(完整版)10-診斷研究設(shè)計(jì)

1、診斷研究設(shè)計(jì)季聰華01醫(yī)學(xué)診斷研究基本原理02醫(yī)學(xué)診斷研究設(shè)計(jì)方法主要內(nèi)容04醫(yī)學(xué)診斷研究高級(jí)設(shè)計(jì)03醫(yī)學(xué)診斷研究基礎(chǔ)設(shè)計(jì)診斷病因（危險(xiǎn)因素）預(yù)后防治超重和肥胖、飲酒、膳食高鹽、遺傳因素與高血壓瞬時(shí)彈力成像與酒精性肝纖維化降壓藥、支架治療、介入治療與心血管疾病治療左心室射血分?jǐn)?shù)與患者預(yù)后研究因素研究對(duì)象效應(yīng)指標(biāo)研究的范疇臨床研究 診斷試驗(yàn):是指應(yīng)用實(shí)驗(yàn)、儀器設(shè)備等手段對(duì)疾病進(jìn)行診斷的一切檢測(cè)方法。 包括各種實(shí)驗(yàn)室檢查（生物化學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、病理學(xué)等）、影像診斷（超聲波、CT、X線、核磁共振等）、儀器檢查（心電圖、腦電圖、核素掃描、內(nèi)窺鏡等），還包括病史詢問、體格檢查等。 診斷試驗(yàn)的概念診

2、斷試驗(yàn)的用途診斷疾病篩選無癥狀的病人判斷疾病的嚴(yán)重程度估計(jì)疾病臨床過程及預(yù)后估計(jì)對(duì)治療的反應(yīng)判斷治療效果診斷研究的基本原理如果新方法試驗(yàn)所得的結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)所得結(jié)果符合程度越高，這個(gè)新方法的診斷價(jià)值就越高，反之亦然。 用新方法進(jìn)行的診斷試驗(yàn)所得出的患病與未患病的結(jié)果分別與金標(biāo)準(zhǔn)方法所得出患病與未患病的結(jié)果比較，根據(jù)其是否一致對(duì)試驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。 用金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查或檢驗(yàn)，可將試驗(yàn)對(duì)象分為兩組，即金標(biāo)準(zhǔn)確診的患某病組及金標(biāo)準(zhǔn)排除的未患某病組。金標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)人群病人非病人待評(píng)價(jià)診斷方法評(píng)價(jià)指標(biāo) 診斷研究原理診斷研究的基本原理診斷研究設(shè)計(jì)原理診斷性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)：即連續(xù)納入所有懷疑患有某種疾病患者，同步進(jìn)

3、行金標(biāo)準(zhǔn)和診斷試驗(yàn)檢查，再盲法評(píng)估兩者結(jié)果。根據(jù)病人入組情況劃分診斷性病例對(duì)照研究：選擇一組肯定患有某種疾病的患者(病例組)，一組肯定不患有某種疾病的對(duì)象(對(duì)照組，可為患其他疾病患者或正常人)，將兩組患者均進(jìn)行診斷試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果評(píng)估診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性 。 診斷研究設(shè)計(jì)原理根據(jù)病人入組情況劃分常見偏移（1）摻合偏倚：某些情況下，“金標(biāo)準(zhǔn)”建立在一系列試驗(yàn)和相關(guān)臨床資料基礎(chǔ)上。此時(shí)“金標(biāo)準(zhǔn)”不能包括新診斷試驗(yàn)，否則可增加兩者的一致性，夸大診斷準(zhǔn)確性，造成摻合偏倚。外源性過敏性肺泡炎：1、有吸入有機(jī)粉塵的病史2、發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、兩肺底聞及捻發(fā)音3、胸部X片呈磨玻璃樣4、血清沉淀反應(yīng)陽(yáng)性5、支氣管

