藥物動力學課件：第13章 藥動學在臨床藥學中的應(yīng)用

1、藥物動力學在臨床藥學中的應(yīng)用第十三章1、掌握臨床給藥方案設(shè)計的基本內(nèi)容、主要方法；2、掌握個體化給藥方案的設(shè)計、治療藥物監(jiān)測的主要內(nèi)容及其在臨床藥學中的應(yīng)用。3、了解腎功能、肝功能減退患者的劑量調(diào)節(jié)方法。本 章 要 求第一節(jié) 給藥方案設(shè)計臨床給藥方案設(shè)計 臨床最佳給藥方案根據(jù)臨床個體病人具體病情設(shè)計，以最佳給藥途徑、優(yōu)良的藥物制劑、最適給藥劑量和最佳給藥間隔,使治療達到安全、有效、經(jīng)濟，特別是使治療既產(chǎn)生最佳療效又不引起不良反應(yīng)、能夠滿足治療目的要求的給藥方案。 應(yīng)用藥物動力學設(shè)計給藥方案必須與臨床效果評價和臨床監(jiān)測相結(jié)合。進行給藥方案設(shè)計和調(diào)整, 常常需要對血藥濃度進行監(jiān)測。但是只有在血藥濃

2、度與臨床療效相關(guān)或血藥濃度與藥物副作用相關(guān)時，進行血藥濃度檢測才有意義。若血藥濃度與臨床效果不相關(guān)，則可以監(jiān)測其藥效學指標。一、給藥方案設(shè)計的一般原則在患者的病情診斷明確，確定治療藥物后，制定給藥方案需考慮的因素：安全性和有效性；一般藥物動力學性質(zhì)；患者的生理狀態(tài)；給藥劑型、給藥途徑、患者的遺傳差異、依從性、其他用藥情況及環(huán)境等。有效治療血藥濃度范圍示意圖給藥方案設(shè)計目的 合理用藥 - 藥物在靶部位達到最佳治療濃度，產(chǎn)生最佳治療作用和最小的副作用。 基本要求：保證血藥濃度達到有效治療濃度水平以上且不引起毒性反應(yīng)。制定臨床給藥方案的步驟：根據(jù)治療目的要求和藥物的性質(zhì)，選擇最佳給藥途徑和藥物制劑。

3、根據(jù)藥物治療指數(shù)和半衰期，用藥物動力學方法估算血藥濃度允許波動的幅度，確定最佳給藥間隔。根據(jù)已知有效治療血藥濃度范圍，用藥物動力學方法計算最適劑量（包括負荷劑量和維持劑量）。將以上三步確定的初步給藥方案用于患者，觀察療效與反應(yīng)，監(jiān)測血藥濃度，進行安全性、有效性評價與劑量調(diào)整，直到獲得臨床最佳給藥方案。 治療指數(shù)小的藥物 非線性藥物動力學特征藥物 生理活性很強的藥物 治療窗較寬藥物 t1/2、Css、Css血藥濃度臨床療效或藥物毒副作用 血藥濃度血藥濃度臨床療效或藥物毒副作用 藥效學指標相關(guān)不相關(guān)個體化給藥（一）根據(jù)半衰期設(shè)計給藥方案超速處置類藥物 t1/21h,如青霉素G 為0.7h快速處置類

4、藥物 t1/2在14h，如鏈霉素2.5h中速處置類藥物 t1/2在48h，如美沙酮7.6h慢或極慢處置類藥物 t1/28h，如地高辛40.8h二、給藥方案設(shè)計1t1/2很短的藥物 超速處置和快速處置類 治療窗較寬 加大劑量，延長 治療窗較窄 靜脈滴注2按t1/2給藥（= t1/2）中速處置類，負荷劑量（2X0）3t1/2較長的藥物慢或極慢處置類，縮短、多次分量給藥 4非線性藥動學藥物 治療藥物檢測5. 腎功能衰減患者 依據(jù)t1/2變化調(diào)整給藥方案引起t1/2變動的因素（1）劑量效應(yīng)（2）個體差異（3）年齡的影響（4）藥物相互作用的影響 （5）生理及疾病因素的影響圖13-2 = t1/2，不使用

