藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用和量效關(guān)系

1、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用和量效關(guān)系藥物的基本作用藥物的量效關(guān)系藥物的作用機(jī)制一、藥物作用的性質(zhì)與方式（一）藥物作用與藥理效應(yīng)1. 藥物作用（drug action）：是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制。有其特異性（specificity）2. 藥理效應(yīng)（pharmacological effect）：是藥物引起機(jī)體器官原有機(jī)能的改變，指藥物作用的結(jié)果。對(duì)不同的器官有選擇性（selectivity）第一節(jié) 藥物的基本作用（二）藥物作用的方式按藥物作用部位分：局部作用（local action）：藥物不須被吸收入血液，僅在用藥局部呈現(xiàn)的直接作用。吸收作用（absorption a

2、ction）：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各部位而產(chǎn)生的作用，也稱為全身作用。 （三）藥物的基本作用性質(zhì)調(diào)節(jié)功能機(jī)體原有生理生化功能水平增強(qiáng)為興奮(excitation)、亢進(jìn)(augmentation) 2.使機(jī)體原有生理生化功能水平減弱為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性（一） 藥物作用的特異性（specificity） 通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。具有專一性，主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 （二）藥物作用的選擇性（selectivity）： 多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對(duì)少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作

3、用。選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對(duì)性強(qiáng)；選擇性低的藥物，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。特點(diǎn)產(chǎn)生原因： 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、機(jī)體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異；機(jī)體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；組織器官對(duì)藥物的敏感性。（三）藥物作用的兩重性治療作用與不良反應(yīng)1. 治療作用（therapeutic effect）：指藥物所產(chǎn)生的，符合臨床用藥目的作用。 藥理效應(yīng)治療作用根據(jù)用藥目的分類對(duì)因治療（etiological treatment）：消除致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本。對(duì)癥治療(symptomatic treatment）：改善癥狀，或稱

4、治標(biāo)。2. 不良反應(yīng)(adverse reaction)：不符合藥物治療目的，并給病人帶來(lái)痛苦或危害的反應(yīng)。 一般可以預(yù)知，但不一定可以避免！藥源性疾?。╠rug induced disease）：是由于藥物所引起的、較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。(1) 副作用(side effect): 藥物在治療量時(shí)，出現(xiàn)了與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。特點(diǎn)： 發(fā)生于常用劑量； 由于藥物作用特異性不高，藥理效應(yīng)選擇性低，隨著用藥目的的不同， 副作用與治療作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。 一般不嚴(yán)重; 難以避免。(2) 毒性反應(yīng)(toxic reaction): 劑量過(guò)大或體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。特點(diǎn)： 較嚴(yán)重；

5、 可預(yù)知； 應(yīng)避免。僅靠增加劑量或延長(zhǎng)療程而增加療效受限，過(guò)量用藥十分危險(xiǎn)。急性毒性反應(yīng)：循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)易受累。慢性毒性反應(yīng)：多累及肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等。尚包括三致(致癌、致畸、致突變)和生殖毒性。(3) 后遺效應(yīng)(residual effect): 停藥后、血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。 (4) 停藥反應(yīng)(withdrawal reaction): 突然停藥后，原有疾病加重，又稱回躍反應(yīng)(rebound reaction)。 (5) 變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction): 指少數(shù)有過(guò)敏體質(zhì)的病人對(duì)某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，是藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)(hyperse

6、nsitive reaction)。特點(diǎn)：與原有效應(yīng)無(wú)關(guān)；與劑量和給藥途經(jīng)無(wú)關(guān)，反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不同而異；用藥理拮抗藥解救無(wú)效；停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。(6) 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy) 特點(diǎn)：是藥理遺傳異常所致的反應(yīng)；與藥物原有的藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效；反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例。藥物作用的雙重性防治作用（治病）不良反應(yīng)（致?。╊A(yù)防作用 如接種乙肝疫苗治療作用 如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)小 結(jié)一、藥物的量效關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effect relationship): 在一定范

7、圍內(nèi)同一藥物藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與劑量大小或濃度高低呈一定比例關(guān)系。濃度-效應(yīng)關(guān)系(concentration-effect relationship) 量效曲線(dose-effect curve): 用效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)、藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖。 第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系050100302010CE1000500.80.40.2Log CE（一）藥物劑量1. 無(wú)效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。2. 最小有效量(threshold dose，閾劑量): 引起效應(yīng)的最小劑量。3. 治療量(therapeutic dose): 對(duì)大多數(shù)人安全而有效的劑量。4. 極量(maximum dose): 國(guó)家藥典

