第19章 抗帕金森病藥(護(hù)理?？?ppt課件

1、第19章 抗帕金森病.學(xué)習(xí)內(nèi)容和要求1. 掌握左旋多巴的藥理作用、臨床運(yùn)用及不良反響，卡比多巴及芐絲肼加強(qiáng)左旋多巴作用的作用機(jī)制。2. 熟習(xí)金剛烷胺、溴隱亭及中樞抗膽堿藥苯海索等抗帕金森病的臨床運(yùn)用。3. 了解帕金森病的病因、病癥及治療。.一 帕金森病 Parkinson disease，PD1 概念： 又稱震顫麻木，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性進(jìn)展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國(guó)人James Parkinson初次描畫。.2.分型： 根據(jù)病因分為 原發(fā)性：即帕金森病，遺傳缺陷； 繼發(fā)性：動(dòng)脈硬化、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒如Mn+,CO，氧化應(yīng)激等等引起，均出現(xiàn)類似原發(fā)性帕金森病的病癥

2、，故又總稱為帕金森綜合征Parkinson syndrome。.3. 臨床病癥 典型病癥： 靜止性震顫tremor 肌肉強(qiáng)直rigidity 運(yùn)動(dòng)妨礙bradykinesia 共濟(jì)失調(diào)(ataxia) 嚴(yán)重患者伴有記憶妨礙和癡呆病癥，如不進(jìn)展及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)展性加重，晚期往往全身生硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。.4. 帕金森病的病因?qū)W說(shuō) 4.1 多巴胺缺失學(xué)說(shuō) PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine, DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。.黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 尾核 膽堿 能神經(jīng)殼核+脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能

3、神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對(duì) 帕金森病運(yùn)動(dòng)妨礙(-).多巴胺神經(jīng)加強(qiáng)藥多巴胺神經(jīng)功能乙酰膽堿神經(jīng)功能帕金森病：錐體外系統(tǒng)黑質(zhì)紋狀體多巴胺/乙酰膽堿神經(jīng)功能失調(diào)中樞抗膽堿藥物. 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體，其末梢與尾-殼核神經(jīng)元所構(gòu)成的突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揚(yáng)抑制造用。同時(shí)尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所構(gòu)成的突觸以ACh為神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揚(yáng)興奮作用。正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡形狀，共同參與調(diào)理機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能。. PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，呵斥黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因此

4、導(dǎo)致PD的肌張力增高等病癥。該學(xué)說(shuō)不僅能闡明以往運(yùn)用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補(bǔ)充腦內(nèi)DA是治療PD的合理途徑。.該學(xué)說(shuō)得到以下現(xiàn)實(shí)強(qiáng)有力的支持：(1)帕金森病人死后，腦內(nèi)多巴胺含量?jī)H為正常人的5-10。(2)提高腦內(nèi)DA含量或DA受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻木的病癥；(3)用神經(jīng)毒素MPTP1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元或長(zhǎng)期運(yùn)用DA受體拮抗劑可致帕金森綜合征。 .4.2 氧化應(yīng)激-自在基學(xué)說(shuō)氧化應(yīng)激-自在基學(xué)說(shuō) 即DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子O 2 -., 在黑質(zhì)部位Fe3+催化

5、下生成O2+ 和OH- 兩種自在基；而此時(shí)黑質(zhì)線粒體中復(fù)合物I Complex I活性降低，抗氧化物尤以谷胱甘肽消逝，無(wú)法去除自在基。自在基經(jīng)過(guò)氧化神經(jīng)膜類脂，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能或直接破壞細(xì)胞DNA，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。.5. 治療根據(jù)發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思緒 加強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能擬多巴胺藥 阻斷中樞膽堿受體膽堿受體阻斷藥 兩類藥物的治療作用目的都在于恢復(fù)DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡形狀。治療帕金森病.新的治療思緒 以上氧化應(yīng)激自在基學(xué)說(shuō)，又啟發(fā)另一種新的治療思緒，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病

6、人病情答應(yīng)的前題下，應(yīng)盡量延緩運(yùn)用左旋多巴的時(shí)間。或者采用MAO-BI、抗氧化劑VitE與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。.二 中樞擬多巴胺類藥藥物：1.多巴胺前體藥物左旋多巴2.外周多巴脫羧酶抑制藥卡比多巴和芐絲肼3.多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥金剛烷胺4.多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭和培高利特5.單胺氧化酶抑制藥及司來(lái)吉蘭等。.一多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)【藥理作用及臨床運(yùn)用】 L-dopa是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì) L-dopa 多巴胺 補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的缺乏紋狀體AADC.1. 治療帕金森病 輕癥及年輕患者療效好于重癥及老年患者； 對(duì)肌肉

