PCTIL6骨標記物臨床應用-PPT課件

1、PCT、IL-6和骨標志物的應用袁勇, 08 . 31 ，2019目錄PCT和IL-6在膿毒癥中的應用骨轉換標志物在骨質疏松中的應用急診和ICU面臨的挑戰(zhàn)如何快速排除細菌感染和膿毒癥急診科急性臨床癥狀的患者 時間和治療成本的壓力需要快速的決策準確的治療（抗生素）其他診斷 住院醫(yī)院的門戶科室:縮短處置時間和控制醫(yī)療成本尤為重要ICU重癥高?；颊呋蛴邢鄳R床癥狀的患者具有高進展風險和死亡風險需要臨床做出快速決策合理的治療方案治療有效性評估 治療方案的調整減少死亡率，控制醫(yī)療成本急診和ICU面臨的挑戰(zhàn)如何快速排除細菌感染和膿毒癥ACCP/SCCM Consensus Conference 1992:

2、 膿毒癥是由感染引發(fā)的全身炎癥反應綜合癥感染膿毒癥SIRS炎癥介質內毒素重度膿毒癥定義 感染導致的SIRSSIRS“診斷標準體溫 38C or 90/min呼吸 20min or 機械通氣過快 (CO2 12,000 or 10% 非成熟粒細胞膿毒癥 = SIRS + 感染重度膿毒癥 = 膿毒癥 + 器官功能障礙膿毒癥休克 = 重度膿毒癥 + 補液后低血壓臨床排除膿毒癥的方法微生物檢測 (血液培養(yǎng))分子生物學檢測活檢生物標志物檢測檢測時間，敏感性和特異性檢測方便性，檢測成本，檢測時間損傷性，相對較貴檢測方便，無損傷，相對較貴 出現(xiàn)較晚，半衰期短 CRP 特異性差 激素治療影響其水平?是否存在可

3、以改善臨床診斷的其他標志物? WBC內毒素IL-10TNF. IL-6PCT (降鈣素原)理想的標志物應具備以下條件：檢測簡單方便檢測快速，成本低，高的特異性和敏感性能夠反映疾病的嚴重程度早期準確診斷反映預后和治療的療效膿毒癥診斷的生物標志物Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.IL-6: 多來源 多作用IL-6PC12 細胞CRPFibrinogenSAAetc.骨髓瘤細胞系膜細胞肝細胞神經(jīng)細胞分化角化細胞B 細胞Ig 產(chǎn)生T 細胞分化B 細胞T細

4、胞 表皮角化細胞系膜細胞單核細胞內皮細胞成纖維母細胞巨噬細胞合胞體滋養(yǎng)層細胞巨核細胞血小板產(chǎn)生破骨細胞激活造血干細胞多向細胞集落形成細胞Naka T, et al. Arthritis Res 2019; 4(Suppl 3):S233S242.增殖IL-6生物學功能 通過IL-6受體和gp130作用于不同的靶細胞發(fā)揮多種生物調節(jié)作用 體循環(huán)中半衰期最長的前炎癥介質，激活時間快速，半衰期約1小時 IL-6的生物學作用 IL-6 誘導肝臟CRP的產(chǎn)生和釋放 IL-6誘導PCT的產(chǎn)生 炎癥、膿毒癥的早期敏感性“警示”標志物 隨著疾病的進展IL-6水平逐漸升高降鈣素原?降鈣素原Procalciton

5、in降鈣素原生理情況下降鈣素的前體甲狀腺N-Pro降鈣素骨鈣素NC157-6091-96116After P. Linscheid, Endocrinology 2019健康人PCT水平: 46.7 pg/ml (第97.5百分位置); 中位值 = 12.7 pg/ml*Morgenthaler N. et al., Clin Lab 2019, 48: 263-270降鈣素原細菌感染機體多個組織均可產(chǎn)生健康人的降鈣素原細菌感染患者降鈣素原CalcitoninPCTMller B. et al., JCEM 2019降鈣素原細菌感染可特異性誘導產(chǎn)生病毒感染時產(chǎn)生IFN- 阻斷PCT產(chǎn)生，因此病

