探討原研藥品與仿制藥品的差異

1、從藥物一致性評價(jià)品質(zhì)源于設(shè)計(jì) 探討原研與仿制差異主要內(nèi)容 藥物的療效與安全性 藥物一致性評價(jià)剖析原研與仿制差異 影響藥物一致性的因素及療效安全剖析藥物的療效與安全性主要內(nèi)容 藥物的療效與安全性 藥物一致性評價(jià)剖析原研與仿制差異 影響藥物一致性的因素及療效安全剖析2015“雙十一”臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)淘寶國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于90家企業(yè)撤回164個(gè)藥品注冊申請的公告（2015年第255號(hào)） 關(guān)于廣東百科制藥有限公司等八個(gè)企業(yè)撤回注冊申請的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第222號(hào)）發(fā)布后，國家食品藥品監(jiān)督管理總局收到了90家企業(yè)提出的164個(gè)藥品注冊撤回申請（清單見附件）。特此公告。附

2、件：撤回藥品注冊申請品種清單 食品藥品監(jiān)管總局 2015年11月26日國際上仿制藥一致性評價(jià)由來已久1984 年，美國政府簽署的藥品價(jià)格競爭和專利期補(bǔ)償法，規(guī)定仿制藥可以采用以原研藥為參比進(jìn)行的生物等效性研究而不再進(jìn)行重復(fù)的臨床安全性和有效性的研究。1998 年，日本啟動(dòng)藥品品質(zhì)再評價(jià)工程，主要目的是保證不同廠家生產(chǎn)的仿制品均能具有相同的生物等效性。1975 年，英國重新審查評價(jià)了1968 年藥品法出臺(tái)之前上市的3 萬多種藥品;林蘭等. 國外仿制藥一致性評價(jià)比較分析. 中國新藥雜志，2013，22（21）：2470用5-10年時(shí)間，對2007年修訂的藥品注冊管理辦法實(shí)施前的仿制藥，分期分批與被

3、仿制藥進(jìn)行全面比對研究，使仿制藥與被仿制藥達(dá)到一致。國家提出仿制藥一致性評價(jià)要求我國的仿制藥一致性評價(jià)政策我國開展仿制藥一致性評價(jià)方案工作計(jì)劃2012年，開展品種調(diào)研工作，出臺(tái)口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)相關(guān)指導(dǎo)原則，啟動(dòng)參比制劑篩選評價(jià)工作。2013年，建立參比制劑目錄；構(gòu)建口服固體制劑仿制藥數(shù)據(jù)庫，建立國家局、藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和企業(yè)之間信息傳輸系統(tǒng)；完成參比制劑的遴選與確認(rèn)工作。2014年，全面開展口服固體制劑仿制藥品與參比制劑的比對研究與評價(jià)工作。完善信息系統(tǒng)建設(shè)，完成部分品種質(zhì)量一致性評價(jià)工作。2015年，完成基本藥物目錄中固體口服制劑質(zhì)量一致性評價(jià)的工作任務(wù)。20152020年，開展

4、注射劑及其他劑型的質(zhì)量一致性評價(jià)工作仿制藥與原研藥的一致性評價(jià)內(nèi)容 仿制藥與原研藥的一致性研究GMP藥學(xué)一致生物等效國際上保證質(zhì)量一致的技術(shù)策略therapeuticequivalence治療等效（一致）bio-equivalence生物等效 Linker鏈接Science 科學(xué)legal requirement法規(guī)要求體系國際經(jīng)驗(yàn)：美國：在1971年啟動(dòng)生物等效性評價(jià)，歷時(shí)10年，淘汰6000種藥品日本：在生物等效性試驗(yàn)基礎(chǔ)上，1997年啟動(dòng)“藥品品質(zhì)再評價(jià)工程”，至今完成了730個(gè)品種治療一致與原研相同說明書（無專利沖突下） 是指仿制藥與原研藥品應(yīng)具有物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，即

5、等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥學(xué)等效物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性 包括分子結(jié)構(gòu)（骨架結(jié)構(gòu)、空間構(gòu)型）、聚集狀態(tài)（晶型、結(jié)晶溶劑等）等方面的一致性。質(zhì)量特征的等同性 質(zhì)量分析結(jié)果一致，包括性狀、含量、含量均勻度（小規(guī)格制劑）、藥物釋放特征、有關(guān)物質(zhì)及雜質(zhì)組成、制劑穩(wěn)定性等。 藥學(xué)等效的質(zhì)量評價(jià)藥學(xué)等效評價(jià)的主要內(nèi)容生物等效性各國仿制藥只有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即生物等效性，生物等效性合格的仿制藥才能批準(zhǔn)上市。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給予相同劑量，反映其吸收速率和程度的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)應(yīng)無顯著差異。仿制藥和原研藥在人體內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度近似方可批準(zhǔn)上市，

