藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)作用規(guī)律及作用機(jī)制 (2)

1、 藥 物 效 應(yīng) 動(dòng) 力 學(xué)作用規(guī)律及作用機(jī)制藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,簡(jiǎn)稱藥效學(xué)) -研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制。藥物作用與藥理效應(yīng)的關(guān)系藥物作用是藥物與靶部位間的初始作用，是動(dòng)因，有其特異性；藥理效應(yīng)是機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)，是結(jié)果，有其選擇性；由于不同部位可有相同受體分布，特異性高者選擇性不一定高。選擇性強(qiáng)的藥物作用范圍窄,只影響機(jī)體的一種或少數(shù)幾種功能;選擇性差的藥物作用廣泛,可影響機(jī)體多種功能。 治療作用（therapeutic effect）-指藥物所產(chǎn)生的，符合臨床用藥目的作用。根據(jù)治療作用的效果，可將其分為對(duì)因治療（etiological tre

2、atment）和對(duì)癥治療(symptomatic treatment）。不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）-藥物所引起的不符合藥物治療目的，并給病人帶來(lái)痛苦或危害的反應(yīng)。 注：藥物與毒物之間是沒(méi)有明顯界限 的，因此藥物的治療作用和不良 反應(yīng)是其本身固有的兩重性作用。 由藥物不良反應(yīng)引起的疾病稱為 藥源性疾病(drug induced diseases) 。 不良反應(yīng)(adverse reaction)不良反應(yīng)副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)*停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)*特異質(zhì)反應(yīng)發(fā)生于常用劑量;由于藥物作用特異性不高，致使藥理效應(yīng)選擇性低; 一般不嚴(yán)重;難以避免。副反應(yīng)(side r

3、eaction) 非治療目的的藥理效應(yīng)。毒性反應(yīng)(toxic reaction) 劑量過(guò)大或體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。 較嚴(yán)重； 可預(yù)知； 應(yīng)避免。僅靠增加劑量或延長(zhǎng)療程而增加療效受限。急性毒性反應(yīng)：循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)易受累。慢性毒性反應(yīng)：多累及肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等。尚包括三致(致癌、致畸、致突變)和生殖毒性。后遺效應(yīng)(residual effect) 停藥后、血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。 如長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素后，腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)緩慢。停藥反應(yīng)(withdrawal reaction) 突然停藥后，原有疾病加重。 如長(zhǎng)期服用可樂(lè)定、 普萘洛爾后。變態(tài)反應(yīng)(alle

4、rgic reaction) 藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)特點(diǎn)：與劑量無(wú)關(guān)與原有效應(yīng)無(wú)關(guān)用藥理拮抗藥解救無(wú)效反應(yīng)程度差異大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不同而異。6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy) 特點(diǎn)：是藥理遺傳異常所致的反應(yīng)與藥物原有的藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效 反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例。 濃度-效應(yīng)關(guān)系(concentration-effect relationship) 在一定范圍內(nèi)，藥物劑量和藥 理效應(yīng)成比例。量效關(guān)系 (劑量-效應(yīng)關(guān)系) dose-effect relationship 藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，可 用具體的數(shù)量或最大反應(yīng)的百分 率表示。 量反應(yīng) (graded res

5、ponse) 圖2-1 藥物效應(yīng)量效關(guān)系圖A：藥量用真數(shù)劑量表示；B：藥量用對(duì)數(shù)劑量表示；E：效應(yīng)強(qiáng)度；C：藥物濃度 藥理效應(yīng)是全和無(wú)，陽(yáng)性和陰 性，只能用出現(xiàn)率表示。 質(zhì)反應(yīng)(quantal response) 頻數(shù)分布曲線累加量效曲線量效曲線E(%)10050EmaxClogC閾值Slope最大效應(yīng)（效能）Maximal EffectED5050%效價(jià)強(qiáng)度Potency最小有效量(minimal effective dose)或最小有 效濃度(minimal effective concentration) 亦 稱閾劑量或閾濃度(threshold dose or concentratio