4、肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞明顯增高，CD4/CD80.05，結(jié)合專業(yè)意義來判斷P0.05，樣本量是足夠的盲法、獨(dú)立和同步比較診斷試驗(yàn)和“金標(biāo)準(zhǔn)”結(jié)果診斷試驗(yàn)和“金標(biāo)準(zhǔn)”檢查應(yīng)同步進(jìn)行，這對(duì)急性、自限性疾病尤為重要，因?yàn)榧膊∵M(jìn)展的不同階段診斷結(jié)果不相同。某些情況下，“金標(biāo)準(zhǔn)”建立在一系列試驗(yàn)和相關(guān)臨床資料的基礎(chǔ)上。此時(shí)“金標(biāo)準(zhǔn)”不能包括所研究的診斷試驗(yàn)，否則可能發(fā)生摻合偏倚，增加兩者的一致性，擴(kuò)大診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。（獨(dú)立）采用盲法評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)結(jié)果十分重要，即要求判斷診斷試驗(yàn)結(jié)果者不能預(yù)先知道研究對(duì)象是否患病，而按照“金標(biāo)準(zhǔn)”判斷研究對(duì)象是否有病者不能知道診斷試驗(yàn)的結(jié)果。計(jì)算診斷研究的相關(guān)指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析

5、診斷試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)有病(D+)無病(D-)陽(yáng)性(T+)aba+b陰性(T-)cdc+d合計(jì)a+cb+da+b+c+d診斷試驗(yàn)基本結(jié)果表03醫(yī)學(xué)診斷研究基礎(chǔ)設(shè)計(jì)01醫(yī)學(xué)診斷研究基本原理主要內(nèi)容04醫(yī)學(xué)診斷研究高級(jí)設(shè)計(jì)02醫(yī)學(xué)診斷研究設(shè)計(jì)方法1、參考值范圍計(jì)算提出針對(duì)特定疾病的診斷能力，此時(shí)要回答的是診斷界值，必須用ROC分析方法來回答。測(cè)量指標(biāo)值，僅表明該診斷試驗(yàn)有能力準(zhǔn)確測(cè)量人體中的某種成份，并不需要驗(yàn)證該指標(biāo)診斷某種特定疾病的能力，此時(shí)采用正常人參考值范圍。根據(jù)診斷試驗(yàn)的用途可分為兩類：正常人參考值范圍和診斷界值。指所謂“正常人”的解剖、生理、生化等指標(biāo)的波動(dòng)范圍。正常人參考值范圍：制定方法

6、：而后根據(jù)指標(biāo)的實(shí)際用途確定單側(cè)或雙側(cè)界值，根據(jù)研究目的和使用要求選定適當(dāng)?shù)陌俜纸缰担Ｓ?5%。測(cè)量樣本人群相應(yīng)指標(biāo)的值，測(cè)量的過程中要嚴(yán)格控制各種誤差。制定參考值范圍時(shí)，首先要確定一批樣本含量足夠大的“正常人”。1、參考值范圍計(jì)算雙側(cè)臨界值：標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布雙側(cè)尾部面積之和等于時(shí)所對(duì)應(yīng)的正側(cè)變量值，記作Z/2。單側(cè)臨界值標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布單側(cè)尾部面積等于時(shí)所對(duì)應(yīng)的正側(cè)變量值，記作Z。1、參考值范圍計(jì)算以不同的方法計(jì)算參考值范圍：1、參考值范圍計(jì)算現(xiàn)實(shí)的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布理想的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布2、診斷界值計(jì)算采用不同血糖陽(yáng)性界值所致假陽(yáng)性和假陰性 尋找診斷臨界點(diǎn)的方法是設(shè)

7、計(jì)一個(gè)診斷研究，利用ROC曲線方法進(jìn)行分析。2、診斷界值計(jì)算3、一致性評(píng)價(jià)方法待評(píng)方法金標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法分類資料分類資料真實(shí)性、一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)配對(duì)設(shè)計(jì)的卡方檢驗(yàn)連續(xù)型資料分類資料ROC曲線分析連續(xù)型資料連續(xù)型資料配對(duì)t檢驗(yàn)相關(guān)與線性回歸分析Bland-Altman分析漏診可能造成嚴(yán)重后果排除某病的其他診斷篩檢無癥狀病人而且該病發(fā)病率較低3.1 真實(shí)性評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)算公式： =c/(a+c)又稱假陰性率將實(shí)際有病的人錯(cuò)誤判斷為非患者的比例漏診率（omission diagnostic，）計(jì)算公式：Se =a/(a+c)又稱真陽(yáng)性率將實(shí)際有病的人正確判斷為患者的能力靈敏度（Sensitivity，Se）