7、僵直和運(yùn)動(dòng)困難的改善效果好于肌肉震顫； 顯效慢，用藥23周起效，16個(gè)月以上獲得最大的療效；臨床的療效與用量和療程有關(guān)；然而長(zhǎng)期服藥的效果有較大的個(gè)體差別，服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只需25患者仍可獲得良好效果。 對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的帕金森綜合征無(wú)效；.臨床效果： 75%的患者有效； 改善運(yùn)動(dòng)妨礙和肌肉強(qiáng)直明顯； 精神活力添加，心情好轉(zhuǎn)，思想表達(dá)才干改善； 對(duì)癡呆病癥無(wú)效； 長(zhǎng)期服藥有較大的個(gè)體差別； 帕金森患者生命延伸約為20年。.2. 治療肝昏迷 效果：能使肝昏迷患者的認(rèn)識(shí)從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍澹荒芨纳聘喂δ?，故不能根治? 偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)： 蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺在肝內(nèi)被氧化解毒

8、。肝功妨礙，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)羥化酶生成偽遞質(zhì)，苯乙醇胺和羥苯乙胺鱆胺，取代去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。. 治療作用：左旋多巴在體內(nèi)特別在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素，恢復(fù)正常的神經(jīng)活動(dòng)，從而使肝昏迷患者認(rèn)識(shí)清醒。. 不良反響 1.早期反響胃腸道反響 ： 患者在治療初期出現(xiàn) 緣由：DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2R。 處置和預(yù)防： D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。 AADC抑制藥卡比多巴可預(yù)防。心血管反響： 30的人在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓： DA作用于交感神經(jīng)反響性抑制NA釋放， DA作用于動(dòng)脈壁DA-R，舒管 另有些患者出現(xiàn)心律失常，能夠是DA作用于心臟

9、R，用相應(yīng)的阻斷劑有效。.2.長(zhǎng)期反響： 運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥：面部肌群、手足、軀體不自主異常運(yùn)動(dòng)。服用2年以上者，發(fā)生率：90，可用DA-R阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。 病癥動(dòng)搖：服用35年后，4080出現(xiàn)病癥動(dòng)搖：“開關(guān)反響?？捎肔-DAAADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動(dòng)劑、MAO抑制劑司萊吉蘭，少量多次服藥等方法防治。 精神妨礙；1015出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，表現(xiàn)：失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、夢(mèng)境、幻覺(jué)、幻視或抑郁癥?？捎寐鹊街委?.藥物的相互作用1. 維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可加強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。2. 抗精神病藥吩噻嗪和丁酰苯類能阻滯黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能對(duì)抗左旋多巴的作

10、用。.卡比多巴 -甲基多巴肼的左旋體稱卡比多巴carbidopa：是L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易經(jīng)過(guò)血腦屏障，僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性；可減少L-dopa在外周組織的脫羧作用，因此可使較多的L-dopa到達(dá)黑質(zhì)-紋狀體而發(fā)揚(yáng)作用。 卡比多巴單獨(dú)運(yùn)用根本無(wú)藥理作用；二外周多巴脫羧酶抑制藥.臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD的重要輔助藥，它與L-dopa合用時(shí)的固定劑量比值為1 : 10 ；結(jié)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)： 1、提高左旋多巴療效增效 2、減少外周副作用 3、減少左旋多巴用量7080%. 芐絲肼benserazide 與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱美多

11、巴madopar，運(yùn)用于臨床。. 金剛烷胺amantadine 具有抗病毒藥作用，也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥； 作用較左旋多巴快，服用48h后達(dá)最大療效；連用68周后療效逐漸減弱。 與左旋多巴合用有協(xié)同作用；三多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥. 作用機(jī)制： 促使紋狀體中殘存的完好多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺； 抑制多巴胺的再攝??； 直接激動(dòng)多巴胺受體的作用； 較弱的抗膽堿作用。. 長(zhǎng)期用藥后，下肢皮膚可見網(wǎng)狀青斑和踝部水腫？偶致驚厥，故癲癇患者禁用。每日劑量超越300mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。.司立吉林 Selegiline Selegiline是選擇性極高的M

12、AO-B抑制劑?？蛇x擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保管了DA，從而加強(qiáng)L-dopa的療效。 本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過(guò)程中OH-自在基的構(gòu)成，從而維護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD病癥的開展。 司來(lái)吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)景象消逝。四選擇性單胺氧化酶B抑制藥.溴隱亭藥理作用： DA2受體激動(dòng)藥 激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的D2受體：減少催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放； 增大劑量激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的D2-R ：改善震顫病癥臨床運(yùn)用：1、閉經(jīng)或乳溢；肢端肥大癥。2、治療PD,輔助左旋多巴控制不自主運(yùn)動(dòng)和過(guò)度開關(guān)景象 由于其不良反響較多，僅適宜不能耐受左旋多巴治療的PD患者。五多巴胺受體激動(dòng)藥.培高利特 Pergolide 培高利特麥角睛，pergolide或permax是D2受體激動(dòng)劑，作用與溴隱亭類似。 通常與L-dopa合用。培高利特主要用于對(duì)L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。 其不良反響與溴隱亭類似，尤其在用藥初期較常見。. 三 中樞膽堿受體阻斷藥 苯海索又稱安坦artane 作用機(jī)理： 阻斷中樞膽堿受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用。. 作用特點(diǎn)： 外周抗膽堿作用弱，為阿托