6、但近似的標(biāo)準(zhǔn)各國不同（表）。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，曲線下面積（AUC）近似度為80%125%，峰濃度（Cmax）80%125%即可認(rèn)定仿制藥合格。加拿大和歐盟標(biāo)準(zhǔn)更高，AUC下限為90%，事實(shí)上做到這一點(diǎn)很難。表. 各國對仿制藥生物等效性的相關(guān)要求29療效等效性評價(jià)-評定標(biāo)準(zhǔn)不同樣本量大樣本量 人數(shù)較少健康志愿者與患者的病理生理狀況存在差異，而仿制藥沒有經(jīng)過IV期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，缺乏足夠有力的臨床證據(jù)，因此在患者中的療效存在差異李新剛.從臨床療效角度談原研藥和仿制藥的區(qū)別. 原研藥仿制藥療效評估 I-IV期臨床試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)試驗(yàn)選擇人群健康志愿者；疾病患者(特殊人群) 健康

7、志愿者（正常人群）樣本量大樣本量 （多至上萬例)人數(shù)較少(18-24例）我國仿制藥現(xiàn)狀對7個(gè)廠家14批雷尼替丁口服制劑比較研究發(fā)現(xiàn)1仿制品開包裝前后的穩(wěn)定性存在明顯差距原研廠家為薄膜衣片，而仿制品均為膠囊劑，因雷尼替丁具極易潮解的特性故不宜制成膠囊劑對市售3個(gè)廠家共9批次18種復(fù)方氨基酸注射液進(jìn)行質(zhì)量比較發(fā)現(xiàn)2抗氧劑用量差異明顯作為附加劑之一的抗氧劑會(huì)造成肝腎損傷穩(wěn)定性不合格附加劑不合格1. 傅強(qiáng)，徐小薇，梅丹，等。不同廠家雷尼替丁口服制劑的生物等效性比較研究。中國藥學(xué)雜志。1996，31（05）288。2. 梅丹, 李大魁 ，趙彬，等。市售三廠家18種復(fù)方氨基酸注射液的質(zhì)量評價(jià)。中國臨床營養(yǎng)

8、雜志 。2004;12(4):244-8。我國仿制藥現(xiàn)狀1. 傅強(qiáng)，徐小薇，梅丹，等。不同廠家雷尼替丁口服制劑的生物等效性比較研究。中國藥學(xué)雜志。1996，31（05）288。2. 梅丹, 李大魁 ，趙彬，等。市售三廠家18種復(fù)方氨基酸注射液的質(zhì)量評價(jià)。中國臨床營養(yǎng)雜志 。2004;12(4):244-8?？疾毂本┑貐^(qū)市售的14家不同廠牌30批二甲雙胍的含量1臨床反映產(chǎn)品療效不一僅半數(shù)產(chǎn)品達(dá)到藥典要求對不同頭孢噻肟鈉粉針劑不溶性微粒檢測發(fā)現(xiàn)1仿制品直徑2、10和25m的不溶性微粒數(shù)分別是原研藥的10-500倍、2-110倍和3-62.5倍含量與組分不合格不溶性微粒不合格醫(yī)生眼中的國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量

9、對國產(chǎn)仿制藥的整體印象本次參與調(diào)查的2185位醫(yī)生/藥師中有87.5%認(rèn)為進(jìn)口原研藥的質(zhì)量更好，僅1.1%參與者對國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量較有信心（1.1%），認(rèn)為兩者的質(zhì)量差不多的者占7.8%。Souce 丁香園調(diào)查 2014.12醫(yī)生眼中的國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量醫(yī)生認(rèn)為進(jìn)口原研藥質(zhì)量更好的比例為87.5%，因此單從個(gè)人角度出發(fā)，在處方化學(xué)藥物時(shí)，大部分醫(yī)生（79.2%）也更傾向于處方原研藥。醫(yī)生更傾向于哪類藥品Souce 丁香園調(diào)查 2014.1234然而在臨床實(shí)踐中，有少部分仿制藥和原研藥之間、和其他廠家的仿制藥之間、甚至同廠家不同批次之間都存在療效和安全性方面的差異田晶.為何仿制藥和原研藥之間有時(shí)存在

10、療效差異.中國藥店.2014(20)臨床實(shí)踐中，仿制藥的療效和安全性存在顧慮美國家庭醫(yī)師學(xué)會(huì)和不少國外專家均指出，用仿制藥替換原研藥具有一定風(fēng)險(xiǎn)性。仿制藥與原研藥原研藥 vs 仿制品原研藥原創(chuàng)性的新藥，其研發(fā)是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，從開發(fā)至上市需經(jīng)過高通量篩選、理化特性研究、體外篩選、體內(nèi)篩選等臨床前研究；期、期和期臨床研究；在此基礎(chǔ)上經(jīng)注冊后方能上市一類新藥需提供多達(dá)15項(xiàng)的批準(zhǔn)資料仿制品指我國國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥物在批準(zhǔn)要求上較為寬松，二類新藥只需提供生產(chǎn)工藝和合成路線、化學(xué)結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量和穩(wěn)定性研究、急性毒性以及期臨床的數(shù)據(jù)原研藥與仿制品質(zhì)量差異對患者的影響