6、n)。半數(shù)有效量（50% effective dose, ED50) 或半 數(shù)致死量(50% lethal dose， LD50)。最大效應(yīng)(maximal effect，Emax) 當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)或效能(efficacy)。 效價(jià)強(qiáng)度(potency)用于作用性質(zhì)相同的藥物之間的等效劑量的比較，達(dá)到等效時(shí)所需藥量較小者效價(jià)強(qiáng)度大，所用藥量大者效價(jià)強(qiáng)度小。 藥物的效價(jià)強(qiáng)度 反映藥物與受體的親和力藥物的最大效應(yīng)（效能） 反映藥物的內(nèi)在活性效能與效價(jià)強(qiáng)度pD2pD2EmaxEmax表示藥物的安全性的兩個(gè)指標(biāo)治療指數(shù)(the

7、rapeutic index，TI) ： 藥物的LD50與ED50的比值。安全范圍：用LD5與ED95值或LD1與 ED99之間的距離。安全范圍較治療指數(shù)更可靠。100400TherapeuticIndex4001004概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量% of Emax99治療指數(shù)：A=B安全范圍：ABED99ED99A藥A藥B藥B藥 LD1LD11構(gòu)效關(guān)系 藥物的結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)（或藥理活性、藥理作用）之間的關(guān)系稱之為構(gòu)效關(guān)系(structure activity relationship) 了解藥物的構(gòu)效關(guān)系，有利于指導(dǎo)臨床用藥、發(fā)現(xiàn)藥物的新用途、設(shè)計(jì)研制新藥。藥物的作用機(jī)制藥物

8、作用機(jī)制回答：藥物在何處、以何種方式產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用？ 理化反應(yīng) 參與/干擾細(xì)胞代謝 影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 影響酶的活性 作用與離子通道 影響免疫機(jī)制 非特異性作用 改變pH值、改變滲透壓補(bǔ)充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾： 5-氟尿嘧啶影響Na+-K+、Na+-H+交換 如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鉀通道開(kāi)放藥等環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等受體 受體研究的由來(lái) 抓住現(xiàn)象，提出假說(shuō)，驗(yàn)證、修訂。 1978年，Langley:阿托品阻滯毛果蕓香堿 促進(jìn)貓唾液分泌的作用存在能與藥物結(jié) 合的物質(zhì)。 1905年，煙堿和箭毒分別能興奮和抑制骨 骼肌存在接受物質(zhì)(rec

9、eptive substance) 1908年，Ehrlich提出受體(receptor) 受體的概念-是對(duì)生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力并可與之選擇性結(jié)合的生物大分子。多數(shù)受體存在于細(xì)胞膜上，并鑲嵌在雙層脂質(zhì)的膜結(jié)構(gòu)中（胞膜受體），少數(shù)受體存在于細(xì)胞內(nèi)（胞漿受體）。與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)稱為配體(ligand). 受體的特性特性：1、含量極微：約10fmol/1mg組織 2、特異性對(duì)配體識(shí)別能力強(qiáng) 3、靈敏性對(duì)配體親和力高 4、飽和性數(shù)量有限，同類(lèi)配體競(jìng)爭(zhēng) 5、可逆行與配體的復(fù)合物可解離 6、多樣性亞型、分布、各種調(diào)節(jié) 7、存在受體后信息放大系統(tǒng)3、二態(tài)模型學(xué)說(shuō)(two- model th

10、eory)受體與藥物的相互作用(一)關(guān)于藥物與受體相互作用的學(xué)說(shuō)1、受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupation theory)2、速率學(xué)說(shuō)(rate theory) 受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)由Clark于1926年提出：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)的強(qiáng)弱與被占領(lǐng)的的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。 實(shí)際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，但產(chǎn)生的效應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。 Ariens(1956年)對(duì)經(jīng)典的受體學(xué)說(shuō)提出了修正。藥物需具內(nèi)在活性(intrinsic activity)，方具產(chǎn)生效應(yīng)的能力。受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)修正一EEmax=DRRT-100%100%（與講義有別）=100%:0100%:=0: =