5、X0*的C- t1/2曲線t1/2個數(shù)t1/2個數(shù)CC圖13-3 = t1/2，使用X0*的C- t1/2曲線（二）根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計給藥方案調(diào)整劑量或給藥周期 單室模型藥物 雙室模型藥物 (13-6)(13-7)(13-8)(13-9)（三）根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動設(shè)計給藥方案藥物治療指數(shù)藥物治療指數(shù)（TI）系指藥物中毒或致死劑量與有效劑量之比值。對臨床實用藥物而言，是指無不良反應(yīng)的最大血藥濃度（即最低中毒濃度，MTC）與產(chǎn)生治療效應(yīng)的最小血藥濃度（即最低有效血藥濃度，MEC）的比值。 TI= 1. 多劑量靜脈注射給藥方案設(shè)計單室模型 （0t） (13-8)（二）血管外給藥方案設(shè)計單室模型

6、 簡化后得 (13-10)3. 靜脈滴注給藥方案設(shè)計 t1/2短、治療指數(shù)小的藥物1單純靜脈滴注 單室模型雙室模型(13-11)(13-14)2靜脈滴注與靜脈注射同時給藥方案3先靜脈注射后靜脈滴注給藥方案 4間歇靜脈滴注給藥方案 (13-15)(13-16)(13-17)(13-18)多劑量靜脈注射給藥方案設(shè)計多劑量血管外給藥方案設(shè)計靜脈滴注給藥方案設(shè)計例題1 一35歲的男性患者，體重76.6kg，單劑量注射某抗生素后，測得該藥物的體內(nèi)半衰期為3.0h,V= 196ml/ kg ，已知該抗生素的有效血藥濃度為15ugml 。試計算：（= 6h,F = 0.9 ）A、確定多劑量靜注給藥和多劑量口

7、服給藥方案； B、假如每6 小時口服375mg,計算穩(wěn)態(tài)血藥濃度； C、若口服500mg 片劑，給藥時間間隔如何調(diào)整； D、若每8 小時口服500mg ，臨床上是否合理。例2、若一種抗生素（k=0.23lh-1）的維持劑量為200mg/3h，此藥物的首劑量為多大較適宜。 例3、一位36歲的女性癲癇患者，體重60kg，臨床口服卡馬西平。A、試計算能夠產(chǎn)生6mg/L 的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的卡馬西平日劑量（假設(shè)F =0.8,Cl=0.064L/kg） B、如患者按300mg,bid服用2個月后，癲癰發(fā)作頻率減少，但仍不能完全控制，此時穩(wěn)態(tài)血藥濃度為4mg/L，假設(shè)臨床療效不理想，如欲使穩(wěn)態(tài)血藥濃度達6

8、mg/L，應(yīng)采用多大日劑量。例4、某抗生素的消除半衰期為3 h，表觀分布容積為體重的20 %，治療窗為210 ug/ml，當血藥濃度高于15 ug/ml 時臨床上會產(chǎn)生副作用。某肝、腎功能正常的成年男性患者（68歲，體重82kg），如采用多劑量靜注給藥方案。A、試計算每8 h給藥一次的給藥劑量。B、計算該給藥方案預期產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度和穩(wěn)態(tài)最低血藥濃度。C、計算平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。D、請制定一個適宜的給藥方案。 六、非線性藥物動力學給藥方案設(shè)計達穩(wěn)態(tài)時，給藥速率（R）等于米氏消除速率 1. 靜脈滴注給藥 R = k02. 重復靜脈注射給藥3. 血管外重復給藥（五）抗菌藥物的給藥方案設(shè)計明確致

9、病病原體的前提下主要考慮給藥劑量和給藥間隔兩因素結(jié)合抗菌藥物的性質(zhì)、藥效學和藥動學特點以及患者本身的生理病理特點（一）運用藥物動力學/藥效學一般原理指導制訂給藥方案衡量抗菌藥物抗菌活性，目前通用的指標是體外測定最低抑菌濃度(MIC)或最低殺菌濃度，它也是判斷耐藥非常重要的參數(shù)。但是MIC (或MBC)僅是從濃度上反映抗菌活性，只能說明藥物對相應(yīng)的病原菌的作用強弱，沒有包括時間的因素，不能說明藥物殺菌活性的持續(xù)時間、殺菌率和能否通過提高濃度來增強殺菌活性，也不能說明抗菌藥物是否有抗菌藥后效應(yīng)(PAE)。 抗菌藥后效應(yīng)（PAE) 系指細菌與抗菌藥短暫接觸，當抗菌藥被清除后，細菌生長受到持續(xù)抑制的效