8、高靈敏度試驗(yàn)的適用范圍3.1真實(shí)性評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)算公式： =b/(b+d)又稱假陽(yáng)性率將實(shí)際無病的人錯(cuò)誤判斷為患者的比例計(jì)算公式： Sp =d/(b+d)又稱真陰性率將實(shí)際無病的人正確判斷為非患者的能力誤診率（ mistake diagnostic rate， ）特異度（Specificity，Sp）假陽(yáng)性會(huì)使病人受到嚴(yán)重危害確診某病高特異度試驗(yàn)的適用范圍靈敏度和特異度的關(guān)系都是反映診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的最基本指標(biāo)提高一方面水平，會(huì)降低另一方面水平一般選擇敏感度和特異度都較高的試驗(yàn)作為診斷依據(jù)根據(jù)研究目的，調(diào)整靈敏度和特異度來確定臨界值以產(chǎn)生漏診和誤診之和最小時(shí)的數(shù)據(jù)確定臨界值。理想的正常人群與糖尿病病

9、人血糖水平分布現(xiàn)實(shí)的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布靈敏度和特異度的關(guān)系采用不同血糖陽(yáng)性界值所致假陽(yáng)性和假陰性 靈敏度和特異度的關(guān)系靈敏度和特異度的關(guān)系病人與非病人某項(xiàng)診斷指標(biāo)數(shù)值分布示意圖 靈敏度和特異度的關(guān)系約登指數(shù)（Youdens index）又稱正確診斷指數(shù)，是靈敏度與特異度之和減。約登指數(shù)靈敏度特異度指數(shù)范圍從，約登指數(shù)越接近于，診斷試驗(yàn)的真實(shí)性越好，反之越差。約登指數(shù)表示診斷試驗(yàn)?zāi)軌蛘_地判斷病人和非病人的能力。約登指數(shù)3.1 真實(shí)性評(píng)價(jià)指標(biāo) 聯(lián)合試驗(yàn)是指采用多個(gè)篩檢試驗(yàn)檢測(cè)一種疾病，達(dá)到提高篩檢試驗(yàn)靈敏度或特異度的目的，以滿足提高篩檢試驗(yàn)真實(shí)性的需要。（)串聯(lián)試驗(yàn)（serial

10、test） 也稱系列試驗(yàn)，是指采用幾種篩檢方法檢測(cè)疾病，只有全部檢測(cè)均為陽(yáng)性者才判為陽(yáng)性，凡有一項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果為陰性即判為陰性。（)并聯(lián)試驗(yàn)（parallel test）也稱平行試驗(yàn)，是指采用幾種篩檢方法檢測(cè)疾病，凡有一項(xiàng)檢測(cè)為陽(yáng)性者即判為陽(yáng)性，所有檢測(cè)均為陰性才判為陰性。聯(lián)合試驗(yàn) 聯(lián)合試驗(yàn)結(jié)果的判定方法(并聯(lián)) 項(xiàng)目 試驗(yàn)結(jié)果 判定結(jié)果 試驗(yàn)A 試驗(yàn)B 平 行 試 驗(yàn) 減少漏診，提高靈敏度聯(lián)合試驗(yàn) 聯(lián)合試驗(yàn)結(jié)果的判定方法(串聯(lián)) 項(xiàng)目 試驗(yàn)結(jié)果 判定結(jié)果 試驗(yàn)A 試驗(yàn)B 平 - 行 - 試 驗(yàn) 減少誤診，提高特異度聯(lián)合試驗(yàn)分為粗一致性（Crude agreement）和調(diào)整一致性(Adjuste

11、d agreement)，下式計(jì)算：a + da+b+c+d100 粗一致性和調(diào)整一致性說明診斷檢試驗(yàn)陽(yáng)性與陰性結(jié)果均正確的百分比。它表示診斷試驗(yàn)的真實(shí)性。14（a a+b+aa+c+db+d+dc+d)1003.2 一致性評(píng)價(jià)指標(biāo) 粗一致性=調(diào)整一致性=3.3 一致性檢驗(yàn)Kappa分析Kappa的意義1時(shí)，其值越大說明該診斷試驗(yàn)的判別效果較好；取值1時(shí)，正常人比患者更有可能被診斷試驗(yàn)判為陽(yáng)性；取值=1時(shí)，表示該診斷試驗(yàn)無法判別正常人與患者。4.2 診斷比值比4.3預(yù)測(cè)值 在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，臨床試驗(yàn)本身特點(diǎn)決定了試驗(yàn)的靈敏度和特異度， 但靈敏度和特異度本身不能幫助臨床醫(yī)生。臨床醫(yī)生想知道如果診斷試驗(yàn)