11、-100%: -100%0:激動(dòng)藥(agonist ) 或完全激動(dòng)藥(full agonist)部分激動(dòng)藥(partial agonist) 拮抗藥(antagonist) 反向激動(dòng)藥(inverse agonist) 或超級(jí)拮抗藥(superantagonist) 或負(fù)性拮抗藥(negative antagonist)部分反向激動(dòng)藥(patial inverse agonist)受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)修正二問(wèn)題：根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，受體結(jié)合的量 效曲線應(yīng)與藥理效應(yīng)的量效曲線相重合。 但實(shí)際上許多藥物只需與一部分(甚至 是很少的一部分)受體結(jié)合，就能產(chǎn)生最 大效應(yīng)。作用于同一受體的不同藥物， 產(chǎn)生相同效應(yīng)

12、時(shí)所占領(lǐng)的受體數(shù)或比例是 不同的。學(xué)說(shuō)修正 為了解決上述矛盾，引進(jìn)儲(chǔ)備受體（Spare receptor)概念。用儲(chǔ)備受體能較好地解釋激動(dòng)藥和拮抗藥的差異。速率學(xué)說(shuō)由Paton于1961年創(chuàng)立。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合和分離的速度，即藥物分子與受體碰撞的頻率。藥物作用的效應(yīng)與其占有受體的速率成正比。 二態(tài)模型學(xué)說(shuō) 該學(xué)說(shuō)認(rèn)為受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)和失活狀態(tài)，二者處于動(dòng)態(tài)平衡，可互相轉(zhuǎn)變。 激動(dòng)藥：與R*結(jié)合的藥物部分激動(dòng)藥：與R*結(jié)合占優(yōu)勢(shì)的藥物拮抗藥：與R*和R親和力相近且結(jié)合牢固之藥反向激動(dòng)藥：與R結(jié)合的藥物（或超級(jí)拮抗）部分反向激動(dòng)藥：與R結(jié)合占優(yōu)勢(shì)的藥物 R R

13、*R*R R*DR*R DR R R*R R*DR*DR*DR*DR DR DR 靜息狀態(tài)激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥拮抗藥反向激動(dòng)藥R R*DR*DR 部分拮抗藥 根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，藥物和受體的相互作用遵從質(zhì)量作用定律，用公式表達(dá)：AR+ARE(1)KDADRR達(dá)到平衡時(shí)，解離常數(shù)KD為：=(2)K1K2=受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)(一)受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本公式設(shè)受體總數(shù)為RT，則RT=R+AR，代入上式KD + AKDKD + A ARAARRTA (RT-AR)整理得：=(3)AR=(4)AR=E, 則RT=EmaxRTAEEmax=(5) AKDKD + A rAARRT若設(shè) = r , 則：=AR=

14、RTA1 - r=rr (KD+ A) KD反映 L與R的親和力，令pD2=-logKD pD2值：產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的激動(dòng)劑的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)（EC50的負(fù)對(duì)數(shù)）。 pD2值的大小與親和力的高低呈正變關(guān)系。EEmaxARRTKD + AA=當(dāng)A=0 時(shí)，E=0；當(dāng)AKD時(shí)， 趨近于100%，E=Emax當(dāng) =50%時(shí)，即EC50時(shí)，KD=A。ARRTARRT1）兩藥親和力相等時(shí)，最大效能取決于內(nèi)在活性。E(%)E(%)-logC-logC5050pD22）兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)，效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力。abcxyzpD2xpD2xpD2x激動(dòng)藥與拮抗藥的概念 激動(dòng)藥(agonist)為既有親和力

15、又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)?？煞譃橥耆?dòng)藥(full agonist)和部分激動(dòng)藥(partial agonist)。 拮抗藥(antagonist)有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性(= 0)的藥物。 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitive antagonists) 當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的濃度逐漸增加時(shí)，激動(dòng)藥量效曲線逐漸平行右移，但最大效應(yīng)不變。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與受體的親和力通常用pA2表示，pA2值的大小反映競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)相應(yīng)激動(dòng)藥的拮抗程度。 在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中加入拮抗藥后，若2倍濃度的激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度(mol/

