肝纖維化的病理機(jī)制

1、西安醫(yī)專論壇The Forum Of Xian Medical CollegeVol.4 No.12012年4月1131肝纖維化的病理機(jī)制袁曉棟西安醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校臨床醫(yī)學(xué)系摘 要：肝纖維化(hepatic fibrosis,HF )是一切慢性肝病共同的病理學(xué)基礎(chǔ)，包括慢性 乙型(丙型)病毒肝炎、血吸蟲病、酒精與藥物損傷、自身免疫性肝病等均經(jīng)歷這一病理變 化過程，其中25 %40 %最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌匚1 HF是肝臟對各種原因所致肝損傷的創(chuàng)傷修復(fù)愈合反應(yīng)， 表現(xiàn)為肝內(nèi)纖維結(jié)締組織增生與沉積。當(dāng)肝纖維化進(jìn)行性發(fā)展，并且正常肝小葉結(jié)構(gòu)消失，伴有結(jié)節(jié)增生及假小葉形成時，便是肝硬化。早期的纖維化

2、是可逆的，但到后期有再生結(jié)節(jié)形成時則不可逆2。關(guān)鍵詞：肝纖維化病理機(jī)制正常時肝的纖維組織形成和降解保持 動態(tài)的平衡。如果在各種致病因子的作用 下，纖維組織形成增多而降解減少則可導(dǎo)致 肝纖維化。肝纖維化就是由于肝持續(xù)性地?fù)p 傷使組織發(fā)生修復(fù)反應(yīng)時因細(xì)胞外基質(zhì)合 成、降解與沉積不平衡而引起的病理過程。肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC ) 位于肝細(xì)胞與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞之間的Disse間隙，其主要功能是儲存和代謝視黃醇、參與細(xì)胞外基質(zhì)的轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)肝竇血流。當(dāng)各種 致病因素持續(xù)作用于肝臟時，通過復(fù)雜機(jī)制 激活HSC HSC激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞 樣細(xì)胞是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的核

3、心環(huán)節(jié)， 各種致肝纖維化因素均把HSC乍為最終靶細(xì)胞，通過促使其轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞這一共 同復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，參與肝纖維化的發(fā)生及 進(jìn)展。HSC通過自分泌作用不斷刺激自身的 分裂增殖并大量合成和分泌膠原等各種細(xì) 胞外基質(zhì)，同時還可通過旁分泌作用激活其 他尚處于“靜止”狀態(tài)的HSC這一機(jī)制可 解釋即使原發(fā)的刺激因素解除，肝纖維化過 程仍能繼續(xù)發(fā)展的現(xiàn)象。肝星狀細(xì)胞是肝臟 中ECM蛋白、MMPsTIMPs共同的細(xì)胞來源， 在肝纖維化發(fā)生機(jī)制的研究中處于至關(guān)重 要的地位。細(xì)胞外基質(zhì) (ExtracellularMatrix,ECM )可分為與細(xì)胞膜成分相互作用 的細(xì)胞間基質(zhì)，構(gòu)成間質(zhì)的間質(zhì)基質(zhì)和支持

4、內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞的基底膜基質(zhì)。ECM主要成分有膠原，非膠原糖蛋白、蛋白多糖及 彈性硬蛋白。最新觀點(diǎn)還應(yīng)包括基質(zhì)金屬蛋 白酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(Tissue Inhibitor of Metalloproteinases,TIMPs)、基質(zhì)黏附分子(即ECM受體)等。ECM勺糖蛋白和蛋 白多糖系介于細(xì)胞和纖維之間的凝膠狀物 質(zhì)，是肝ECM中非膠原成分的統(tǒng)稱，較膠原 更為豐富。膠原是不同長度的3股螺旋肽鏈， 有重復(fù)的(Gly-X-Y ) n序列，X和Y分別為 脯氨酸和羥基脯氨酸，每3位有1個甘氨酸（Gly），形成規(guī)則的螺旋。膠原

5、常聚集為超 分子。正常肝含0.5 %0.7 %的膠原蛋白（5.5mg/g 濕重），其中I、川型（各占 33 %）、V型（占 1 %10%）、W型（占 0.1 %1%），均為間質(zhì)膠原（又稱纖維形成膠 原）；型（占1%）為基底膜膠原（又稱非 纖維形成膠原），分布于肝血竇內(nèi)皮下，為 SEC功能性基底膜的主要成分匚3肝病時促進(jìn)膠原合成的羥化酶、單胺氧化酶等活力增 加，激素調(diào)節(jié)失常，結(jié)構(gòu)基因的改變，以及 HSC和肌源性成纖維細(xì)胞等轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì) 胞數(shù)量增加等，均能刺激膠原的合成，且主要是I、川和W型膠原匚4，5打ECM主要被MMPs所降解，目前已發(fā)現(xiàn)了 26 種 MMPs,人類肝臟可表達(dá) MMP-1,-

6、2,-3,-8,-9,-12,-13 和-14 匚。按 其作用底物的不同可分為膠原酶（包括MMP-1間質(zhì)性膠原酶、MMP-8 MMP-13）,明 膠酶又稱”型膠原酶 （包括MMP-2MMP-9）, 基質(zhì)分解素等組匚=影響膠原降解的主要因 素是膠原酶，主要作用于I、川型膠原。MMP在肝纖維化時雖不減少，但活性在HSC 活化時受到抑制。MMPs的抑制物主要有TIMPs、a 2-巨球蛋白，在基質(zhì)降解調(diào)節(jié)中起 重要作用。TIMPs由HSC Kupffer細(xì)胞、肌 纖維母細(xì)胞產(chǎn)生，a 2-巨球蛋白來自 HSG HC 目前已知 TIMPs有 TIMP-1、-2、-3、-4 四種。TIMPs有N末端和C末端