12、陽(yáng)性(+PV) 或陰性，試驗(yàn)本身是正確的概率。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值：如果診斷試驗(yàn)結(jié)果是陽(yáng)性“病人”真正有病的可能性。陰性預(yù)測(cè)值：如果試驗(yàn)結(jié)果是陰性，“病人”真正無病的概率。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(+PV)=a/(a+b)陰性預(yù)測(cè)值(-PV)=d/(d+c)預(yù)測(cè)值與靈敏度、特異度的關(guān)系Number of personsMeasurementNormal AbnormalacdbSN=a/(a+c) 100%, -PV=d(d+c) 100%,SP=d/(b+d) 100%, +PV=a(a+b) 100%,診斷試驗(yàn)臨床應(yīng)用的基本步驟 (一)估計(jì)驗(yàn)前概率正確估計(jì)驗(yàn)前概率才能根據(jù)診斷試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確估算驗(yàn)后概率，以便決定下一

13、步醫(yī)療決策。【估算患者驗(yàn)前概率】即該患者患病的可能性有多大，根據(jù)患者病史和體征、醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行推測(cè)，或從他人報(bào)告和實(shí)踐資料中獲得。(二)直接計(jì)算驗(yàn)后概率根據(jù)驗(yàn)前概率、似然比即可計(jì)算驗(yàn)后概率。1)驗(yàn)前比=驗(yàn)前概率（1-驗(yàn)前概率）2)驗(yàn)后比=驗(yàn)前比似然比3)驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/（1+驗(yàn)后比）診斷試驗(yàn)臨床應(yīng)用的基本步驟 （三）采用似然比運(yùn)算圖直接獲得驗(yàn)后概率。當(dāng)驗(yàn)后概率遠(yuǎn)高于驗(yàn)前概率時(shí)，該診斷試驗(yàn)具有重要性，反之，該診斷試驗(yàn)重要性有限。診斷試驗(yàn)臨床應(yīng)用的基本步驟 （四）結(jié)合試驗(yàn)閾值和治療閾值進(jìn)行臨床決策診斷試驗(yàn)臨床應(yīng)用的基本步驟 案例1根據(jù)驗(yàn)前概率（10%）、似然比（11、0.1）即可計(jì)算驗(yàn)后概率。

14、驗(yàn)前比(pre-test odds)=驗(yàn)前概率（1-驗(yàn)前概率）驗(yàn)后比(post-test odds)=驗(yàn)前比似然比驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/（1+驗(yàn)后比）10%/（1-10%）=1/91/9*11=11/9（11/9）/（1+11/9）=11/20=55%1/9*0.1=1/90（1/90）/（1+1/90）=1/91=1.01%案例2某醫(yī)院心血管內(nèi)科病房收治了急性心前區(qū)疼痛疑診急性心肌梗死的患者共360例，為了研究肌酸磷酸激酶對(duì)急性心肌梗死的診斷價(jià)值，在經(jīng)冠脈造影確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷基礎(chǔ)上，同步檢測(cè)了患者血清肌酸磷酸激酶，在設(shè)定診斷異常界值80u /L條件下，獲得下列結(jié)果： 血清肌酸磷酸激酶測(cè)定急性

15、心肌梗死血清肌酸 急性心肌梗死 磷酸激酶 合計(jì)80u /L 215 16 23180u /L 15 114 129 合 計(jì) 230 130 360 SN93.5 SP87.7 AC91.4PV93.1 PV88.4LR7.6 LR0.07結(jié)果解釋SN93.5，SP87.7：測(cè)定血清肌酸磷酸激酶確診急性心肌梗死時(shí)，有93.5的心肌梗死病例被正確診斷，有87.7的非心肌梗死被正確排除。PV93.1，PV88.4：該診斷性試驗(yàn)為陽(yáng)性時(shí)，93.1疑診病例被正確診斷為心肌梗死，而該診斷試驗(yàn)為陰性時(shí)，88.4的疑診病例被正確排除。LR7.6：急性心肌梗死患者出現(xiàn)血清肌酸磷酸激酶試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性的機(jī)會(huì)是非急性心

