第八章 腎上腺素受體激動(dòng)藥 (2)ppt課件

1、第八章腎上腺素受體激動(dòng)藥主講： 曾碧映益陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系藥理教研室腎上腺素受體激動(dòng)藥adrenoceptor agonists)擬腎上腺素藥 adrenomimetic durgs)擬交感胺類 (sympathomimetic amines)分類：1.按對受體亞型選擇性分:一、構(gòu)效關(guān)系及分類兒茶酚胺類catecholamines)非兒茶酚胺類兒茶酚2.按化學(xué)構(gòu)造分b-苯乙胺兒茶酚胺： 口服不能產(chǎn)生吸收作用；作用強(qiáng)，維持時(shí)間短，易被COMT滅活不易經(jīng)過血腦屏障。非兒茶酚胺： 去一個(gè)羥基，外周作用減弱,作用時(shí)間延伸，口服可添加利用度；去二個(gè)羥基，外周作用減弱，中樞作用添加，如麻黃堿。構(gòu)效關(guān)

2、系(1) 苯環(huán)上化學(xué)基團(tuán)的不同(3)位-H被-CH3 取代： 易被攝取1攝取，妨礙MAO氧化，遞質(zhì)釋放添加，如間羥胺、麻黃堿 (2) 氨基(-NH-)的氫原子被不同基團(tuán)取代： 取代基團(tuán)從甲基到叔丁基，對作用減弱，對 受體作用加強(qiáng)腎上腺素、異丙腎上腺素(4) 位-H被-OH取代： 中樞作用弱、外周作用明顯。如麻黃堿 腎上腺素(adrenaline，AD； epinephrine)腎上腺髓質(zhì)：Ad 85%，NA 15%NA 苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶 AD 藥用AD為家畜腎上腺髓質(zhì)提取或人工合廢品化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，見光易失效，在中性尤其在堿性溶液中迅速氧化變?yōu)榉奂t色乃至棕色失效。在酸性溶液中較穩(wěn)定。第一

3、節(jié) a、受體激動(dòng)藥藥理作用1. 心臟：(+) 1 收縮 、傳導(dǎo) 、心率 心輸出量 興奮a1受體 收縮皮膚、粘膜、部分內(nèi)臟腎血管、毛細(xì)血管前擴(kuò)約肌 外周阻力 +2受體 擴(kuò)張骨骼肌、肝、腸2 為主血管+ 1受體腎素分泌擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈外周阻力2.血管舒張壓骨骼肌血管擴(kuò)張4.血壓：先升后降收縮壓收縮壓平均壓舒張壓4.代 謝1糖代謝：+2肝糖原分解和異生 同NE血糖 ， FFA 2脂肪酸代謝：+2、1 、 3受體 脂肪酸分解 ，F(xiàn)FA5.平滑肌 (1) 胃腸平滑肌: ()b2平滑肌松弛 自發(fā)收縮的頻率和幅度降低(2) 子宮:()b2受體 子宮平滑肌舒張妊娠和非妊娠(3) 膀胱：(+) 2受體，逼尿肌舒張

4、(+) 1受體，三角肌與擴(kuò)約肌收縮 排尿困難，尿潴留。(4) 支氣管: ()b2 受體 支氣管擴(kuò)張(5) 眼：瞳孔開大肌1受體瞳孔擴(kuò)展6中樞神經(jīng)系統(tǒng) 不易透過血腦屏障大劑量時(shí)可出現(xiàn)中樞興奮病癥，如嘔吐、激動(dòng)、肌強(qiáng)直，甚至驚厥等。 【臨床運(yùn)用】1心臟驟停 2過敏性休克(首選)3支氣管哮喘急性發(fā)作及其他速發(fā)型變態(tài)反響4減少局麻藥的吸收合用5. 部分止血1.心臟驟停 ：(1)心源性要素-如冠心病、心肌炎，心肌病等。(2)非心源性要素-如電擊、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂，藥物過敏、藥物中毒、急性哮喘，溺水、麻醉不測、傳染病等引起的心臟驟停 電擊：應(yīng)先除顫，再用腎上腺素 心臟呼吸驟停的快速判別要求在10秒種內(nèi)完成忽