7、片段基本結(jié) 構(gòu)，TIMP-1、TIMP-2通過 N末端結(jié)合 MMPs 而形成復(fù)合體，幾乎不可逆地抑制MMPs的活性。研究表明，TIMP-1對膠原酶的活性有 廣泛的抑制效應(yīng)，是MMP-1最強(qiáng)的自然抑制 物匚9：o TIMP-3 與 TIMP-1、TIMP-2 不同，以 不溶性形式與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的狀態(tài)存在， 但同樣能抑制各種 MMP的活性。a 2-巨球蛋 白可與間質(zhì)性膠原酶、基質(zhì)分解素結(jié)合抑制 其活性。慢性肝病時，TIMPs、a 2-巨球蛋白 借其抑制MM啲基質(zhì)降解作用而增加膠原沉 積，促進(jìn)肝纖維化的形成。肝纖維化時HSC是合成ECM的主要細(xì) 胞。ECM既有量的變化，又有質(zhì)的變化。ECM 量的改

8、變：肝損傷早期 MMPs-過性增加， 主要為MMP-2增加，降解、破壞正常基底膜 結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步促進(jìn) HSC活化；HSC活化后膠 原基因表達(dá)上調(diào)或HSC曽殖使合成膠原的細(xì) 胞數(shù)量增加，因此新的膠原合成增加； 但隨 纖維化的進(jìn)展MMPsT降，伴隨TIMPs的表 達(dá)上調(diào)，致 TIMPs/MMPs比值增加，膠原降 解減少，結(jié)果總體 ECM增加38倍。因此 肝纖維化早期膠原合成和膠原酶活性均增 加，合成超過降解，纖維組織增多；慢性活 動性肝纖維化時，ECM成分與細(xì)胞相互作用， 促進(jìn)肝細(xì)胞損害與 HSC的活化和轉(zhuǎn)化，并引 起間質(zhì)細(xì)胞移動，此時基質(zhì)的合成和降解均 活躍，但基質(zhì)和胞外網(wǎng)架改變已使ECM對降解的

9、敏感性降低，故后期則主要是降解明顯 減少起主要作用。ECM質(zhì)的改變：ECM在局 部重建或重分布，并非是其組成成分的改 變。早期主要沉積在Disse腔內(nèi)皮下，纖維 連接蛋白超過I、W型膠原及層黏連蛋白， 隨后內(nèi)皮下形成肝竇毛細(xì)血管化。至晚期正常含非纖維形成膠原的低密度基底膜膠原 （W、W型）轉(zhuǎn)化為富含纖維形成膠原的高 密度間質(zhì)膠原（I、川型），ECM亞群比例失 調(diào)，不溶性I型膠原顯著增加，取代川型膠 原而成為肝內(nèi)的主要膠原 少打ECM的改變反過來又可激活靜息狀態(tài)的HSC進(jìn)一步加重ECM的沉淀，形成惡性循環(huán)。已知肝臟纖維性物質(zhì)的分布特點(diǎn)與肝 損傷的原因相關(guān)。在酒精性肝病和非酒精性 脂肪性肝炎，細(xì)胞

10、外基質(zhì)沉積起始于竇周間 隙，引發(fā)中央靜脈周圍肝纖維化的初期表 現(xiàn)。原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽 管炎，纖維組織最初分布在門靜脈區(qū)，形成參考文獻(xiàn)：:1:高春芳，陸倫根纖維化疾病的基礎(chǔ)和臨床MC .上海：上?？茖W(xué)技術(shù) 出版社，2004 (1) : 265.:2:韓硬海，李樹桐.臨床肝臟病學(xué)MC.山東：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2004(1): 172.176-177.179.3 Manns MP, McHutchison JG, GordonSC, et al. Pginterferon alfa-2bplus ribaviri n compared within terfero n alfa-2

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12、-872.5 Benyon RC, Arthur MJ.門靜脈區(qū)-門靜脈區(qū)的纖維間隔，即所謂膽 管型纖維化匚11：。慢性乙型肝炎和慢性丙型 肝炎以門靜脈區(qū)-中央靜脈區(qū)的纖維間隔形 成為特征：12打隨著各種慢性肝病的進(jìn)展， 肝臟病理進(jìn)程可從早期的肝纖維化，繼而發(fā)展為以纖維組織環(huán)繞增生肝細(xì)胞團(tuán)硬化結(jié) 節(jié)為特征的肝硬化。degradatio n and the role ofhepatic stellate cells. Seminliver Dis, 2001,21:373-384.6: 高春芳，陸倫根.纖維化疾病的基礎(chǔ) 和臨床M .上海：上?？茖W(xué)技術(shù) 出版社，2004 (1)： 333.7: 李紫瓊.TIMPs和MMPs與肝纖維化研究進(jìn)展J.實(shí)用肝臟病雜志，2007, 10 (5) : 355.:8: 高春芳，陸倫根.纖維化疾病的基礎(chǔ) 和臨床M .上海：上?？茖W(xué)技術(shù) 出版社，2004 (1)： 334.9 Pinzani M. Liver fibrosis.Sprin ger Semin.Immun opathology,1999, 21:475-490.10