16、肌梗死患者出現(xiàn)陽(yáng)性機(jī)會(huì)的7.6倍。LR0.07：急性心肌梗死患者出現(xiàn)血清肌酸磷酸激酶試驗(yàn)結(jié)果陰性的機(jī)會(huì)是非急性心肌梗死患者出現(xiàn)陰性機(jī)會(huì)的0.07倍或1：13.4。04醫(yī)學(xué)診斷研究高級(jí)設(shè)計(jì)01醫(yī)學(xué)診斷研究基本原理主要內(nèi)容02醫(yī)學(xué)診斷研究設(shè)計(jì)方法03醫(yī)學(xué)診斷研究基礎(chǔ)設(shè)計(jì)兩分類無序多分類有序多分類正態(tài)計(jì)量非正態(tài)計(jì)量Logistics回歸、判別分析、決策樹多元線性回歸數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行回歸分析多變量正態(tài)計(jì)量非正態(tài)計(jì)量?jī)煞诸愑行蚨喾诸悷o序多分類0304050102YX1-Xn數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化Logistics回歸、判別分析、決策樹Logistics回歸、判別分析、決策樹研究因素研究對(duì)象效應(yīng)指標(biāo)待評(píng)價(jià)診斷方法組合金標(biāo)

17、準(zhǔn)5.1 logistics回歸logistic回歸是研究因變量為二分類或多分類觀察結(jié)果與影響因素（自變量）之間關(guān)系的一種多變量分析方法，屬概率型非線性回歸。多元logistic回歸最主要的目的是篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量，并建立回歸模型。5.2 決策樹SPSS Clementine提供C5.0、CART、CHAID、QUEST在內(nèi)的決策樹經(jīng)典算法。在數(shù)據(jù)挖掘中，決策樹是分類預(yù)測(cè)的經(jīng)典算法。決策樹算法的目的是通過向數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)，獲得輸入變量和輸出變量不同取值下的數(shù)據(jù)分類和預(yù)測(cè)規(guī)律，并用于對(duì)新數(shù)據(jù)對(duì)象的分類預(yù)測(cè)。5.3 判別分析判別分析是判別所屬類型的一種統(tǒng)計(jì)方法，其應(yīng)用之廣可與回歸分析媲美?；貧w分析

18、可建立回歸函數(shù)，判別分析則建立判別函數(shù)，兩者皆可以用來進(jìn)行預(yù)測(cè)。判別分析的主要目的是對(duì)數(shù)據(jù)的個(gè)體做分類，利用判別變量建立判別規(guī)則，再用此判別規(guī)則對(duì)所有的個(gè)體做分類，預(yù)測(cè)每個(gè)個(gè)體屬于各群組的可能機(jī)率。建立判別函數(shù)，進(jìn)行多值聯(lián)合診斷判別分析的重點(diǎn)是建立判別方程，為今后病人的決策提供依據(jù)。建立判別函數(shù)，進(jìn)行多值聯(lián)合診斷5.4 多元線性回歸分析多個(gè)因素與應(yīng)變量間線性依存關(guān)系的統(tǒng)計(jì)方法，采用多元線性回歸。多元線性回歸模型一般形式為： Y=01X1 2X2 mXm 近日，中國(guó)研究人員發(fā)表論文，旨在探討評(píng)價(jià)血清胃蛋白酶原（PG）和幽門螺旋桿菌抗體（HpIgG）聯(lián)合高危人群胃鏡檢查能否作為早期胃癌及其癌前病變的篩查指標(biāo)。研究指出，血清PG的變化水平與Hp感染密切相關(guān)；結(jié)合血清PG及HpIgG抗體檢查可以作為胃癌的篩查指標(biāo)。血清胃蛋白酶原聯(lián)合高危人群胃鏡檢查對(duì)Hp感染相關(guān)胃癌的診斷具有重大價(jià)值，值得臨床推廣應(yīng)用。案例3 糖化血紅蛋白（HbA1c）一直以來被認(rèn)為是糖尿病患者近2-3月血糖水平控制好壞的判斷指標(biāo)，高HbA1c往往提示患者血糖控制不佳，極有可能發(fā)生糖尿病并發(fā)癥。然而，來自西班牙圣地亞哥大學(xué)醫(yī)院臨床生化實(shí)驗(yàn)室的Segade 教授等進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性研究，提示HbA1c與血紅蛋白、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量 MCH、平均紅細(xì)胞體積 MC