16、L)的負(fù)對(duì)數(shù)稱為pA2值。 ElogC激動(dòng)藥低濃度拮抗藥高濃度拮抗藥非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitive antagonists) 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥多指拮抗藥與受體結(jié)合是相對(duì)不可逆的，它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾激動(dòng)藥與受體的正常結(jié)合，而激動(dòng)藥不能競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗這種干擾。 pD2是非競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑的親和力參數(shù) 。激動(dòng)藥低劑量拮抗藥高劑量拮抗藥ElogC部分激動(dòng)藥(partial agonist)【特點(diǎn)】 KD值不小， 0100%，具 有激動(dòng)藥和拮抗藥的雙重特性。 +高濃度部分激動(dòng)藥激動(dòng)藥低濃度部分激動(dòng)藥ElogC跨膜信息傳遞與細(xì)胞內(nèi)信使 細(xì)胞外界的信息分子特異地與細(xì)胞膜表 面的受體結(jié)合，刺激

17、細(xì)胞產(chǎn)生胞內(nèi)調(diào)節(jié) 信號(hào)，并傳遞到細(xì)胞特定的反應(yīng)系統(tǒng)而 產(chǎn)生應(yīng)答，這一過(guò)程稱為細(xì)胞跨膜信息 傳遞（transmembrane signaling） 根據(jù)跨膜信息傳遞機(jī)制對(duì)受體的分類(lèi) 1、G-蛋白偶聯(lián)受體 2、門(mén)控離子通道受體 3、具有酶活性的受體 4、細(xì)胞內(nèi)受體 5、細(xì)胞因子受體 6、其他酶類(lèi)受體G蛋白偶聯(lián)受體 G蛋自偶聯(lián)受體有共同的基本結(jié)構(gòu)： 都具有七次跨膜區(qū)段，這些跨膜肽段均 為螺旋結(jié)構(gòu)并由疏水氨基酸組成； 在各跨膜區(qū)由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)及外側(cè)的親水 肽環(huán)連接，其N(xiāo)末端位于膜外，具有糖 基化位點(diǎn)。 G蛋白可分為四種主要類(lèi)型，即 Gs, Gi, Gt及Go。N 端C 端細(xì)胞膜外側(cè)內(nèi)側(cè)G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)

18、示意圖O1O2O3i1i2i3配體門(mén)控離子通道受體離子通道按生理功能分類(lèi)，可分為配體門(mén)控離子通道及電壓門(mén)控離子通道。圖 2-9 配體門(mén)控離子通道受體模式圖 N膽堿受體由5個(gè)亞基在細(xì)胞膜內(nèi)排列圍成離子通道，當(dāng)與乙酰膽堿結(jié)合時(shí)，膜通道開(kāi)放，膜外的陽(yáng)離子（以Na+為主）內(nèi)流，引起突觸后膜的電位變化。 外內(nèi)膜離子通道AChACh酪氨酸激酶受體 胰島素及一些生長(zhǎng)因子的受體本身具有酪氨 酸蛋白激酶的活性,稱為酪氨酸激酶受體 (tyrosine kinase receptor)。 胞內(nèi)有可被磷酸化的酪氨酸殘基。 受體與配體結(jié)合后，受體變構(gòu)，酪氨酸 磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一 系列細(xì)胞內(nèi)信息傳遞。 如類(lèi)固醇激素等，在細(xì)胞核內(nèi)有相應(yīng)的受體，稱為細(xì)胞核激素受體(cell nuclear hormone receptor)。所形成的激素受體復(fù)合物，在細(xì)胞核中產(chǎn)生作用。 細(xì)胞核激素受體細(xì)胞因子受體 在生理狀態(tài)下可與細(xì)胞因子形成高親和力結(jié)合，它們?cè)隗w內(nèi)的受體稱為細(xì)胞因子受體(cytokine receptor)。 如：白細(xì)胞介素、紅細(xì)胞生成素、催乳素以及生長(zhǎng)激素其它酶類(lèi)受體-鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（guanylatc c