8、規(guī)定對(duì)某些劇毒藥物允許使用的最高劑量。5. 中毒量(toxic dose): 超過(guò)極量引起毒性反應(yīng)的劑量；致死量(lethal dose): 引起中毒致死的劑量。作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無(wú)效量劑量安全范圍 治療量中毒量極量最小致死量（二）最大效應(yīng)最大效應(yīng)(maximal effect, Emax): 隨著藥物劑量或濃度的增加，藥物效應(yīng)也增加，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，繼續(xù)增加劑量或濃度其效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)。半數(shù)最大效應(yīng)濃度(concentration for 50% of maximal effect, EC50): 是指能引起50%最大效

9、應(yīng)的濃度。量反應(yīng) (graded response): 藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，可用具體的數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。質(zhì)反應(yīng)(quantal response): 藥理效應(yīng)是全或無(wú)，陽(yáng)性或陰性，只能用出現(xiàn)率表示。（三）量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)050100302010CE1000500.80.40.2Log CEEmaxEmaxEC50EC5057102020406080100頻數(shù)分布曲線累加量效曲線反應(yīng)數(shù)（%）濃度（四）效能與效價(jià) （1）效能（efficacy）：指藥物在最高允許劑量時(shí)所產(chǎn)生的最大效應(yīng)（Emax）。此時(shí)再增加劑量，效應(yīng)不再增強(qiáng)，反而只能引起毒性。 藥物固有性質(zhì)所決定。 （2）效價(jià)強(qiáng)度（

10、效價(jià)，potency）：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。 環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪氯噻嗪呋噻米每日尿排鈉量 mmol劑量 mgpD2pD2EmaxEmax50100150200250半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強(qiáng)度。 半數(shù)有效量（ED50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半中毒所需的劑量。半數(shù)致死量（LD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半死亡所需的劑量。二、藥物的安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(therapeutic index，TI) ： 藥物的LD50與ED50的比值。安全范圍(margin of safety)： 用LD5與

11、ED95值或ED95與TD5之間的距離?？煽堪踩禂?shù)(certain safety factor)： 指LD1與ED99的比值，若系數(shù)小于1說(shuō)明有效量與致死量仍有重疊，是不安全的。20040010080050Dose mgIndividuals responding %催眠致死TherapeuticIndex= 4100400概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量% of Emax95治療指數(shù)：A=B安全范圍：ABED95ED95A藥A藥B藥B藥 LD5LD55第三節(jié) 藥物與受體藥物作用機(jī)制(mechanism of drug action)：是研究藥物如何與機(jī)體不同靶細(xì)胞結(jié)合，又如何發(fā)

12、揮作用的，有助于深入闡明藥物雙重作用的本質(zhì)。（一）理化反應(yīng)（二）參與或干擾細(xì)胞代謝（三）影響酶的活性（四）影響生理物質(zhì)的合成、釋放或轉(zhuǎn)運(yùn)（五）影響離子通道（六）影響核酸代謝（七）影響免疫機(jī)制（八）作用于受體補(bǔ)充缺乏或作為偽代謝物摻入到代謝過(guò)程酸堿中和，改變滲透壓，絡(luò)合金屬離子等與藥物理化性質(zhì)相關(guān)。H+-K+-ATP酶：奧美拉唑；血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶：卡托普利；肝藥酶：苯巴比妥小劑量碘：促進(jìn)甲狀腺素合成；優(yōu)降糖：促進(jìn)胰島素釋放；呋塞米：抑制Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)。影響Ca2+、K+、Na+及Cl-等離子通道，局麻藥，抗心律失常藥抗腫瘤藥，抑制DNA合成抗菌藥：抑制細(xì)菌核酸代謝左旋咪唑，糖皮質(zhì)激

13、素，環(huán)孢菌素等調(diào)節(jié)免疫功能藥物作為配體發(fā)揮作用一、受體的概念與受體的特性（一）受體(receptor, R)：是對(duì)生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力并可與之選擇性結(jié)合，傳遞信息引起特定效應(yīng)的生物大分子。 配體(ligand)：與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)。受體上與配體分子結(jié)合的化學(xué)基團(tuán)稱結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn)(binding site)。 （二）受體的特性高度特異性高度敏感性飽和性可逆性多樣性受體的可變性特定的受體只能選擇特定的配體結(jié)合受體只需和微量的配體結(jié)合就可以產(chǎn)生效應(yīng)每個(gè)細(xì)胞或一定量組織內(nèi)的受體數(shù)目是有限的配體與受體間的結(jié)合是通過(guò)化學(xué)鍵分布在不同細(xì)胞而產(chǎn)生不同效應(yīng)受體的數(shù)目和特性會(huì)受各種因素的影響 根據(jù)

