的基本要求:“GMP是質量保證的一部分”、 “GMP所制定的條款主要是針對消滅任何藥品生產的隱患”。 這種隱患基本上有兩大類: 交叉污染和在容器上錯貼標簽而造成的混淆藥物。一、幾種藥品生產質量管理規(guī)范 GMP簡介 (三)英國的GMP: 因書面為橙色,逐漸被稱為橙色指南,1971年發(fā)行第一版,1977年發(fā)行第二版,1983年發(fā)行第三版。 英國GMP具有以下特點: 影響面大; 為GMP書寫提供

17、了新模式; 內容全面。一、幾種藥品生產質量管理規(guī)范 GMP簡介 (四)歐洲自由貿易聯盟的GMP(1992) 為了解決歐洲自由貿易聯盟國家之間藥品貿易中的非關稅壁壘,促進會員國之間的藥品貿易,于1970年鑒定了“互相承認質量檢查的協(xié)定”(簡稱PIC)。通過相互培訓藥品質量監(jiān)督員,相互檢查制藥廠,導致相互信任,從而消除壁壘,促進貿易。 一、幾種藥品生產質量管理規(guī)范 GMP簡介 (五)日本的GMP特點是: GMP內容分為硬件、軟件兩大部分; 各制藥廠均根據GMP要求,制定了本廠的質量管理、 生產管理和衛(wèi)生管理文件,對衛(wèi)生管理給予高度重視; 厚生省藥務局每年都出版GMP解說,進行具體指導; 1987年

18、頒布了醫(yī)療用漢方制劑制造管理和品質管理標準(自主標準)。 (六) 我國GMP 1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了GMP(試行) 1988年，衛(wèi)生部頒布了我國法定的GMP 1992年，衛(wèi)生部頒布修訂版 1998年，國家藥品監(jiān)督管理局修訂 1999年，國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)。二、GMP制度的分類與特點（一）從適用范圍角度分類GMP分類國際性質的GMP國家權力機構頒布的GMP工業(yè)組織制定的GMP二、GMP制度的分類與特點（二）按性質分類GMP分類具有法律效應不具有法律效應美國、日本WHO 、制藥工業(yè) 二、GMP制度的分類與特點 （三）GMP的特點 1.僅指明了要求的目標，而沒有列出如何達到這些目標的

19、解決辦法 2.有時效性的,需定期或不定期修訂，新版GMP頒發(fā)后，前版GMP即廢止 3.藥品生產和質量管理的法律責任 4.生產過程的全面質量管理 5. 生產藥品符合法定標準，保證藥品質量均一 6.防止生產中藥品混批、混雜、混染、交叉污染三、GMP的內容 硬件系統(tǒng) 人員、廠房、設施、設備等的目標要求，這部分涉及必需的人財物的投入，以及標準化管理。 軟件系統(tǒng) 組織機構、組織工作、生產工藝、記錄、制度、方法、文件化程序、培訓等，可 概括為以智力為主的投入產出。 三、GMP的內容（一）總則：依據藥品管理法 準則：GMP是藥品生產和質量管理的基本準則。 適用范圍：藥品制劑生產全過程，原料藥生產中影響產品質

20、量的關鍵工序。（精制、干燥、包裝）。三、GMP的內容（二） GMP中對機構設置要求1.機構設置質量管理部門、生產管理部門、工程部門、供應部門、研究開發(fā)部門、銷售部門、人事部門2.主要職能各司其職三、GMP的內容（三）GMP中對人員素質的基本要求:1.企業(yè)主管藥品生產管理和質量管理負責人應具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷;2.藥品生產管理部門和質量管理部門負責人不得互相兼任;3.有關生產、檢驗人員培訓和考核規(guī)定。三、GMP的內容（四）GMP中對廠址的選擇1.無污染、環(huán)境好2.廠區(qū)布局合理3.物流與人流分開4.廠區(qū)綠化三、GMP的內容（五） GMP中對廠房和設施 (1)廠房應按生產工藝流程及所要求的

21、空氣清潔級別進行合理布局。(潔凈室區(qū)空氣潔凈度劃分為四個級別，即100級；10 000級；100 000級；300 000級)。 (2)生產區(qū)和儲存區(qū)應有與生產規(guī)模相適應的面積和空間，應最大限度減少差錯和交叉污染。三、GMP的內容 （3）最終滅菌藥品生產環(huán)境的空氣潔凈級別要求： 100 級：大容量注射劑 （50mL）的封裝。 10，000 級：注射劑的稀配，濾過；小容量注射劑的封裝；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 100，000 級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。三、GMP的內容（4）非最終滅菌藥品生產環(huán)境的空氣潔凈級別要求： 100 級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；注射劑的罐封、分裝

