以降低心血管事件為核心的調(diào)脂治療-課件

1、以降低心血管事件為核心的調(diào)脂治療中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胡 健近10年美國的心臟病死亡率下降Lloyd-Jones D, et al. Circulation 2019;121:e46-e215.從2019年到2019年，由冠心病導(dǎo)致的年死亡率下降了36.4%降低心血管事件不同干預(yù)措施對(duì)冠心病死亡率降低的貢獻(xiàn)N Engl J Med 2019;356:2388危險(xiǎn)因素的控制風(fēng)險(xiǎn)下降44%11%10%對(duì)AMI或PCI后的2級(jí)預(yù)防(包括他汀)對(duì)AMI和UA的早期干預(yù)9%7%4.9%3.7%治療心衰治療高血壓他汀一級(jí)預(yù)防慢性心絞痛的患者CABG治療慢性心絞痛的患者PCI治療 (1.3%)吸煙 11.

2、7%收縮期血壓 20.1%TC24.2%體力活動(dòng)5.1%BMI -7.6%糖尿病 -9.8% 不同降膽固醇治療對(duì)冠心病死亡率的影響B(tài)ucher HC, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019;19:1871.他汀類藥物組（13個(gè)試驗(yàn)）2.煙酸類藥物組（2個(gè)試驗(yàn)）3.貝特類藥物組（12個(gè)試驗(yàn)）4.膽酸鰲合劑類藥物組（8個(gè)試驗(yàn)）5.n-3脂肪酸類藥物組（3個(gè)試驗(yàn)）6.激素類藥物組（8個(gè)試驗(yàn)）7.飲食控制治療組（16個(gè)試驗(yàn)）共計(jì)59個(gè)臨床試驗(yàn)，涉及17萬余名受試者依降脂治療方法分7大類干預(yù)組只有他汀降低冠心病死亡和總死亡他汀類藥物組冠心病死亡率明顯降低 他

3、汀類藥物組冠心病死亡的相對(duì)危險(xiǎn)比為0.69 非他汀類試驗(yàn)組，冠心病死亡的危險(xiǎn)比率為1.03 他汀類藥物組能顯著降低總死亡率 他汀組全因死亡危險(xiǎn)比為0.79(95% CI0.71-0.89) 非他汀組總死亡率的危險(xiǎn)比為1.03（95%CI值0.86 -1.25),二者相比較具有顯著性差異（P=0.02）Bucher HC, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019;19:187LIPS,LCAS,FLARE和LiSA薈萃分析Ballantyne et al. Cardiovasc Drugs Ther 2019;18:6775LIPS, Lescol I

4、ntervention Prevention StudyLCAS, Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis StudyFLARE, Fluvastatin Angiographic Restensosis StudyLiSA, Lescol in Severe Atherosclerosis氟伐他汀明顯減少心源性死亡和全因死亡他汀的發(fā)明是人類冠心病治療的奇跡年份 4S19942019201920192019201920192019201920092019WOSCOPSCARE LIPIDMIRACLHPS PROSPERLIPSA-ZPROVE-ITC

5、ARDS TNTIDEALGISSI-HFSEASENHANCEJUPITERDECREASE IIIAURONA NAPLES IIARMYDA-RECAPTUREARBITER 6- HALTSACCORD2019ASTEROIDSPARCL降低冠心病的發(fā)生：25-30%降低全因死亡：30%降低卒中的發(fā)生：25-30% 目前全球每天有3千萬人在服用他汀Endo A. Nat Med. 2019 Oct;14(10):1050-2目前調(diào)脂治療領(lǐng)域仍在探討的問題他汀多效性的價(jià)值關(guān)注剩留風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合治療的時(shí)代是否已經(jīng)到來目前調(diào)脂治療領(lǐng)域仍在探討的問題他汀多效性的價(jià)值關(guān)注剩留風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合治療的時(shí)代是否已經(jīng)

6、到來不同降脂藥物的臨床預(yù)后不同PRIME研究：同樣降低LDL-C，他汀更明顯減少事件。與未治療的高血脂組比較,他汀治療組的全因死亡危險(xiǎn)比為0.49(p=0.031),貝特治療組危險(xiǎn)比0.65(p=0.046)與正常血脂組比較，他汀治療組顯示出降低10年全因死亡發(fā)生的趨勢(shì)，而貝特則未顯示出這種益處。Virginie Gardette et al. Am J Cardiol 2009;103:381386Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2019,45:89-118他汀降脂的同時(shí)，產(chǎn)生降脂外的多效性DECREASE III高危手術(shù)患者短期應(yīng)用氟伐他汀對(duì)圍手術(shù)期心臟事件的影響 研

