慢性乙型肝炎治療新策略課件

1、慢性乙型肝炎抗病毒治療耐藥管理 2008年巴黎國際耐藥學術會精萃國家教育部感染性疾病分子生物學重點實驗室國家重點學科重慶醫(yī)科大學病毒性肝炎研究所重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院暨第二臨床學院任 紅 教授1HB耐藥基本問題-概念與標準治療應答與耐藥出現(xiàn)的規(guī)范概念及標準相關基本概念基因耐藥,病毒學突破,生化突破原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥原發(fā)治療失敗與繼發(fā)治療失敗完全應答部分應答:Suboptimal response Partial response Inadequate responseEndpoint virologic response2HBV耐藥基本問題-檢測方法檢測的方法及價值: 標準HBVDNA檢測

2、What?When?Where? HBsAg和HBeAg定量 cccDNA水平 基因型和表型檢測的意義 國際耐藥Databases3HBVDNA Testing須面臨的問題何時進行檢測? 或許在達到最佳抗病毒效果前就要進行，但還需要對始于基線并貫穿于治療過程的檢測方法進行臨床試驗。如何進行檢測?理想的檢測方法應是高度敏感且能定量。在何種標本中進行檢測?如果在臨床試驗中將肝內(nèi)檢測包括在內(nèi)的，我們或許能對耐藥有更多認識。4耐藥管理必要性和現(xiàn)實性耐藥頻現(xiàn)-臨床基本問題規(guī)范相關概念,定義及方法客觀分析現(xiàn)有臨床耐藥數(shù)據(jù) 不同的監(jiān)測人群 不同的檢測方法 不同的統(tǒng)計分析耐藥管理時間前移新觀念-有效耐藥管理5

3、耐藥的結(jié)局：個體DNA抑制減弱eAg血清學轉(zhuǎn)換減少初始組織學改善的惡化疾病進展：肝硬化或者更差炎癥發(fā)作，或是嚴重加劇肝移植失敗：移植物排斥和死亡多重耐藥性肝炎進一步治療方案選擇受限6表面抗原a決定簇變異疫苗失敗LAV耐藥性HBV的水平傳播/垂直感染原發(fā)耐藥性肝炎多藥耐藥性乙型肝炎慢性乙肝自然史的改變-個體/群體耐藥的結(jié)局：公共衛(wèi)生7乙型肝炎病毒分子生物學特點 最小的DNA病毒之一-約3.2kb 變異率較高的DNA病毒-準種 高效利用自身復制模板 特殊穩(wěn)定形式-cccDNA8HBsAg 被膜部分雙鏈 DNAA(n)感染性HBV病毒顆粒(-)-DNA感染性HBV病毒顆粒mRNAcccDNADNA

4、多聚酶逆轉(zhuǎn)錄酶被包裹的前基因組 mRNALai et al., J Med Virol 2000乙型肝炎病毒的復制周期9HBV的生命周期HBV自發(fā)突變cccDNA原發(fā)耐藥突變HBV感染目前不能治愈.HBV耐藥變異株貯存于cccDNA中10The HBV Nucleoside Analogs PipelineDrug Phase CompanyLamuvudine(3TC) Approved GSKHepsera(adefovir dipivox) GileadEntecavir BMSTelbivudine(L-dT) Idenix/Novartis Emtricitabine(-FTC) P

5、hase GileadTenofovir DF GileadClevudine(l-fmau) Phase Gilead/TriangleElvucitabine(-L-Fd4C) AchillionValtorcitabine(val-LdC) IndenixAmdoxovir(DAPD) TriangleRacivir(FTC) PharmassetLB80380 LG Life Sciences-L-FddC Pre-clinical Biochem GSK11核苷（酸）類似物的三個結(jié)構(gòu)組團L-核苷組：拉米夫定 恩曲他賓 替比夫定 克拉夫定磷酸無環(huán)核苷類似物組阿德福韋 替諾福韋環(huán)戊烷/戊