5、然倒地和/或認(rèn)識喪失。自主呼吸停頓。頸動(dòng)脈搏動(dòng)消逝。 由于腦細(xì)胞對缺血、缺氧最為敏感，普通4分鐘就可發(fā)生不可逆的損害，10分鐘就會(huì)發(fā)生腦死亡。留意臟驟停發(fā)生時(shí)，應(yīng)立刻進(jìn)展有效的人工呼吸和人工循環(huán)，方可獲得復(fù)蘇的勝利，否那么病人會(huì)很快死亡?；颊吲裕?0歲，住院號：94983。2006年5月19日上午9：30在手術(shù)室行股骨干骨折切開內(nèi)固定術(shù)時(shí)，硬膜外麻醉后忽然呼吸停頓，隨即心臟驟停，大動(dòng)脈搏動(dòng)消逝，瞳孔散大，心電監(jiān)護(hù)顯示直線。診斷：心臟驟停(麻醉不測)。治療經(jīng)過立刻給予氣管插管，銜接呼吸機(jī)，胸外按壓，電擊除顫。藥物：先后給予靜脈注射腎上腺素5mg， 5% NaHCO3 100ml等藥物。經(jīng)過延續(xù)

6、58min的根底生命復(fù)蘇術(shù)后 ，逐漸恢復(fù)了脈搏。BP：170/90mmHg，HR：190次/min。雙側(cè)瞳孔散大6mm，對光反射與睫毛反射消逝。雙肺滿布水泡音與痰鳴音，掩蓋心音。仍無自主呼吸，深昏迷，口鼻冒血水。即刻診斷：急性肺水腫。馬上以速尿80mg，西地蘭0.6mg靜脈注射，延續(xù)正壓給氧等措施2.5h，仍無改善。行急查血常規(guī)，腎功能，血糖，CO2 CP，K檢查。糾正酸中毒與電解質(zhì)紊亂，再給予速尿200mg靜脈注射等。后雙肺羅音逐漸消逝，HR：110次/min。雙側(cè)瞳孔3mm，出現(xiàn)眼球與肢體運(yùn)動(dòng)，認(rèn)識恢復(fù)。次日5：00清醒，于7月19日康復(fù)出院。心臟驟停病例心臟停搏的藥物治療-腎上腺素 腎上

7、腺素是心肺復(fù)蘇搶救中的主要用藥。心肺復(fù)蘇時(shí)運(yùn)用腎上腺素的方法為每 3-5 min 靜注1mg，此稱為規(guī)范劑量。 心內(nèi)注射因可添加發(fā)生冠脈損傷、心包填塞和氣胸的危險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)延誤胸外按壓和肺通氣開場的時(shí)間，因此，僅在開胸或其他給藥方法失敗或困難時(shí)才思索運(yùn)用。 小血管擴(kuò)張，外周阻力,毛細(xì)血管通透性, 血壓支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫，喉頭水腫 呼吸困難心臟抑制腎上腺素為什么是治過敏性休療克的首選藥物？ 收縮血管，使血壓上升； +心臟，擴(kuò)張冠脈， 改善心功能； 抑制過敏介質(zhì)釋放，改善呼吸困難。 擴(kuò)張支氣管，收縮支氣管粘膜血管， 減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難；2.過敏性休克: 特點(diǎn): 典型病例：患者

8、，女性，37歲，原患疾病為上呼吸道感染，2005年5月17日20點(diǎn)靜脈滴注頭孢曲松鈉過程中，出現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、下腹疼痛，四肢厥冷，皮膚呈花斑樣。血壓50/30mmHg，脈細(xì)數(shù)，診斷為過敏性休克?！咎幹谩?即停用頭孢曲松鈉，予腎上腺素1mg、地塞米松10mg靜脈注射并靜脈補(bǔ)充液體擴(kuò)展血容量，并予碳酸氫鈉糾正酸中毒，多巴胺升壓，病情好轉(zhuǎn)不明顯，再次給予腎上腺素1mg，地塞米松10mg。2145分血壓升至90/60mmHg。繼續(xù)抗休克治療，血壓升至100/70mmHg。轉(zhuǎn)入搶救室，心電監(jiān)護(hù)，2330分左右患者病情好轉(zhuǎn)。 3.支氣管哮喘 控制支氣管哮喘的急性發(fā)作，皮下或肌內(nèi)注射能于數(shù)分鐘內(nèi)奏效。激

9、動(dòng)支氣管平滑肌的2受體，舒張支氣管平滑肌，支氣管哮喘發(fā)作時(shí)更明顯。作用于支氣管黏膜層和黏膜下層肥大細(xì)胞的抑制肥大細(xì)胞2受體，抑制肥大細(xì)胞釋放過敏物質(zhì)，如組織胺和其他變態(tài)物質(zhì)。收縮支氣管粘膜血管(受體)，從而消除哮喘時(shí)黏膜水腫和滲出，降低毛細(xì)血管的通透性。目的：收縮血管， 延緩局麻藥吸收 延伸局麻時(shí)間 減少麻藥吸收 減少中毒反響 止血：1：1000 4.與局麻藥配伍5.部分止血【不良反響】 心悸、焦躁、頭痛、血壓升高甚至腦溢血心律失常心室纖顫 【忌諱證】腦動(dòng)脈硬化、 器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢高血壓、 麻黃堿ephedrine系中藥麻黃中提取的生物堿，藥用品人工合成。2000年前有“止咳逆上氣記