7、究結(jié)果在2019年9月ESC上公布 2009年在新英格蘭雜志發(fā)表 作為2009年圍手術(shù)期心臟管理指南 制定的重要循證證據(jù)前瞻、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究他汀的多效性改善預(yù)后循證證據(jù)Pter K et al.JAMA2019;291:2092-99. DECREASE III研究背景40.000.000133.000950.00019.000每年非心臟手術(shù)人數(shù)圍手術(shù)期心源性死亡(0.3%)每年非心臟的血管手術(shù)圍手術(shù)期心源性死亡(2%) 圍手術(shù)期心臟事件高發(fā)圍手術(shù)期心臟事件高發(fā)的可能原因 DECREASE III炎癥: 斑塊破裂的“催化劑”腹主動(dòng)脈瘤患者手術(shù)過程CRP及IL-6變化 CRP

8、(mg/l)IL-6(mg/l)7.510.09時(shí)間手術(shù)前5.75.18血運(yùn)再通5 min血運(yùn)再通6小時(shí)血運(yùn)再通24小時(shí)血運(yùn)再通48小時(shí)血運(yùn)再通72小時(shí)血運(yùn)再通96小時(shí)3.34.326.35.82102.527.25151.042.32168.750.37145.050.3216.17.05111.543.21205.2120.16Kucukakin yr .Journal of Pineal Research 2019;44,426-31圍手術(shù)期心梗的發(fā)生機(jī)制研究假設(shè) DECREASE III 他汀的抗炎作用可能阻止手術(shù)應(yīng)激引起的斑塊不穩(wěn)定，而不依賴于其降低膽固醇作用。DECREASE II

9、I study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.氟伐他汀緩釋片（參考）辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1100.1Hazard ratio1000.01血管手術(shù)中不同他汀停用后心血管事件發(fā)生情況患者由于進(jìn)行血管手術(shù)他汀中位停用時(shí)間為3天（四分位距2.78）Schonten O ,et al. Am J Cardiol 2019;100:316 320選擇氟伐他汀鈉緩釋片的原因氟伐他汀緩釋片停用后心血管事件相對(duì)較少的原因分析可能原因是緩釋劑型的他汀延長了他汀多效性的作用時(shí)間Schonten O ,et al. Am J Cardiol 2019;100:316 3

10、20 “DECREASE III 中選擇氟伐他汀緩釋片是因?yàn)樾g(shù)后病人可能有1-2天不能服用口服藥物，而氟伐他汀緩慢釋放的特點(diǎn)延長了藥物的作用時(shí)間，可以在術(shù)后禁食期提供藥物保護(hù)”。 “另外我要特別指出的是：手術(shù)期間用很多藥物，很多與普通他汀是同一代謝通路，而氟伐他汀有一個(gè)特殊的代謝通路，圍手術(shù)期在用藥時(shí)要更加關(guān)注患者的安全性，關(guān)注藥物相互作用”。Don PoldermansDECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9. 研究設(shè)計(jì)入選患者隨機(jī)分為氟伐他汀80mg/日 阻滯劑安慰劑 阻滯劑中位37天手術(shù)氟伐他汀80mg/日 阻滯劑安慰劑

11、阻滯劑至少1個(gè)月主要終點(diǎn):術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生心肌缺血次要終點(diǎn):術(shù)后30天內(nèi)心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率497名行非心臟的血管手術(shù)患者，入選時(shí)均未應(yīng)用他汀 DECREASE IIIDECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.抑制炎癥反應(yīng)-短期減少心臟事件53%心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率0 5 10 15 20 25 30p=0.03安慰劑25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)手術(shù)后天數(shù)心源性死亡和非致死性心梗發(fā)生率%03691215DECREASE III study group. N Engl J

12、Med 2009;361:980-9.DECREASE III研究:血管手術(shù)(非心臟)患者,術(shù)前中位應(yīng)用氟伐他汀緩釋片80mg 37天氟伐他汀80mg/d (n=250) 安慰劑 (n=247)較基線變化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%3%-33%-4%P0.001P0.001高敏C反應(yīng)蛋白白介素-6他汀有效改善內(nèi)皮功能Tomizawa A et al. International Journal of Cardiology Received 28 August 2019; accepted 13 December 2019氟伐他汀較瑞蘇伐他汀顯示出更強(qiáng)的保護(hù)內(nèi)皮功