6、毒感染患者PCT水平升高不明顯PCT只在感染的樣本升高，在細菌污染的樣本不升高病理情況下PCT的合成和釋放Christ-Crain et al. 2019Linscheid et al. 2019IL-1與IL-1+ IFN- 誘導PCT產(chǎn)生的情況PCT反應疾病的嚴重程度隨著疾病的進展水平持續(xù)升高PCT （ng/mL)1001050.50.05臨床診斷膿毒癥休克重度膿毒癥膿毒癥健康人膿毒癥生物標記物IL-6-預警由 IL-1 and TNF-誘導產(chǎn)生 出現(xiàn)時間 1小時內 半衰期 1 小時CRP-輔助由 IL-6誘導產(chǎn)生 出現(xiàn)時間 IL-6產(chǎn)生后12-48 h 半衰期 約 20 hPCT-確診由

7、內毒素, IL-6 and (?) not known 出現(xiàn)時間 IL-6產(chǎn)生24 hours后 半衰期 約 24 hPCTIL-6Mller B, et al. Crit Care Med (2000)Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med (2019)!PCT 膿毒癥診斷的特異性指標PCT增加膿毒癥診斷的準確性Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2019AUC=0.94AUC=0.77!PCT與感染和膿毒癥的嚴重程度相關膿毒癥 器官功能障礙肺炎Harbarth S et al. Am J Respir Crit C

8、are Med 2019, 164: 396-402Meisner M et al., Critical Care 2019, 3(1): 45-50 Krger S. et al., Eur Respir J 2019; 31: 349355PCT 指導抗生素的合理使用Christ-Crain et al., Lancet 2019, 363(9409): 600-607Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Apr 7 超過 50% 患者減少了抗生素的使用 同樣的臨床效果 抗生素使用周期縮短613天 同樣的臨床效果是否進行

9、抗生素治療抗生素治療的時間PCT反映抗生素治療療效抗生素治療有效更換抗生素有效治療失敗Christ-Crain M et al. Chest 2019, 126(4):708sPCT 反映患者預后腹膜炎患者，死亡病例外傷患者，康復病例!PCT 反映膿毒癥患者預后膿毒癥SIRS膿毒癥患者PCT初始濃度 1ng/mlPCT濃度快速下降 1ng/mlHarbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2019, 164: 396-402F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Apti

10、l 2019Crit Care Med. 2019 Jan;36(1):296-327 2019, 瑞典膿毒癥指南Surviving SepsisCampaign guideline Update 2019:PCT .often useful“German sepsis guidelines, update 2019:德國膿毒癥指南PCT用于膿毒癥的早期診斷American College of Critical Care Medicineupdate 2019. PCT用于發(fā)熱患者膿毒癥的鑒別診斷 (推薦級別2級) PCT用于細菌感染的鑒別診斷PCT水平升高全身炎癥反應(提示感染或者機體對感

11、染不能控制） 疾病進展高風險PCT水平較低（有臨床癥狀和體征）局部感染亞急性心內膜炎無感染源感染的早期階段 ( 6-12 小時后再次檢測!)不同的病理情況PCT的臨界值不同根據(jù)不同的臨床情況選擇相應的臨界值 診斷 PCT 抗生素使用 （ng/ml) 呼吸道 外傷 COPD 感染發(fā)熱白細胞異常低血壓其他體征臨床疑似膿毒癥PCT檢測PCT0.5 ng/mL0.5PCT2 ng/mLPCT2 ng/mL排除膿毒癥膿毒癥不能確診膿毒癥確診12-24小時后再次檢測PCT其他原因的全身感染反應局部感染檢測是否有其他炎癥原因查找感染源是否存在器官灌注不足抗生素治療和對癥治療PCT 臨床意義膿毒癥診斷PCT