10、載。藥理學(xué)益陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校麻黃堿ephedrine 與AD比較有以下特點(diǎn): 1.興奮心臟、收縮血管、升高血壓、擴(kuò)張支氣管作用與腎上腺素類似，但起效慢、作用弱而耐久 2.性質(zhì)穩(wěn)定，可口服 3.中樞興奮作用顯著 4.延續(xù)運(yùn)用易產(chǎn)生快速耐受性特點(diǎn)：對受體選擇性：類似腎上腺素;間接作用：促進(jìn)NA釋放類似間羥胺;非兒茶酚胺，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服;中樞興奮作用顯著; 易產(chǎn)生快速耐受性; Indirect-acting mechanism1. Displacing norepinephrine in the vesicles terminalSynaptic VesicleVesicular monoami

11、ne transporterNorE carrier(Uptake 1)2. Blocking reuptake of norepinephrineSynaptic VesicleVesicular monoamine transporterNorE carrier(Uptake 1)藥理作用1. 心血管：心臟:(+)心臟1受體, 收縮力添加 、心排出量添加、心率反射性下降，兩者抵消，心率變化不明顯。血管： (+) 1 受體，血管收縮，外周阻力添加，升壓作用緩慢而耐久，內(nèi)臟血流減少，冠脈、腦、骨骼肌血流量添加 2 .擴(kuò)張支氣管3 S興奮4 .快速耐受性 機(jī)理 ：受體飽和、遞質(zhì)耗竭、親和力下降體

12、內(nèi)過程 口服易吸收、易經(jīng)過血腦屏障、大部分原形腎排。(20g/kg/分 (+) 1受體收縮血管促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA中等劑量 (5-10g/kg/分腎、腸系膜、冠脈 血管擴(kuò)張小劑量(2-5g/kg/分)(2)腎臟腎血管 腎血流 濾過率 排鈉排水?dāng)U 張激活DA受體 利尿大劑量激活受體收縮腎血管少尿第二節(jié) 受體激動(dòng)藥 去甲腎上腺素Noradrenaline, NA; Norepinephrine NE 體內(nèi)來源：N末梢、腎上腺髓質(zhì)。藥用品，人工合成，不穩(wěn)定，遇光或堿、氧化變成粉紅色，藥用為重酒石酸鹽。 口服收縮胃黏膜，在堿性腸液易分解 皮下注射收縮血管，發(fā)生組織壞死 靜脈推注，引起B(yǎng)P急劇升高，心律

13、紊亂 1. 口服吸收少，只宜采用靜脈滴注法給藥， 為什么？2. 分布： 心、腎上腺髓質(zhì)、血管等3.代謝: 經(jīng)過攝取1和攝取2 經(jīng)COMT、MAO轉(zhuǎn)化， 最后的代謝產(chǎn)物為3-甲氧-4-羥扁桃酸VMA，90%，或間甲腎上腺素。4. 排泄： 尿中以VMA為主90。少量416 原形排泄，或結(jié)合型間甲腎上腺素。Catechol metabolic pathwaySource: Berne RM, Levy MN: Physiology. Mosby. 1983: p.1062COMTCOMTCOMTMAOMAOMAOMAOOffset of action:ReuptakeCOMT locallyMAO

14、liver, kidney, GI二羥扁桃酸間甲腎上腺素間甲去甲腎上腺素腎上腺素去甲腎上腺素3甲氧4羥苯乙二醇3甲氧4羥扁桃酸藥理作用血管：收縮血管，對小動(dòng)脈、小靜脈收縮明顯， 皮膚黏膜 腎血管 腦、肝、腸系 膜血管 骨骼肌血管。 血壓：血管收縮，外周阻力BP大劑量收縮壓和舒張壓升高，脈壓差變小。小劑量NA興奮心臟，收縮壓升高，血管收縮尚不十清楚顯，舒張壓不變，脈壓差變大收縮壓平均壓舒張壓冠狀動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈舒張(2)灌注壓添加冠脈流量心臟興奮 腺苷添加冠脈擴(kuò)張血壓 心臟：離體心臟：心率,傳導(dǎo)加快 ,心輸出量(+)1受體 竇房結(jié)興奮傳導(dǎo)心率(+)1受體 心收縮力整體心臟：心率 ？心輸出量減壓反射作