6、烯組恩替卡韋 abacavir/carbovir12LVDETCLdTClevudineADVTDFETVL- 核 苷無環(huán)磷酸鹽化合物環(huán)戊烷/烯耐藥的分子基礎抗HBV核苷類藥物的分類13耐藥形成的分子機制NA 結(jié)構(gòu)相似,突變相似分子基礎:藥物結(jié)構(gòu)-耐藥分子機制-突變位點 耐藥途徑 耐藥發(fā)生率 基因屏障耐藥突變株,復制力減弱. 代償性突變,修復復制能力耐藥Patterns and Dynemics: 突變機制 復制能力及適應力 復制空間 選擇性壓力14目前已知不同核苷類藥物的耐藥位點845 a.a. 終末蛋白間隔區(qū)POL/RTRNaseHABCED 1183349 (rt1)692 (rt 34

7、4)YMDDF_V_LLAQ_I(G)II(F) 拉米夫定耐藥 L80V/I L180M M204V/I A181V替比夫定耐藥 L180M M204I阿德福韋耐藥V84M A181T/V V214A N236T S85A Q215S恩替卡韋耐藥 S184G S202I M250VLDVr（204V+L180M) + I169T15目前主要耐藥途徑 阿德福韋、拉米夫定L180M+M204V+N236T多藥耐藥阿德福韋、拉米夫定rtA181T/V共享耐藥無環(huán)磷酸鹽化合物(阿德福韋, 替諾福韋)rtN236T 236L-核苷 (拉米夫定、替比夫定) 環(huán)戊烷/烯（恩替卡韋）rtM204V/I204引

8、起耐藥突變位點途徑16耐藥是核苷類似物的共性 LAM-R ETV-R in LAM-refractory ptsIncidence of Resistance (%)71%020406080Year 1 Year 2Year 3Year 4LAM29%ETVYear 532%ETV-R in HBeAg+/- naive patientsLdt21.6%ADV-R in HBeAg - Ldt-R in HBeAg+ Ldt-R in HBeAg -1.1%ADV8.6%17NA臨床耐藥數(shù)椐客觀分析不同監(jiān)測人群:例:LdT基因型耐藥發(fā)生率-rtM204I HBVDNA可測范圍:11%和5% 病

9、毒學突破人群: 5%和3% 病毒學反彈人群: 3%和2%不同檢測方法:LVD-RFLP ETV.LdT.ADV-直接測序 INNO-LiPA,Prysequincing不同計算方式: 耐藥累計發(fā)生率:ETV.ADV.LDV ITT分析:LdT18替比夫定48周時基因耐藥主要是rtM204I突變耐藥：DNA水平較治療時最低點上升一個對數(shù)值Breakthrough 替比夫定組(n=680) 拉米夫定組(n=687)變異位點 N %變異位點 N %M204I 27 4M204V/L180M 0 0M204混合 1 0.1小計 28 4.1M204I 34 5M204V/L180M 25 3.6M20

10、4混合 16 2.3小計 75 10.519與最低值相比上升一個對數(shù)級(breakthrough)的患者中104周時累計耐藥發(fā)生率 替比夫定組(n=680) 拉米夫定組(n=687)氨基酸變化 N %氨基酸變化 N %M204I總數(shù) 107 15.6M204V/L180M總數(shù) 0 0M204混合 12 1.8小計 119 17.4M204I總數(shù) 108 15.7全部M204V/L180M 65 9.5M204混合 33 4.8小計 206 3020LdT耐藥數(shù)據(jù)小結(jié)標志性變異位點: rtM204IrtM204V只有和rtL180M同時存在時才能導致耐藥優(yōu)勢株形成.一年時的耐藥率為4-8%;二年

11、為10-25%-此結(jié)果比拉米夫定低,但比阿德福韋、恩替卡韋、替諾福韋高因此從耐藥管理角度考慮左旋核苷不是最佳治療選擇？21ADV耐藥數(shù)據(jù)小結(jié)長期數(shù)據(jù)主要來自于HBeAg陰性患者48周時，盡管病毒耐藥率低，但次優(yōu)(Suboptimal response)反應率較高.48周的多數(shù)次優(yōu)應答不是耐藥株所造成.基線的多態(tài)性(Gene polymorphism)-ADV主要的耐藥變異位點：rtA181V，rtN236TrtA181V變異位點及共同通路值得繼續(xù)研究22恩替卡韋耐藥數(shù)據(jù)高耐藥基因屏障Naive病人:1-5年:0.2%-1.2%LVDr病人: 1-5年:6%-51%-變成為低耐藥基因屏障.累計基