22、、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 三、GMP的內容 10，000 級：罐封前需除菌濾過的藥液配制；100，000 級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗的最低要求。三、GMP的內容（5）其他無菌藥品藥品生產環(huán)境的空氣潔凈級別要求： 10，000 級：供應角膜創(chuàng)傷和手術用滴眼液的配制和罐裝。三、GMP的內容 (6)潔凈室（區(qū)）的要求: 照明：300LX; 溫度：18 26 ; 濕度：45 % 65 %; 不同潔凈級別相鄰之間的靜壓差應大于5帕; 潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10帕。三、GMP的內容(7)對特別類藥品的規(guī)定:應有獨立廠房和獨立專用的空氣凈化系統(tǒng)的藥

23、品為： 青霉素類等高致敏性藥品強毒微生物及芽孢菌制品避孕藥品、抗腫瘤類化學藥品 三、GMP的內容中藥材的前期處理、提取、濃縮以及動物內臟組織的洗滌或者處理等生產操作，必須與其制劑生產嚴格分開。 （8）空氣潔凈級別應與生產要求一致的為：取樣室；稱量室；備料室。三、GMP的內容 (9)質量管理部門 要求各類實驗室應與藥品生產區(qū)分開的為： 檢驗； 中藥標本； 留樣觀察室。 三、GMP的內容（六） GMP中對設備的要求 1.設備的設計、選型、安裝應符合生產要求;易清洗、消毒或滅菌等。 2.與藥品直接接觸的設備的表面不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。 3.生產設備應有明顯狀態(tài)標志、并定期維修、保養(yǎng)和驗證。

24、4.工藝用水系統(tǒng) 確保符合國家標準（1）純化水（2）注射用水三、GMP的內容（七）文件（八）生產管理*藥品生產管理、質量管 理的各項制度和記錄。*產品生產管理文件 *產品質量管理文件*批的概念： *為防止混藥采用的幾點措施 三、GMP的內容制劑批的劃分原則 無菌藥品: 大小容量注射劑:以同一配液罐一次所配制的藥液所生產的均質產品為一批。 粉針劑:以同一批原料藥在同一連續(xù)生產周期內生產的均質產品為一批。 凍干粉針劑:以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批。三、GMP的內容 非無菌藥品: 固體、半固體制劑:在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批

25、。 液體制劑:已灌裝（封）前經最后混合的藥液所生產均質產品為一批。三、GMP的內容 （九） GMP中對物料的要求 (1)所用物料有標準，藥品生產所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度，合法渠道購買,符合規(guī)定。 (2)藥品生產所用的中藥材，應按質量標準購入，其產地應保持相對穩(wěn)定。 (3)藥品的標簽、使用說明書管理三、GMP的內容（十）驗證藥品生產驗證廠房、設備 設備安裝確認 運行確認 性能確認 產品驗證。三、GMP的內容再驗證： 產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證的方案進行驗證。 當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制法、主要原輔料、主要生產設備等發(fā)生改變時，以及生產一定周期后

26、，應進行再驗證。三、GMP的內容（十一） GMP中對衛(wèi)生的要求 (1)藥品生產車間、工序、崗位均應按生產和空氣潔凈級別的要求制定廠房、設備、容器等清潔規(guī)程。 (2)不同空氣清潔度級別使用的工作服應分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌。三、GMP的內容 (3)藥品生產人員應有健康檔案。直接接觸藥品的生產人員每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口不得從事直接接觸藥品的生產。（十二） 質量管理與自檢1.質量管理質量標準、質量檢驗、總量控制、供應商質量2.自檢按GMP要求：機構人員、廠房設備、文件、生產、質量控制、藥品銷售、用戶投訴、產品收回、自檢記錄、自檢報告（十三）藥品售后管理1.銷售記錄2.藥品不良反應報告制度第四節(jié) 藥品GMP認證管理一、GMP認證管理的主要內容 1認證的種類和標準 認證對象是藥品生產企業(yè)（車間）、藥品。 認證標準的依據是GMP、中國藥典和局頒藥品標準。一、GMP認證管理的主要內容 2.認證機構 SFDA負責全國藥品GMP認證工作；負責對藥品GMP檢查員的培訓、考核和聘任；負責國際藥品貿易中藥品GMP認證工作。 SFDA認證中心：承辦藥品GMP認證的具體工作。一、GMP認證管理的主要內容 2.認證機構 省、自治區(qū)、直轄