10、應(yīng)。 在抗菌藥物的藥物動力學參數(shù)：Cmax、AUC024 抗菌藥物PK/ PD 綜合參數(shù)：AUC0-t/MIC(AUIC）血清抑菌濃度-時間曲線下面積Cmax/MICAUC0-tMIC藥-時曲線圖中MIC以上的AUC部分TMIC給藥后血藥濃度大于MIC的持續(xù)時間 藥物動力學-藥效學相關(guān)性模式圖 根據(jù)其PK/PD特征，抗菌藥物可分為： 濃度依賴型抗菌藥物時間依賴型抗菌藥物 抗菌藥物分類PK/PD參數(shù)相關(guān)藥物濃度依賴型AUC024/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、酮內(nèi)酯時間依賴型短PAETMIC-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、碳青霉烯類、氨曲南、惡唑烷酮類、氟

11、胞嘧啶長PAEAUC024/MIC阿奇霉素、四環(huán)素、萬古霉素、氟康唑、替考拉林表13-1 抗菌藥物的PK/PD分類 1濃度依賴型抗菌藥物 藥物濃度愈高，抗菌活性愈強有較長抗菌藥后效應(yīng) （PAE）抗菌效果主要與其血清濃度有關(guān)評價療效參數(shù)：Cmax/MIC和AUC024 /MIC（即AUIC）， AUC024 /MIC在免疫健全患者至少要求2530，免疫抑制患者要求100； Cmax/MIC要求達810倍 臨床應(yīng)用該類藥物時應(yīng)注意保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期盡可能減少 氨基糖苷類一日一次給藥的原因：本類藥物屬于濃度依賴型，殺菌活性和臨床療效與Cmax/MIC和AUC024/MI

12、C（即AUIC）密切相關(guān)，PK/PD評價參數(shù)用Cmax/MIC 。只有將日劑量集中一次使用，才有可能達到較理想的Cmax/MIC ，因此，減少給藥次數(shù)，加大每次用藥劑量有利于提高血藥峰濃度，從而增強療效。氨基糖苷類藥物通常對革蘭陰性菌產(chǎn)生較長的PAE。利用PAE可在原劑量或適當增加劑量的前提下，適當延長給藥間隔；也可在保持給藥間隔不變的情況下適當減少用藥劑量。但臨床使用時，要關(guān)閉或盡量縮小“突變選擇窗”。突變選擇窗（MSW) 是以防突變濃度(MPC)為上界、MIC為下界的濃度范圍。 防突變濃度（MPC）是指突變的發(fā)生頻率是10-710-8，接種菌量為1010CFU的瓊脂上應(yīng)用稀釋法測定藥敏，在

13、此數(shù)量級細菌與抗生素孵育不出現(xiàn)菌落生長的抗生素濃度。 本類藥物有首劑效應(yīng)(FEE)一日一次的給藥方案可降低腎毒性和耳毒性。但氨基糖苷類一日一次的給藥方案不宜用于感染性心內(nèi)膜炎、革蘭陰性桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能減退者、大面積燒傷及肺囊性纖維化、新生兒和孕婦等感染患者 。即細菌首次接觸氨基糖苷類抗生素時，能被迅速殺滅，當未被殺滅的細菌再次或多次接觸同種抗生素時，殺菌效果明顯降低。 2時間依賴型抗菌藥物 在一定范圍內(nèi)藥物濃度與抗菌活性有關(guān)藥物濃度超過MIC45倍以上，殺菌活性不增加，療效主要取決于藥物濃度超過MIC的時間分為無明顯PAE的時間依賴型和有明顯PAE的時間依賴型（1）無明顯PAE的時間