13、能的趨勢(shì)FMD: 超聲方法檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能氟伐他汀30mg vs. 瑞舒伐他汀2.5mg，治療3個(gè)月他汀聯(lián)合CCB可以進(jìn)一步減輕冠脈痙攣Yasue et al.J Am Coll Cardiol 2019;51:174280255075100CCB聯(lián)合氟伐他汀治療單純CCB治療冠脈痙攣發(fā)生率100%31/31100%33/3348.4%15/3178.8%26/33 基線時(shí)乙酰膽堿誘導(dǎo)患者發(fā)生冠脈痙攣比例 治療6個(gè)月后乙酰膽堿誘導(dǎo)患者發(fā)生冠脈痙攣比例P0.0001P=0.0110P=0.023176個(gè)RCT薈萃分析，比較不同他汀的多效性作用對(duì)事件終點(diǎn)的影響同樣的LDL-C降低幅

14、度（調(diào)整了LDL-C的降幅差異） 氟伐他汀的多效性作用更多的參與心血管死亡的降低OR(95%CI) 普伐他汀與對(duì)照組 0.78 (0. 65-0.93)OR(95%CI) 0.40.60.81.01.21.4阿托伐他汀與對(duì)照組 氟伐他汀與對(duì)照組 辛伐他汀與對(duì)照組 洛伐他汀與對(duì)照組 瑞舒伐他汀與對(duì)照組 0.80 (0. 65-0.96)0.61 (0. 41-0.88)0.74 (0. 56-0.98)0.73 (0. 43-1.22)0.88 (0. 73-1.06)不同他汀Mills EJ.Received 6 April 2019 and in revised form 23 August

15、 2019氟伐他汀多效性：治療后與最低死亡風(fēng)險(xiǎn)最相關(guān)不同治療是最好治療的可能性對(duì)照組0.000普伐他汀0.026阿托伐他汀0.022氟伐他汀0.595辛伐他汀0.102洛伐他汀0.237瑞舒伐他汀0.019Mills EJ, et al . QJM. 2019 Oct 7貝葉斯可能性分析: 調(diào)整LDL-C的降幅差異后， 評(píng)估不同他汀與最低死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的可能性目前調(diào)脂治療領(lǐng)域仍在探討的問題他汀多效性的價(jià)值關(guān)注剩留風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合治療的時(shí)代是否已經(jīng)到來R3i國際指導(dǎo)委員會(huì)委員剩留心血管風(fēng)險(xiǎn)降低殘余風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵： 對(duì)目前心血管疾病預(yù)防理念和治療模式的變更；如何更大程度地進(jìn)一步降低動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的心血管事

16、件風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)sdLDL-C、HDL-C關(guān)注的臨床意義？60708090100110120130140中等嚴(yán)重LDL-C1020304050中等嚴(yán)重sd LDL-C405060708090100中等嚴(yán)重大LDL-Cmg/dlmg/dlmg/dlShinji Koba et al. J Atheroscler Thromb,2019;15:250-260.嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化：左主干狹窄超過50%，單支或多支血管狹窄超過75% p0.0083sdLDL-C：小而致密低密度脂蛋白膽固醇sdLDL-C水平與嚴(yán)重穩(wěn)定性冠心病明顯相關(guān)嚴(yán)重冠脈粥樣硬化患者sdLDL增加明顯ARBITER 6- HALTS

17、研究（HDL And LDL Treatment Strategies）363例接受長期他汀治療且LDL-C均100mg/dl的患者，隨機(jī)接受依折麥布10mg/日或緩釋煙酸2000mg/日，隨訪14個(gè)月。Taylor AJ, et al. N Engl J Med 2009;361:2113-22.煙酸組HDL-C增高18.4%煙酸組頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度逆轉(zhuǎn) 煙酸組主要不良心血管事件發(fā)生率低依折麥布組LDL-C降低19.2% 降到66mg/dl對(duì)LDL-C的干預(yù)帶來顯著的臨床獲益同時(shí)應(yīng)關(guān)注對(duì)HDL-C的干預(yù)全面干預(yù)血脂譜聯(lián)合治療他汀聯(lián)合貝特 優(yōu)點(diǎn)：明顯改善各個(gè)血脂譜達(dá)標(biāo)率（）任景怡，陳紅,，羅寧