14、受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，藥物和受體的相互作用遵從質(zhì)量作用定律，用公式表達(dá)：達(dá)到平衡時(shí)，解離常數(shù)KD為：KD=k1k2DDRR(2)=二、藥物與受體相互作用及藥物分類（一）藥物與受體相互作用DR+DRE(1)k1k2設(shè)受體總數(shù)為RT，則RT = R + DR整理得：KDDRD (RT - DR)=(3)KD + D D RTDR=(4)DR=E, 則RT = EmaxKD + DDR RTDEEmax=(5)當(dāng)DKD時(shí)DRRT=100%，達(dá)到EmaxDRmax=RTDR RT當(dāng)=50%時(shí)，50%受體與藥物結(jié)合，KD=DKD反映 D與R的親和力，令pD2=-logKD pD2值：產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的激動(dòng)劑

15、的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)（EC50的負(fù)對(duì)數(shù)）。 pD2值的大小與親和力的高低呈正變關(guān)系。KD + DDEEmax=受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件親和力和內(nèi)在活性。1親和力(affinity)：是指藥物與受體結(jié)合的能力。2. 內(nèi)在活性(intrinsic activity )，又稱為效應(yīng)力(efficacy)：指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。EEmax= DR RT0 150pD2xpD2ypD2zE(%)-lg Cxyz兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)，效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力。兩藥親和力相等時(shí)，最大效能取決于內(nèi)在活性。E(%)-lg C50pD2abcEm

16、axEmaxEmax（二）受體激動(dòng)藥與受體拮抗藥激動(dòng)藥(agonist)：為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。完全激動(dòng)藥(full agonist)：既有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性藥物（ = 1）。部分激動(dòng)藥(partial agonist)：有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性弱的藥物（0 1）。2. 拮抗藥(antagonist)或稱阻斷藥(blocker)：有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性的藥物（ = 0）。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitive antagonist)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitive antagonist)與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體；其結(jié)合

17、是可逆的，增加激動(dòng)藥的濃度最終仍可達(dá)到最大效應(yīng)；不同濃度的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥可以使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，最大效能不變。通過(guò)共價(jià)鍵與受體結(jié)合，相對(duì)不可逆；改變受體構(gòu)型，干擾激動(dòng)藥與受體結(jié)合，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均下降；量效曲線右移，最大效能降低。ELog C激動(dòng)藥低濃度拮抗藥高濃度拮抗藥競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與受體的親和力通常用pA2表示在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中加入拮抗藥后，若2倍濃度的激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度(mol/L)的負(fù)對(duì)數(shù)稱為pA2值。pA2值的大小反映競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)相應(yīng)激動(dòng)藥的拮抗能力。激動(dòng)藥低劑量拮抗藥高劑量拮抗藥ElogC非競(jìng)爭(zhēng)性

18、拮抗藥+高濃度部分激動(dòng)藥激動(dòng)藥低濃度部分激動(dòng)藥ELog C部分激動(dòng)藥E與受體親和力高，但內(nèi)在活性低；即使增加濃度也不能像完全激動(dòng)藥那樣達(dá)到最大效應(yīng)(Emax)；Log CE部分激動(dòng)藥激動(dòng)藥高濃度激動(dòng)藥3. 較大劑量時(shí)還可對(duì)抗激動(dòng)藥的部分效應(yīng)，具有激動(dòng)藥和拮抗藥雙重特性。三、受體類型 G-蛋白偶聯(lián)受體 門控離子通道受體 具有酶活性的受體 細(xì)胞內(nèi)受體其他酶類受體G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)示意圖配體門控離子通道受體酪氨酸激酶受體 胰島素及一些生長(zhǎng)因子的受體本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性,稱為酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor)。類固醇激素等在細(xì)胞核內(nèi)有相應(yīng)的受體，稱為細(xì)胞核激素受體(cell nuclear hormone receptor)。所形成的激素受體復(fù)合物，在細(xì)胞核中產(chǎn)生作用。 細(xì)胞核激素受體其他酶類受體鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)GTPcGMPGC四、受體調(diào)節(jié) 指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。有兩種類型：1受體脫敏(receptor desensitization)：