12、臨床意義膿毒癥病程的監(jiān)測膿毒癥檢測PCTPCT每日下降30-50%PCT維持在高水平或持續(xù)升高每24小時檢測PCT感染未控制發(fā)生新的感染抗膿毒癥治療12-24小時后再次檢測PCTPCT每日下降30-50%持續(xù)數(shù)日感染控制每24小時重復檢測PCT直至降至0.5 ng/mlPCT的水平 是否抗生素治療 6-12小時后 （ng/ml)PCT 臨床意義指導抗生素使用需再次檢測PCT，以確定后續(xù)治療方案PCT升高還可見于以下情況PCT水平升高（無細菌感染）：48hr內的新生兒外傷后暫時升高：多發(fā)外傷，大面積燒傷，大型術后（心臟、移植等）針對炎癥介質級聯(lián)反應信號通路的治療 (OKT3, anti-lymp

13、hocyte globulins)某些腫瘤 (甲狀腺髓樣癌，小細胞肺癌和支氣管肺癌）長時間的循環(huán)系統(tǒng)衰竭 (心源性休克，心肺機）YES!PCT 不受腎上腺皮質激素治療的影響De Kruif MD et al., Intensive Care Med. 2019 Mar;34(3):518-522 健康男性志愿者口服脫氫皮質醇3mg（圓形）、10mg（三角形）、30mg（正方形），對照組服用安慰劑（實心圓形）2.5小時后給予靜脈注射脂多糖（4ng/Kg IV)，觀察PCT水平的變化 * p 0.05 vs. Control group. NS, non significantPCT體外穩(wěn)定性非常

14、好無需分析前特異性的檢測無論放置4C 或25C 對PCT的檢測均無影響樣本反復凍溶穩(wěn)定同樣很高Meisner M.et al., Eur.J.Clin.Chem Clin Biochem 2019PCT臨床應用PCT臨床意義改善臨床診斷有效指導抗生素的使用對細菌感染診斷具有高特異性血液中的水平快速升高隨著疾病進展和加重水平持續(xù)升高不受糖皮質激素的影響半衰期長超過24小時感染有效控制后水平快速下降結合臨床背景進行個體化診斷和治療檢測簡單方便，體內外穩(wěn)定性高PCT臨床主要應用科室感染和膿毒癥的早期診斷ICU 急診科病程監(jiān)測和反應治療療效ICU / 病房 指導抗生素的使用是否接受抗生素治療/ 指導抗

15、生素使用時間輔助臨床診斷影像和微生物檢測輔助是否應接受住院治療的決策急診科目錄 PCT和IL-6在膿毒癥中的應用骨轉換標志物在骨質疏松中的應用骨骼結構結構:骨小梁為濃密的同質網(wǎng)絡骨質疏松過程:礦物質缺乏對骨小梁的影響10倍于對骨皮質的影響 骨腔bone = Osteo (griech.)骨小梁的不斷溶解導致骨質疏松的形成骨皮質 健康骨 疏松骨 * Abb.: H. Radspieler骨髓腔骨小梁 骨量的年齡變化曲線0102030405001020304050607080骨量年齡最大骨密度更年期老年青春期發(fā)育期退化期更年期之前很早女性的骨量已經(jīng)比男性要低 通常 男性的最大骨密度要比女性高30-

16、50%一般女性只需丟失男性骨量的一半就可形成骨質疏松。而女性的骨丟失率也較男性為高 男性女性骨質疏松癥定義一種全身骨代謝障礙的疾病，其實質為骨組織顯薇結構受損骨礦成分比例減少骨質變薄，骨小梁數(shù)量減少導致骨脆性增加，骨折風險升高臨床表現(xiàn)患者臀部、脊柱、腕部易骨折與年齡相關，女性多發(fā)于男性骨質疏松癥的定義骨質疏松癥的類型原發(fā)性骨質疏松癥 年齡增加、絕經(jīng)繼發(fā)性骨質疏松癥 某些疾病、藥物 如：甲亢、甲旁亢、 骨髓瘤、白血病、惡性腫瘤、長期臥床、激素類藥物等骨質疏松性骨折的發(fā)病率遠高于心血管疾病及腫瘤1. 2019年美國每年估計（所有年齡） 3. 2019年美國每年估計（29歲女性 ）3. 2019年美