15、用對代謝的影響 (大劑量：糖原分解和異生，a1 、 b1游離脂肪酸a2 、 b1 、 b3) 血糖【臨床運(yùn)用】1. 急性低血壓病癥：敗血癥藥物引起的低血壓嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)交感神經(jīng)切除術(shù)2. 心臟驟停輔助治療協(xié)助心臟復(fù)蘇，ivgtt3.上消化道出血：13mg 稀釋后口服部分作用2mg 參與5%的葡萄糖500ml中，靜滴，48g/min，收縮壓維持90mmHg.維持血壓，保證心、腦、腎血流供應(yīng)運(yùn)用原那么急性低血壓病癥目的早期、小劑量、短期用；(長期大量運(yùn)用因血管 收縮，外阻 ，加重心臟負(fù)擔(dān)，CO反而 ，脈 壓 ，心、腦、腎、肺灌流缺乏。 補(bǔ)足血容量后，血壓仍不能上升者。臨床運(yùn)用1.各種休克：感染中

16、毒性、心源性、出血性休克20mg參與5GS，200300ml，靜滴，20滴/min多巴胺多巴酚丁胺1:1：210g/kg/min2.急性腎衰,可和利尿藥合用;3.急性心功能不全;不良反響 惡心、嘔吐、心動(dòng)過速、心律失常、大劑量腎血管收縮 腎功能下降 【不良反響】1.部分組織缺血壞死： 處置 ：普魯卡因+酚妥拉明2.急性腎衰：腎血管收縮，少尿、無尿、 腎本質(zhì)損害，堅(jiān)持尿量25ml/小時(shí)3.長期靜滴，不可忽然停藥，應(yīng)減量逐停 【忌諱證】 高血壓，動(dòng)脈硬化，器質(zhì)性心臟病； 少尿、無尿、微循環(huán)妨礙等。間羥胺Metaraminol 阿拉明 特點(diǎn)：非兒茶酚胺，性質(zhì)穩(wěn)定，維 持 久，不易被COMT和MAO破

17、壞。 作用： 直接作用：以1受體為主，對 受體作用弱。 間接作用：經(jīng)攝取1進(jìn)入囊泡 NA釋放。運(yùn)用(im, ivgtt)1.替代NA用于休克早期2.手術(shù)后或脊椎麻醉時(shí)引起的低 血壓或休克 三、a2受體激動(dòng)藥 可樂定(clonidine) 中樞抗高血壓藥物直接激動(dòng)下丘腦及延腦的中樞突觸后膜2受體，使抑制性神經(jīng)元激動(dòng)，減少中樞交感神經(jīng)激動(dòng)傳出，從而抑制外周交感神經(jīng)活動(dòng)?？蓸范ㄟ€激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜2受體，加強(qiáng)其負(fù)反響作用，減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，降低外周血管和腎血管阻力，減慢心率，降低血壓。 去氧腎上腺素(苯腎上腺素，新福林)(Phenylephrine, neosynephrine)化

18、構(gòu)：非兒茶酚胺類作用：主要興奮1受體。 【用途】 1.抗休克，或麻醉引起的低血壓，根本作用同間羥胺和NA，靜脈或肌肉注射 2. 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 3. 擴(kuò)瞳，查眼底 機(jī)理？ 1%-2.5% 滴眼優(yōu)點(diǎn)：作用小于阿托品，維持短 少眼內(nèi)壓升高和調(diào)理麻木瞳孔開大肌 a 1受體瞳孔括約肌M受體虹膜阿托品阻斷M膽堿受體去氧腎上腺素興奮幅射狀肌的a 1受體 第三節(jié) 受體激動(dòng)藥 異丙腎上腺素isoprenaline激活12 受體屬于兒茶酚胺類，為人工合廢品?！倔w內(nèi)過程】給藥方法：氣霧劑、舌下含服？口服在腸粘膜與硫酸結(jié)合而失效 代謝：COMT，較少被MAO代謝藥理作用心臟腎上腺素血管：興奮2 骨骼肌血管擴(kuò)張血壓：收縮壓 ，舒張壓 興奮 2受體 ，支氣管擴(kuò)張，抑制組胺釋放 代謝：興奮1 、2,糖代謝添加，血糖升高 興奮 2、1、3 脂肪分解，游離脂肪酸收縮壓平均壓舒張壓臨床應(yīng)用1支氣管哮喘：急性發(fā)作2緩慢型心律失常：度房室 傳導(dǎo)阻滯3心 臟 驟 停：傳導(dǎo)阻滯或竇性心動(dòng)過緩引起4感染中毒性休克：低排高阻型【不良反響】心悸、頭痛、留意