病例對(duì)照研究casecontrolstudy課件

1、朱 益 民浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系 病例對(duì)照研究case-control study 某單位某日發(fā)生許多腹瀉病人，初步調(diào)查發(fā)現(xiàn)可能與該單位食堂就餐有關(guān)。如何調(diào)查此次事件的病因？問 題 以目標(biāo)人群中患有某種疾病的人(病例組）和未患該病或正常人（對(duì)照組）為研究對(duì)象，調(diào)查過去暴露于某個(gè)危險(xiǎn)因素的情況及程度，比較兩組暴露史的差別，以分析暴露因素與疾病有無(wú)關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度的大小。一、病例對(duì)照原理 研究人群 病例組 對(duì)照組+-+-abcd是否患病 過 去病例對(duì)照研究模式圖A/(a+b)c/(c+d)暴露率人數(shù)暴露狀況現(xiàn) 在病例對(duì)照研究的特點(diǎn) 屬于觀察性研究方法 回顧性研究 從果到因研究二、病例對(duì)

2、照研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施明確研究目的，提出假設(shè) 病例對(duì)照研究主要檢驗(yàn)?zāi)骋蛩嘏c疾病之間的關(guān)系。 通過查閱文獻(xiàn)和描述性研究， 提出研究假設(shè)-選題。2. 病例選擇病例定義 在研究時(shí)已經(jīng)患病的人 確定診斷標(biāo)準(zhǔn)（防止錯(cuò)分偏倚） 疾病分型和嚴(yán)重程度原則 選擇病例的原則是進(jìn)入病例組的病例足以代表總體(即產(chǎn)生這組病人的目標(biāo)人群)中該病的全部病例。 病例的來源 醫(yī)院：一家或多家醫(yī)院住院或門診已明確診斷病例。 社區(qū)人群：普查結(jié)果；疾病發(fā)病或死亡登記報(bào)告資料。 病例的類型 新發(fā)病例：回憶偏倚低；代表性好；受生存因素影響少；易合作 現(xiàn)患病例、死亡病例：易發(fā)生Neyman bias3. 對(duì)照選擇對(duì)照的定義：研究時(shí)不患所研究疾

3、病的人，包括其他病人和健康人設(shè)立對(duì)照的目的和選擇原則：代表性、可比性、暴露不能作為選擇對(duì)照的依據(jù)。對(duì)照的來源 以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究 以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究4.病例和對(duì)照的匹配匹配的概念 選擇對(duì)照的方法，使對(duì)照在某些因素的分布與病例組保持一致。匹配因素 常用的配比變量有年齡、性別、居住地、出生地、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、民族、病情輕重、疾病類型。 一旦被匹配后，就無(wú)法分析該匹配因素與疾病的關(guān)系。匹配的作用 增加病例組與對(duì)照組的均衡性與可比性。控制外部因素,消除非研究因素的作用，提高提高研究效率。匹配的類型：群體匹配和個(gè)體匹配群體（或頻數(shù)）匹配（frequency matching）在選擇對(duì)照組時(shí)

4、，使某些因素在對(duì)照組中與病例組中的分布在整體上相同。 年齡、性別、種族等分布一致N2 對(duì)照N1 病例成組的病例對(duì)照研究實(shí)例：綠茶與子宮內(nèi)膜癌的病例對(duì)照研究casecontroltotalP value65182(18.29)185(17.02)367按年齡頻數(shù)匹配后，病例組和對(duì)照組年齡的分布成組病例對(duì)照研究資料整理表暴露不暴露小計(jì)病例aba+b對(duì)照cdc+d合計(jì)a+cb+dnage, sex, race 根據(jù)病例組中每個(gè)個(gè)體的匹配因素的特點(diǎn)，選擇與其相匹配的對(duì)照。配比的病例對(duì)照研究 個(gè)體匹配 (Individual matching)controls paircases 配比的病例對(duì)照研究:

5、1 case: R controls 配對(duì)病例對(duì)照研究 1 case: 1 control R123456efficiency11.331.501.601.671.712.00 如何在病例數(shù)受限的條件下，如少見病或罕見疾病，進(jìn)行病因研究？對(duì)子的種類暴露情況對(duì)子數(shù)病例對(duì)照1+ +A2+ -C3- +B4- -D病例+-對(duì)照+ A B- C D配對(duì)病例對(duì)照數(shù)據(jù)整理配對(duì)病例對(duì)照研究的對(duì)子類型實(shí)例：青年女性陰道腺癌的病因調(diào)查1966-1969年波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院收治7例陰道腺癌患者，年齡15-22歲；通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)腫瘤的2，而陰道腺癌僅占陰道癌的510；以往陰道腺癌的年齡均在25歲