17、國每年估計（30歲女性 ） 4.2019年美國估計（新病例，所有年齡的女性）51015200骨質疏松性骨折1心臟病發(fā)作2中風3乳腺癌4年發(fā)病人數(shù)（10萬）骨質疏松在絕經(jīng)后婦女中更為常見01020304050607040-4950-5960-6970-7980-8940-4950-5960-6970-7980-89% 婦女1.325.453.360.253.80011.128.942.3脊柱股骨頸年齡范圍年齡范圍1Based upon Hologic cut-off values. Spine = 0.717 g/cm2, femoral neck = 0.493 g/cm270Woo et a

18、l. Osteopor Int (2019);12:289-293血清學檢測項目分類骨轉換標志物骨形成標志物骨再吸收標志物與骨轉化有關的激素25-羥基維生素D3常用骨轉換標志物骨形成標志物I型前膠原N端肽(PINP)血清堿性磷酸酶 （ALP）骨鈣素(OC)骨源性堿性磷酸酶(BALP)I型前膠原C端肽 (PICP) 骨再吸收標志物血I型膠原羧基端降解產(chǎn)物（ -CrossLaps)尿鈣/肌酐比值（Ca/Cr） 血漿抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TPACP5b） 血I型膠原C端肽（S-CTX） 尿I型膠原C端肽（U-CTX） 尿I型膠原N端肽（U-NTX） 尿吡啶啉（Pyr） 脫氧尿吡啶啉（d-Pyr）

19、90%的骨基質是由I型膠原質組成的 ，I型原骨膠原有N-（氨基）和C-（羧基）延長端 在前膠原轉變?yōu)槟z原纖維質期間，它們被特異的蛋白酶去除，繼而形成骨基質。 每合成一個膠原分子，就會有一個分子的PINP產(chǎn)生， 因而PINP(I型原骨膠原-N端前肽)成了I型膠原質沉積的特異性標志物，因此可定義為一個具有真正意義的骨形成標志物。 在I型纖維原細胞構造期間，PINP被釋放入細胞內部，最終進入血液。P1NP(總骨1型前膠原氨基端延長肽) -CrossLaps(I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，氨基端肽)-Cross Laps是骨重建過程中I型膠原被降解后釋放入血的片斷-Cross Laps從腎臟排出。骨重建包括

20、兩個階段：再吸收與形成-CrossLaps 是骨的重吸收指標P1NP 是 骨的合成代謝指標無創(chuàng)、靈敏和特異反映骨質疏松癥的機制部分反映骨質量、骨強度藥物療效早期評判評估骨質疏松性骨折風險檢測腫瘤骨轉移進展骨轉換標志物P1NP/-CrossLaps的優(yōu)勢P1NP/-CTX反映全身骨代謝變化IOF推薦監(jiān)測和隨訪的指標36個月即能反映療效和患者的依從性聯(lián)合BMD檢測，作為重要的診斷工具BMD是目前WHO，IOF推薦的診斷標準變化周期長（12年）不同方法測定結果不同少量放射性P1NP/-CrossLaps與骨密度（BMD）比較的優(yōu)勢治療監(jiān)控：1、治療開始后3個月即可監(jiān)測療效2、鑒別服藥不規(guī)范和未服藥的

21、患者3、鑒別療效差的患者P1NP/-CrossLaps評價骨質疏松治療效果P1NP/-CrossLaps在治療開始后3個月即可提供療效信息BMD評估治療的效果則要在后兩年 合成代謝治療三個月后P1NP即可判斷治療效果治療監(jiān)測合成治療：用Teriparatide 治療的病人在開始治療后3個月總P1NP即顯示150的增加?？侾1NP增加超過40就 表明合成治療是成功的?？乖傥罩委煟河秒p膦酸鹽Alendronate治療的病人總P1NP下降，骨形成標志物下降，表明骨轉換正常，這個治療是成功的。對于抗再吸收治療骨形成標志物和和骨再吸收標志物均下降。總P1NP下降超過40就 表明抗再吸收治療是成功的。用