12、因耐藥發(fā)生率日本耐藥數(shù)據(jù)中國三年數(shù)據(jù)23TDF耐藥數(shù)據(jù)小結(jié)HIVHBV共感染患者的長期經(jīng)驗：6年安全性經(jīng)歷 大多數(shù)隊列研究中沒有發(fā)現(xiàn)耐藥，即使是與LAV/ENT聯(lián)用 rtA194T變異位點的結(jié)果尚有爭論臨床試驗和小規(guī)模隊列研究對單藥治療的短期經(jīng)驗表明： 觀察期內(nèi)沒有耐藥發(fā)生替諾福韋耐藥基因屏障.突變位點.耐藥途徑24有效控制耐藥:如何將耐藥風險降到最低點?是預防耐藥還是治療耐藥?耐藥管理時間前移晚期挽救治療早期挽救治療理想預測模型延遲耐藥發(fā)生25目前降低耐藥風險的治療策略耐藥預防:初始患者，選擇強效、低耐藥的抗病毒藥物進行治療.歐美日本主流觀點 耐藥預防:初始聯(lián)合治療:降低耐藥發(fā)生但方法有限.

13、耐藥預測:根據(jù)早期應答,調(diào)整治療.治療路線圖.26預防耐藥的途徑-理論上最大化抗病毒能力： 增加最大可耐受劑量 選擇最有效的方案（聯(lián)合用藥） 更多核苷類似物使病毒耐藥基因屏障更高 避免單藥序貫治療 選擇需要多個位點變異才耐藥的藥物 選擇初治患者增加藥代動力學屏障 治療依從性 以前用藥情況 “升階梯”用藥 肝硬化等用藥特殊情況27HBV耐藥的預防（1）-操作中避免不必要的治療在治療高病毒血癥、ALT正常，處于免疫耐受期的患者時請三思增強患者依從性選擇可依賴的實驗室選擇高基因屏障、強效抗病毒藥物選擇低基因屏障藥物時宜聯(lián)用；或是用于病毒載量較低者且要密切監(jiān)測早期反應28 監(jiān)測早期病毒學反應對于未達最

14、佳療效的患者要調(diào)整方案一旦出現(xiàn)原發(fā)耐藥要立即調(diào)整方案要根據(jù)藥物間的優(yōu)勢互補特性，沒有交叉耐藥和測序數(shù)據(jù)選擇正確的第二個或是第三個用藥-兩個低耐藥基因屏障藥物聯(lián)合HBV耐藥的預防（2）-操作中29耐藥的預測-治療路線圖概念持續(xù)病毒血癥是治療過程中出現(xiàn)耐藥的強烈預測因子。-HBVDNA水平耐藥的預防及預測應依賴于病毒抑制的最大化-HBVDNA低于檢測下限。對病毒抑制水平的評價要求嚴格的病毒載量監(jiān)測-HBVDNA低于 60IU/ml(300copies/ml)30治療的時間進程-全程管理完整路線圖起點:利益與風險的平衡拐點:個體的優(yōu)化治療與監(jiān)測管理終點:療程不確點;終點可確定擾干素有療程無終點而口服

15、核苷無療程有終點判定標準缺陷:HBVDNA.HBeAg和組織學確定或從新確定ALT正常值31觀點之一完整,完善及理想的治療路線圖概念 循證醫(yī)學依據(jù)“早期病毒學應答”概念與預測作用 HCV-療程固定短期(1年).清除病毒 HBV-療程不定長期(數(shù)年).抑制病毒 缺乏理論支持耐藥預測-管理時間前移-至少篩選出適合病人. 實際應用價值高耐藥基因屏障藥物_-無法預測耐藥發(fā)生嘗試或糾錯概念32觀點之二從耐藥管理角度考慮使用低耐藥基因屏障藥物單藥治療是否是“短視行為”？ 此類藥物對HBV施加了很大的選擇壓力 任何單藥序貫治療可能都不是最佳選擇 從整體治療策略和將來的有效性來看，降低了有效藥物的益處。 費用