6、以上；因此，這7例異常病例：腫瘤類型異常；時(shí)間、地區(qū)分布異常集中；年齡分布異常 分布差異提示了線索：該地區(qū)有某些因素與陰道腺癌異常發(fā)病有關(guān)。病例組：8例（同地區(qū)另一醫(yī)院一例），均經(jīng)病理確診；對(duì)照組：每個(gè)病人配4個(gè)對(duì)照，共32個(gè)對(duì)照，選自與病例同一醫(yī)院（病房）出生、出生日期與病例前后不超過5天的女青年。調(diào)查：設(shè)計(jì)幾十種有關(guān)因素，對(duì)病例組、對(duì)照組及其她們的母親進(jìn)行了調(diào)查。研究因素包括母親年齡、吸煙史、母親以前流產(chǎn)史、此次懷孕陰道出血史、母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素的情況、哺乳史和妊娠期間射線接觸史等。研究背景研究設(shè)計(jì)研究結(jié)果匹配過頭（Overmatching)：把不應(yīng)該匹配的因素進(jìn)行匹配，不僅增

7、加了工作難度，而且使病例組和對(duì)照組在這個(gè)因素的分布人為一致；如果該因素與研究的暴露因素存在聯(lián)系，就可能使研究因素和疾病之間的關(guān)聯(lián)減弱或消失。5、病例對(duì)照研究的樣本含量影響樣本含量的因素被研究因素在對(duì)照人群中的暴露率（率越高樣本越?。?。 估計(jì)該因素造成的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或暴露比值比（OR） OR越大樣本越小。需要達(dá)到的檢驗(yàn)顯著性水平，=0.01樣本大于=0.05。要求的把握度1- 把握度要求越高樣本越大。設(shè)計(jì)類型：成組設(shè)計(jì)和配比設(shè)計(jì)成組設(shè)計(jì)的病例對(duì)照研究樣本含量估計(jì)Z和Z分別是和值對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布分位數(shù)(查表)p0和p1分別是所研究因素在對(duì)照組和病例組的估計(jì)暴露率q0 = 1p0，q1=1p

8、1；P=(p0+p1)/2, q= 1p；p1=(ORp0)/(1p0+ORp0)； Schlesselman用病例對(duì)照研究小兒先天性心臟病與母親孕期口服避孕藥(OC)關(guān)系。假定育齡婦女中應(yīng)用OC者占30，孕期服用OC與小兒先天性心臟病的RR=3，=0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))，=0.10；查表Z=1.96，Z=1.28。 q0 = 10.3=0.7 p1=(30.3)/(10.3+30.3)=0.5625 q1=10.5625=0.4375 P=(0.3+0.5625)/2=0.4313； q=10.4313=0.5687 n=73 在此條件下研究，病例組和對(duì)照組至少各需73人樣本含量估計(jì)實(shí)例采用成

9、組病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，當(dāng)0.05，0.20時(shí)，兩組不同的暴露率下的樣本量。按照1：1的病例對(duì)照研究方法設(shè)計(jì)，當(dāng)某一SNP位點(diǎn)MAF頻率為0.2時(shí)，不同樣本量和OR值下的檢驗(yàn)效能 1:1 配對(duì)病例對(duì)照研究的樣本含量m為需要結(jié)果不一致的對(duì)子數(shù)。 M = m/pe pe p0q1+p1q0 M為研究需要的總對(duì)子數(shù)，pe 為病例組和對(duì)照組暴露情況不一致的對(duì)子數(shù)出現(xiàn)的頻率。 p0和p1分別是人群中估計(jì)的暴露率和病例組估計(jì)的暴露率。6、暴露資料的收集及測(cè)量對(duì)每一種暴露因素必須有嚴(yán)格的定義，并盡量與其他研究者的定義一致，以便相互比較。根據(jù)研究目的精選暴露因素回顧性方法調(diào)查暴露狀況：?jiǎn)柧碚{(diào)查、查閱記錄、電話訪問