14、依賴型抗菌藥物藥物濃度低于MIC時，細菌可迅速重新生長繁殖關(guān)鍵藥物濃度在MIC以上的時間應(yīng)用時盡量延長TMIC老一代大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利奈唑胺等（2）有明顯PAE的時間依賴型抗菌藥物主要評價指標AUC/ MIC目標延長藥物接觸時間，允許藥物濃度在相當大時間區(qū)間低于MIC新大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬古霉素類、氟康唑等聯(lián)合使用抗菌藥物 抗菌藥物按其作用性質(zhì)可分為四大類：第一類為繁殖期殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類等第二類為靜止期殺菌劑(對繁殖期和靜止期細菌均具殺滅作用)如氨基糖苷類、多粘菌素類等第三類為快效抑菌劑如四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等第四類為慢效抑菌劑如磺胺類藥物、環(huán)絲氨

15、酸等。第一類與第二類合用常可獲得協(xié)同作用，這是由于細菌細胞壁的完整性被破壞后，第二類藥物易于進入菌體內(nèi)作用于靶位。第三類與第一類藥物合用時有導致后者活性減弱的可能，這是由于第三類藥物可迅速抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，使細菌基本處于靜止狀態(tài)。第三類與第二類合用可獲得相加或協(xié)同作用。第三類與第四類合用常可獲得相加作用。第四類對第一類的抗菌活性無明顯影響，合用有時可獲得相加作用。聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時間對抗菌作用也有重要影響。 目前PAE與MIC和MBC一起作為聯(lián)合用藥合理性的指標。判定標準為：兩藥聯(lián)合的PAE值比單用的PAE之和延長1h為協(xié)同大致相等為相加與單用PAE較大值相近為無關(guān)比單用較小值還小

16、為拮抗（二）縮短選擇期或選擇性壓力的持續(xù)時間抗生素藥物的選擇及其用藥方案的制訂，不僅要考慮藥物的臨床療效，而且要考慮減少耐藥菌株的選擇和擴散。對于具有不同PK/PD特點的抗生素必須執(zhí)行不同的給藥方案，以縮短耐藥菌株的“選擇期” 。所謂選擇期，就是體內(nèi)藥物濃度落在細菌耐藥范圍內(nèi)所持續(xù)的時間。在抗生素濃度-時間曲線上，低于MIC的曲線下面積即為“選擇性壓力”。抗菌活性低且半衰期長的抗生素，較活性高而半衰期短(體內(nèi)清除快)的抗生素的選擇性壓力大 。（三）關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”防突變濃度(MPC)是防止耐藥突變菌株被選擇所需的最低抗菌藥物濃度，或是抗菌藥物的閾值濃度，即耐藥菌株突變折點。突變選擇窗(

17、MSW)表示可產(chǎn)生耐藥菌株的范圍，MSW越寬越可能篩選出耐藥菌株，MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性就越小。如果藥物的濃度僅僅大于MIC，則容易選擇耐藥菌株。因此，為了防止耐藥菌株的產(chǎn)生，在選擇藥物時，應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC，又高于MPC的藥物，這樣就可關(guān)閉MSW，既能殺滅細菌，又能防止細菌耐藥。 氨基糖苷類幾種給藥方案設(shè)計方法介紹1.藥物動力學的劑量設(shè)計方法（1）首先計算消除速率常數(shù) 根據(jù)消除速率常數(shù)與肌酐清除率的關(guān)系式計算消除速率常數(shù)。 k = 0.00293Clcr + 0.014 （13-18）（2）計算表觀分布容積 當患者沒有可引起表觀分布容積改變的疾病時，體重正?；颊叩谋碛^分布容

18、積為0.26L/kg。若患者的體重超出理想體重30%以上，則用下式計算表觀分布容積 V=0.26IBW+0.4(TBW-IBW) （13-19) 式中，IBW為理想體重（kg），TBW為實際的總體重（kg）當患者攝入過量液體或有腹水時，則用下式計算表觀分布容積 V=(0.26DBW)+(TBW-DBW) （13-20） 式中，DBW為患者干體重（kg），TBW為實際的總體重（kg）還有其它因素會影響藥物的表觀分布容積，如囊腫性纖維化患者的表觀分布容積為0.35kg/L。（3）選擇合適的藥物動力學模型及公式 通常用單室模型進行計算，以30min或1h靜脈滴注。當肌酐清除率30ml/min，用靜脈