11、.中華器官移植雜志 2009;30(01)原研藥與仿制藥的異同五相同相同活性成分（主要成分）相同給藥途徑相同劑型相同規(guī)格相同治療目的五不同研發(fā)過程不同質(zhì)量，有效性不同生產(chǎn)工藝不同安全性不同價(jià)格不同 58年7.4年1.5年大約從一萬個(gè)化含物中，經(jīng)過58年的時(shí)間，大約有10個(gè)化合物可能被選出來試驗(yàn)1。在進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)中只有約5個(gè)化合物會(huì)進(jìn)入I期臨床。最后篩選出一個(gè)候選化合物，平均用7.4年時(shí)間完成I期到臨床1。批準(zhǔn)過程需要1.5年1。原創(chuàng)新藥的價(jià)值原創(chuàng)藥一般需要15年的時(shí)間。一個(gè)創(chuàng)新藥物耗費(fèi)的資金可能高達(dá)幾億美元到十幾億美元1。美國新藥和仿制藥審評程序的比較分析 仿制藥審評平均時(shí)間僅為18 個(gè)月

12、19。原創(chuàng)新藥研發(fā)時(shí)間長，耗費(fèi)資金高1. 平其能.原創(chuàng)新藥的價(jià)值。臨床藥物治療雜志。2007,5(2)：10-13.19 .翁新愚.國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊。2003；25（1）：3-8 19.翁新愚.國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊。2003；25（1）：3-8新藥審批更側(cè)重藥物安全性和有效性僅提供生物等效性研究仿制品審批要求新藥審批要求差異有關(guān)雜質(zhì)及殘留物包裝組分含量生物利用度原研藥品和仿制藥品，由于生產(chǎn)過程中生產(chǎn)工藝的不同藥品的批間、瓶間的差異不同導(dǎo)致其質(zhì)量以及藥效出現(xiàn)明顯區(qū)別差 異生產(chǎn)工藝的區(qū)別注射劑型仿制品存在的安全隱患原輔材料來源沒有保障藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)存在缺陷儲(chǔ)存運(yùn)輸環(huán)節(jié)存在漏洞工藝處方合法性缺乏依

13、據(jù) 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不充分設(shè)計(jì)的劑型、處方和生產(chǎn)工藝不合理1對各種風(fēng)險(xiǎn)因素未進(jìn)行科學(xué)評估2,3藥品質(zhì)量本身缺乏安全性和可控性3大部分注射劑品種沒有注冊審批的工藝處方，工藝處方的合法性無法確認(rèn)2申報(bào)的工藝處方與實(shí)際生產(chǎn)工藝不符3生產(chǎn)工藝不成熟，大部分注射劑品種工藝和處方發(fā)生變更3 變更原輔料來源和種類不按規(guī)定備案審批2生產(chǎn)過程中擅自添加或變更輔料2由于藥品生產(chǎn)使用的原輔料來源不穩(wěn)定或不符合藥用要求，影響到藥品質(zhì)量，甚至可能帶入有害成分，對人體造成傷害4對于成分不穩(wěn)定的注射劑產(chǎn)品，需在低溫條件下儲(chǔ)存和運(yùn)輸，儲(chǔ)存運(yùn)輸條件往往被忽視5如不按規(guī)定條件儲(chǔ)存藥品，長時(shí)間將會(huì)造成藥品成分的變化，影響藥品質(zhì)量1.

14、楊美成. 上海食品藥品監(jiān)管情報(bào)研究 2011; 113:33-45.2. 呂東等. 中國新藥雜志 2010; 7(19):561-563.3. 蔣煜等. 中國新藥雜志 2014; 8(23):921-924. 4. 張海燕等. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志 2011; 11(17):1-4.5. 胡安新等. 中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析 2012; 11(12):1035-1038.原研雷貝拉唑注射劑型沒有在任何國家上市1，目前國內(nèi)上市的仿制品存在安全性顧慮安全性顧慮雷貝拉唑原料本身存在溶血問題2據(jù)制備與安全性報(bào)道，雷貝拉唑針劑20mg，在4mg/mL濃度下推注，即出現(xiàn)溶血和血球凝集反應(yīng)現(xiàn)象需在40mL以上等