10、等。制定調(diào)查表Never smokers were defined as subjects who had never smoked or had smoked fewer than 100 cigarettes in his or her lifetime.Former smokers reported a history of smoking but had stopped at least 1 year before being diagnosed with lung cancer (or 1 year before enrollment in the study, for contro

11、l subjects). Current smokers were currently smoking or had stopped smoking less than 1 year before being diagnosed with lung cancer (or less than 1 year before enrollment in the study, for control subjects). 吸煙的標(biāo)準(zhǔn) 四、資料分析（1）資料整理：核對(duì)、分組、歸納、數(shù)量化。（2）描述性統(tǒng)計(jì)分析： 研究對(duì)象的一般特征，如描述年齡、性別、職業(yè)等的分布頻率； 資料均衡性檢驗(yàn)。（3）分析病例組與對(duì)

12、照組之間有關(guān)因素的暴露率有無(wú)顯著性差異（4）暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分析。1、一般步驟一般情況和均衡性比較 年齡： 3.84, P6.63, P0.01（3）聯(lián)系強(qiáng)度的計(jì)算 相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）：反映暴露與疾病發(fā)生（發(fā)病或死亡）關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)，危險(xiǎn)比（risk ratio ）在病例對(duì)照研究中RR一般無(wú)法計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度與聯(lián)系強(qiáng)度即優(yōu)勢(shì)比。優(yōu)勢(shì)（odds)是某事件發(fā)生（暴露）與未發(fā)生（非暴露）的概率之比。反映病例與對(duì)照在暴露程度上的差異。比值比 ( Odds ratio，OR )如所研究疾病的發(fā)病率較低 (5%)，可用比值比來估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度暴 露不暴露小計(jì)病 例aba+b對(duì) 照cdc+d總 計(jì)a+cb+

13、dnOR的95%可信區(qū)間Woolf法：LnOR的95%可信區(qū)間Miettinen法：例 Doll和Hill關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的病例對(duì)照研究(4) 劑量反應(yīng)關(guān)系分析Doll 和Hill研究男性吸煙與肺癌關(guān)系 每日吸煙量 0 1 5 15 合計(jì)肺癌 2 (c) 33(a1) 250(a2) 364(a3) 649(n1)對(duì)照 27(d) 55(b1) 293(b2) 274(b3) 649(n2)合計(jì) 29(mo) 88(m1) 543(m2) 638(m3) 1298(n)OR 1.0 8.10 11.52 17.932趨勢(shì)檢驗(yàn), 自由度為12=43.15, 自由度3， P0.0012趨勢(shì)檢驗(yàn),

14、 自由度為1Xi為每個(gè)暴露水平在上一例中： T1=1625 T2=8002 T3=1625 V=164.0039 2=40.01 v=1P0.01趨勢(shì)檢驗(yàn) 2=151.9, p0.001每日酒精消費(fèi)量與食管癌發(fā)病危險(xiǎn)的關(guān)系 為了控制混雜偏倚，將資料按某些特征分成不同的層次，分析不同層內(nèi)暴露因素與疾病的關(guān)系。（5）分層分析食管癌對(duì)照小計(jì)飲 酒aba+bOR=ad/bc不飲酒cd c+d總 計(jì)a+cb+dn吸 煙不 吸 煙食管癌對(duì)照小計(jì)食管癌對(duì)照小計(jì)飲 酒A1B1A1+b1A2B2A2+b2不飲酒C1D1C1+d1C2D2C2+d2合 計(jì)A1+c1B1+d1N1A2+c2B2+d2N2OR1=a1d1/b1c1OR2=a2d2/b2c2（3）分析病例組與對(duì)照組的暴露率有無(wú)顯著性差異a,b,c,d分別代表病例和對(duì)照配對(duì)的對(duì)子數(shù) 3. 配對(duì)資料分析聯(lián)系強(qiáng)度 OR=c/b如把上述資料拆成成組資料：暴 露不暴露小計(jì)病 例811293對(duì) 照613293總 計(jì)14244186五、病例對(duì)照研究中的偏倚選擇偏倚：選入者與未選入者某些特征上存在差異引起 入院偏倚、現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚、檢出征候偏倚、時(shí)間效應(yīng)偏倚等信息偏倚：收集信息時(shí)由于測(cè)量及獲得數(shù)據(jù)的方法不正確而造成。回憶偏倚、測(cè)量偏倚