18、. 中華心血管病雜志 2019 ; 33:122*與辛伐他汀比較，P0.05缺點(diǎn)： 不良反應(yīng)可能增加，部分患者不耐受 需嚴(yán)密監(jiān)測(cè) 對(duì)終點(diǎn)的影響： ACCORD血脂分支研究全面干預(yù)血脂譜聯(lián)合治療辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀吉非貝齊2-32-321.21.9無變化聯(lián)合吉非貝齊后不同他汀血藥濃度（AUC）增加的倍數(shù)Neuvonen PJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2019;80:565-81.干預(yù)方式：5518例患者開放標(biāo)簽接受辛伐他汀20-40mg/日的治療2765 隨機(jī)接受非諾貝特54-160mg/日（劑量根據(jù)eGFR水平調(diào)整）2753 隨機(jī)

19、接受安慰劑入選患者的血脂水平：60 LDL-C 180 mg/dlHDL-C 55 mg/dl 女性/黑人; 50 mg/dl 其它TG 750 mg/dl 未經(jīng)治療; 400 mg/dl 治療隨訪時(shí)間：4-8年（平均4.7年） 主要終點(diǎn)：首次發(fā)生主要心血管事件 (非致死性心梗，非致死性卒中，心血管死亡)ACCORD 研究血脂分支設(shè)計(jì)探討聯(lián)合貝特治療患者是否更多獲益ACCORD STUDY GROUP.N Engl J Med 2019. on March 14, 2019ACCORD血脂分支研究結(jié)果ACCORD STUDY GROUP.N Engl J Med 2019. on March

20、14, 2019HR:0.92. 95%CI:0.79-1.08,P=0.32HR:0.91. 95%CI:0.75-1.10,P=0.33主要終點(diǎn)總死亡率擴(kuò)展的主要心血管終點(diǎn)心血管原因死亡Ann Inten Med 2009 系統(tǒng)評(píng)價(jià)了聯(lián)合治療（他汀聯(lián)合煙酸、貝特、膽酸螯合劑、依折麥布、omega3飽和脂肪酸）和單藥治療對(duì)血脂異常的有效性和可能的風(fēng)險(xiǎn)。102項(xiàng)研究符合入選標(biāo)準(zhǔn)，分析了高?；颊咧兴÷?lián)合治療和高劑量他汀單藥治療的效果差異。Ann Inten Med 2009 有限的資料提示：與高劑量他汀類藥物單用相比，聯(lián)合治療并不改善臨床預(yù)后低質(zhì)量（Very-low-quality）的證據(jù)提示

21、statinezetimibe使LDL-C的達(dá)標(biāo)率略高 全面干預(yù)血脂譜選擇全面干預(yù)血脂譜的他汀氟伐他汀鈉緩釋片80mg+21%TG300mg/dl血脂成份中位變化值-31%TG300mg/dlBallantyne CM et al. Clin Ther 2019;23:177192.納入1674例患者的III期注冊(cè)研究匯總分析氟伐他汀鈉緩釋片與辛伐他汀比較對(duì)sdLDL的影響*P0.01 vs 辛伐他汀或氟伐他汀lbLDL(大而輕的LDL)氟伐他?。╪=48）辛伐他?。╪=46）*血脂變化（%）Bevilacqua M, et al. Advances in Therapy 2019,22:52

22、7-542.idLDL(中等密度的LDL)sdLDL(小而致密的LDL)94例2型糖尿病患者經(jīng)過1個(gè)月的生活方式干預(yù)之后，隨機(jī)接受氟伐他汀鈉緩釋片（80mg/d，n=48）或辛伐他?。?0mg/d，n=46），治療2個(gè)月。單中心、平行組、前瞻性、隨機(jī)、開放性、盲終點(diǎn)研究(PROBE)，納入100例2型糖尿病患者，分別給予氟伐他汀緩釋片80mg或阿托伐他汀20mg治療3個(gè)月-4-20246810121416HDL-C較基線變化率%12-2 氟伐他汀80mg(n=50) 阿托伐他汀20mg(n=50)與阿托伐他汀比較， p0.01 、+ p0.05*5-3apo A-I+Bevilacqua M, et al. Current Therapeutic Resea