16、：短期來看是便宜，但換藥時卻很貴。33觀點之三早期“加藥”和早期“換藥”的潛在風險: 降低后續(xù)治療藥物的療效 增加后續(xù)藥物的耐藥風險 形成多藥耐藥性肝炎34L-核苷類藥物(LDV/LdT)耐藥早期加藥救助治療策略指南建議加用阿德福韋或替諾福韋停用LVD或Ldt，轉(zhuǎn)用Truvada停用LVD/Ldt，改恩替卡韋中國現(xiàn)狀首選加用阿德福韋(換用?)停用LVD或Ldt，改恩替卡韋4-5年內(nèi)不會有替諾福韋和Truvada上市 保護204途徑對中國的乙肝治療更重要35References 參考文獻Lok ASF and McMahon BJ,Chronic Hepatitis B:AASLD Practi

17、ce Guidelines.Hepatology 2007;45:507-539Hoofnagle JH,Doo E,Liang TJ,et al. Management of Hepatitis B:Summary of a Clinical Research Workshop.Hepatology 2007;45:10056-1075Lok ASF,Zoulim F,Locarnini S,et al. Antiviral Drug-Resistant HBV:Standardization of Nomenclature and Assays and Recommendations fo

18、r Management. Hepatology 2007;46:254-265Keefe EB,Zeuzem S,Koff RS et al.Report of an International Workshop:Roadmap for Management of Patients Recriving Oral Therapy For Chronic Hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepalol 2007;5:890-897Pawiosky JM,Dusheiko G,Hatzakis A et al. Virologic Monitoning of Hep

19、atitis B Virus Therapy in Clinical Trials and Practice:Recommendations for a Standarized Approach. Gastroenterology 2008;134:405-415APASL 2008 HBV Guidelines Update.36聯(lián)合治療爭論之一 聯(lián)合還是單藥序貫聯(lián)合優(yōu)勢：降低耐藥風險 相加的病毒學應答？聯(lián)合缺點：費用增加：cost-effectiveness 藥物毒性：safety-長期安全性 對于一些新藥物： 強大 高基因屏障 良好耐藥數(shù)據(jù)（profil）37 聯(lián)合治療爭論二 聯(lián)合方案和

20、標準聯(lián)合療法-用什么方案 核苷核苷 核苷核酸 PEG-干擾素NA 分子結(jié)構(gòu)不同 變異位點不同 耐藥途徑不同 無交叉耐藥38聯(lián)合治療爭論三：聯(lián)合治療暫不能實施HBV不是HIVHIV耐藥突變迅速：HIVdays HBV-months (decades) 從公眾衛(wèi)生來講：HBV人群less politially active與HIV群體不一 HBV耐藥迄今仍無長期良好的臨床數(shù)據(jù)難以通過可用數(shù)據(jù)作出決定HBV藥物：僅一類換耐藥研究聯(lián)合方法：發(fā)展緩慢缺乏動機39聯(lián)合治療:理論基礎借鑒HIV感染的經(jīng)驗需要更強、更快、持久抑制HBV治療前，HBV存在單個/兩個位點（原發(fā)耐藥）變異，這可解釋大多數(shù)單藥治療失敗

21、（耐藥）的原因治療前，三個以上的耐藥突變位點難以被發(fā)現(xiàn)，多需要在治療過程中選擇。因此，起始聯(lián)合治療de novo 將是一種最佳選擇40HBV聯(lián)合治療：理論上模式選擇選擇 效應相加 無交叉耐藥 長期安全 效/價比值好De-novo VS early add-on根據(jù)病人（subgroups）的個體化方案臨床試驗，長期數(shù)據(jù)41HBV聯(lián)合治療現(xiàn)實問題使用最強效藥物單藥治療同時使耐藥率保持較低單藥治療初治病人： 90%可達上述目的拉米夫定單藥： 80%病人需要聯(lián)合恩替卡韋：1-5年數(shù)據(jù)替諾福韋：1年HBV數(shù)據(jù)/長期HBV/HIV數(shù)據(jù)保險與費用限制： 如 ETV+TDF in USA：13000 /year 42Combination Therapy -己有的方案及結(jié)果LAM+LdT vs. LdTAntiviral activity inferiorDrug resistance rate higher.1年基因耐藥:10%LAM+ADV vs. LAMAntiviral activity similarLAM resistance rate lower but sill unacceptably high2年耐藥發(fā)生率15%FTC+ADV vs.ADVInconclusive due to limita