19、滴注公式計算。當肌酐清除率30ml/min，用靜脈注射公式計算峰濃度。（4）選擇穩(wěn)態(tài)血藥濃度 根據(jù)感染部位、嚴重程度及感染細菌選擇穩(wěn)態(tài)濃度。常規(guī)劑量時：穩(wěn)態(tài)峰濃度嚴重感染慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為810g/ml，阿米卡星為2530g/ml。中度感染慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為57g/ml，阿米卡星為1525g/ml。敏感菌引起的泌尿道感染，或與青霉素或其它抗生素協(xié)同應(yīng)用治療革蘭陽性菌引起的感染（如感染性心內(nèi)膜炎）時慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為3g/ml5g/ml，阿米卡星為1215g/ml。穩(wěn)態(tài)谷濃度：慶大霉素、妥布霉素或萘替米星小于2g/ml，阿米卡星小于57g/ml。延長給藥間隔的

20、給藥方案：穩(wěn)態(tài)峰濃度：嚴重感染2030g/ml。穩(wěn)態(tài)谷濃度：慶大霉素、妥布霉素或萘替米星小于1g/ml。（5）計算給藥劑量根據(jù)患者的腎功能，按相應(yīng)的公式計算給藥劑量。（6）必要時，計算負荷劑量2Hull-Sarubbi列線圖法當患者沒有可引起表觀分布容積改變的疾病時，則可用簡單的列線圖處理具有標準表觀分布容積的患者 。當患者的體重超過理想體重30%以上時，應(yīng)使用調(diào)整后的體重（ABW，ABW=IBW+0.4TBW-IBW）計算。 氨基糖苷類常用負荷劑量（mg/kg）希望的血藥峰濃度（g/ml）慶大霉素妥布霉素萘替米星1.52.0410阿米卡星卡那霉素5.07.51530表13-2 氨基糖苷類的劑

21、量圖Clcr（ml/min）估算的消除半衰期（h）8h（%）12h（%）24h（%）902390903.184803.48091703.97688604.57184505.36579406.5577292308.4486386259.94357812011.93750751713.63346701515927376110*20.42434567*25.91928475*31.51623412*46.81116300*69.381121所需維持劑量相當于負荷劑量的百分比表13-3 由所選擇的給藥間隔時間確定（1）首先計算患者肌酐清除率 男性 女性（2）選擇期望的穩(wěn)態(tài)血藥

22、濃度（3）據(jù)表13-2選擇負荷劑量（4）確定估算的消除半衰期、維持劑量、給藥間隔時間3Harford列線圖法（適用于延長給藥間隔時間的給藥方案）腎功能正?；颊叩难娱L給藥間隔時間的給藥方案為：慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為4mg/kg7 mg/kg，阿米卡星為11mg/kg20 mg/kg。對于腎功能減退患者的延長給藥間隔時間的給藥方案可應(yīng)用Harford列線圖法，劑量為7mg/kg（見表13-4）。計算的Clcr（ml/min）初始給藥間隔時間60q24h4059q36h2039q48h20監(jiān)測系列藥物濃度，當1g/ml時給予下一個劑量q24hq36hq48h表13-4 延長給藥間隔時間的氨基

23、糖苷類的Harford列線圖（1）首先按表中初始給藥間隔時間給予7mg/kg慶大霉素或妥布霉素。（2）獲得給藥后614h的一定時間的血藥濃度（第一個劑量的數(shù)據(jù)最佳）。（3）根據(jù)列線圖區(qū)域改變給藥間隔時間，高于q48h的區(qū)域，則監(jiān)測系列藥物濃度，當1g/ml時給予下一個劑量。首先計算患者肌酐清除率 男性 女性根據(jù)表13-4計算初始劑量及給藥間隔時間應(yīng)用血藥濃度監(jiān)測確定給藥間隔時間（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù)設(shè)計給藥方案Wagner法Giusti-Hayton法 Ritschel一點法與重復一點法三、特殊生理和病理狀況下給藥方案調(diào)整（一）根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù)設(shè)計給藥方案肌酐清除率（Clcr）反映腎功能 成年男性Clcr腎功能正常100120ml/min腎功能輕度減退5080 ml/min腎功能中度減退1050 ml/min嚴重減退Clcr k時(13-3)(13-4)當吸收很快時靜脈注射負荷劑量血管外給藥單劑量給藥穩(wěn)態(tài)最低血藥濃度1*由于，若值較大時，（二）雙室模型靜注(13-5)道德經(jīng)為之于未有，治之于未亂。合抱之木，生于毫末；九層之臺，起