22、P1NP監(jiān)測治療抗再吸收治療三個月后-CrossLaps即可判斷治療效果治療監(jiān)測期望值：3個月后從基礎值至少降低35-55%抗再吸收治療：用二膦酸鹽治療的患者在開始治療后的前3周-CrossLaps明顯下降。依從性差的患者，突然停止治療，會導致-CrossLaps即刻升高 對治療有反應的患者（）骨標志物維持在低水平上。 而對治療無反應的患者（-）或從未接受治療的患者則停留在基線水平上。-CrossLaps從基線水平下降35-55%，表示治療成功（IOF推薦5）研究證實大多數(shù)治療是有效的，真正的治療失敗比較少見。然而，對療效差可能由于以下原因造成：依從性差其他原因吸收不良 酒精中毒活動受限糖皮質

23、激素治療甲亢骨標志物在治療早期就能鑒別出這些患者，做適當?shù)臋z查，預防骨折。骨標志物更好地鑒別療效差的患者，從而優(yōu)化治療方案。骨質疏松治療效果差的患者應考慮以下原因治療監(jiān)測在檢測基礎值后1.3.6.9. 12.18.24個月檢測Alendronate治療的婦女血清-CrossLaps濃度，有效結果的最小臨界值用虛線表示，低于這條線的是治療成功者。而BMD結果必須高于臨界線。由圖中可見，骨標志物在治療3個月后大多數(shù)婦女顯示明顯的下降，而BMD在兩年后仍然顯示不一致的結果。LSC= 最小有意義變化。LSC是有效結果的最低要求。-CrossLaps比BMD更早反映治療效果治療監(jiān)測17 位絕經(jīng)后婦女每天

24、服用 1 mg Estradiol / 50 g Norethisteron & 1000 mg 鈣劑LSC LSC HRT+ BMD responseChristgau et al., Bone 2000;26:505-511HRT6月后-CrossLaps即顯示變化,1年后BMD依然無顯著變化 治療監(jiān)測P1NP/-CrossLaps監(jiān)測骨質疏松治療推薦流程診斷骨質疏松開始治療,，檢測標志物的基礎值-CrossLaps-抗再吸收治療total P1NP-合成代謝治療3個月后監(jiān)測骨標志物total P1NP或-CrossLaps抗再吸收治療后-CrossLaps無明顯降低抗再吸收治療后-Cro

25、ssLaps明顯下降（大于35-55%）合成代謝治療后total P1NP無明顯升高合成代謝治療后total P1NP明顯上升（大于40%）維持目前治療繼續(xù)監(jiān)控每隔6-12個月一次詢問依從性、胃腸道副作用必要時調整治療方案治療前基礎值，治療后6個月，之后每612個月監(jiān)控一次治療前基礎值，治療后3個月，之后每612個月監(jiān)控一次至少下降40至少增加40抗吸收治療合成代謝治療骨形成標志物total P1NP 治療前基礎值，治療后3個月，每612個月監(jiān)控一次至少下降3555抗吸收治療骨吸收標志物-CrossLaps 檢測間隔期望值治療類型Elecsys P1NP/-CrossLaps的臨床應用和使用建

26、議（IOF）血清標志物增高的婦女比正?；蛳陆档墓菢酥疚飲D女前臂骨質丟失更加嚴重P1NP/-CrossLaps濃度增加與骨質丟失相關預后評估 Garnero et al. JBMR 2019:14P1NP/-CrossLaps升高提示絕經(jīng)后婦女骨量丟失明顯加快-CrossLaps與BMD降低成線性關系預后評估-5-3-1135-120-100-80-60-40-20020406080Elecsys b-CrossLaps Serum6個月后與基線比較的變化幅度BMD % after 2 Years-4-2024y = -16.695 x - 43.539R2 = 0.5019治療后-CrossLaps下降