15、滲注射液中使用，不推薦溶于5mL注射液中推注使用扣除本品所用輔料等其他因素，以等滲的氯化鈉溶液溶解雷貝拉唑鈉原料后仍然未能改善穩(wěn)定性？3,4雷貝注射劑對pH要求較高以100mg鹽水配伍后，輸液才達(dá)到人體耐受范圍內(nèi)，不可使用50ml靜脈泵 雷貝拉唑注射劑的穩(wěn)定性考察中，6個(gè)月內(nèi)有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量下降實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化5一項(xiàng)僅納入12例健康受試者的藥動(dòng)學(xué)及安全性研究中，僅單劑量雷貝拉唑給藥，即發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶顯著升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高 (注射用雷貝拉唑鈉由山東羅欣藥業(yè)股份有限公司提供)可能因雜質(zhì)引起不良反應(yīng)6注射用雷貝拉唑鈉主要含有5個(gè)已確定的雜質(zhì)，含量接近上限 (注射用雷貝拉唑鈉由山東羅欣藥

16、業(yè)股份有限公司提供)1. 王瑾等. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué) 2010; 15(2):180-184.2. 謝建康, 梁文權(quán). 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志 2009; 26(5):385-387.3. 劉留成, 趙俊. 中國藥師 2009; 12(1):75-77.4. 謝建康. 注射用雷貝拉唑鈉的研制.5. 邱楓等. 華西藥學(xué)雜志 2014; 29(2):176-179.6. 孫國祥等. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào) 2011; 28(6):433-437.注射劑型仿制品的不良反應(yīng)值得關(guān)注常見不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率1%使用藥品可能引起：導(dǎo)致死亡，危及生命致癌、致畸、致出生缺陷導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者

17、器官功能的損傷導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況*根據(jù)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法(衛(wèi)生部令第81號(hào))的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)定義生物等效性（參比藥原研)體外溶出試驗(yàn)(BE試驗(yàn)不是“金標(biāo)準(zhǔn)”)借用原研藥的循證證據(jù)，本身是缺乏證據(jù)支持。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐，多中心、隨機(jī)、雙盲對照設(shè)計(jì)的臨床研究安全性和有效性肯定專家觀點(diǎn): 證據(jù)支撐原研藥 = 仿制藥 ？ 主要內(nèi)容 藥物的療效與安全性 藥物一致性評價(jià)剖析原研與仿制差異 影響藥物一致性的因素及療效安全剖析1制備工藝不同：穩(wěn)定性與有效性2臨床療效對照與循證醫(yī)學(xué)：有效性及安全性3輔料差異：安全性和穩(wěn)定性影響藥藥物一

18、致性學(xué)因素與療效安全相關(guān)性剖析成分差異：雜質(zhì)和輔料原研藥和仿制藥的非活性成分之間可能存在差異1一些藥用輔料已知具有副作用或者禁忌1Dunne, et al. BMC Pharmacology and Toxicology2013,14: 1.Pharm World Sci PWS,2003, 25(4):152155.Results in Pharma Sciences,2012; 2:18.輔料和雜質(zhì)的區(qū)別影響耐受性影響療效影響溶出度2影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)吸收1導(dǎo)致過敏反應(yīng)3眼部疾病3高鉀血癥3局部反應(yīng)3導(dǎo)致發(fā)熱反應(yīng)3青霉素：我國的青霉素由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的及生產(chǎn)工藝落后，易致敏雜質(zhì)含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于國外質(zhì)量標(biāo)

19、準(zhǔn)。因此青霉素需要做皮試，而國外同類產(chǎn)品不論口服還是注射，均無需做皮試。雜質(zhì)48成分差異：雜質(zhì)和輔料控制雜質(zhì)含量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率頭孢曲松：羅氏芬說明書2015年7月1日修改-已取消皮試要求34. 劉佳，等。中國科技信息. 2008. 13： 20235. 殷毅，等。醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào). 2006. 5. 29:13從輔料品種上看，當(dāng)前國際較先進(jìn)的藥用輔料已達(dá)300多種，而我國只有幾十種，且多為傳統(tǒng)輔料，規(guī)格較單一35藥物生產(chǎn)工藝藥品輔料，對藥物作用的速度、生物利用度、毒副作用有很大影響34利培酮片 中國藥典 美國藥典（USP）輔料106項(xiàng)中31項(xiàng)中國藥典無要求，18項(xiàng)嚴(yán)于中國藥典要求淀粉乳糖十二烷基硫酸鈉11項(xiàng)中3項(xiàng)中國藥典無要求，2項(xiàng)嚴(yán)于中國藥典要求11項(xiàng)中3項(xiàng)中國藥典無要求9項(xiàng)中3項(xiàng)中國藥典無要求，2項(xiàng)嚴(yán)于中國藥典要求輔料要求 2006 年“齊二藥亮菌甲素事件”：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中并沒有丙二