拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識

1、2001年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識背景實踐證明，拉米夫定的問世推動了慢性乙型肝炎治療的進程2000年拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見對幫助 臨床醫(yī)生正確應(yīng)用拉米夫定起了重要作用。隨著時間的增加、臨床應(yīng)用病例數(shù)的增多，積累的經(jīng)驗也越來 越豐富。在綜合國內(nèi)外文獻基礎(chǔ)上，結(jié)合我國的臨床實踐經(jīng)驗，拉米夫定臨床應(yīng)用專家小組定期召開會議.進 行廣泛和深入的討論并達成2001年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識，作為對2000年指導(dǎo)意見的補充， 供我國臨床醫(yī)生參考。拉米夫定的適應(yīng)癥及使用方法有乙型肝炎病毒活動性復(fù)制的慢性乙型肝炎病人，年齡大于12歲，如體重為35kg或以上者，每次0. 1g， 口服，每日1次。3 .療效評價1

2、療效評價指標(biāo)細分為以下幾部分1. 1生化學(xué)指標(biāo)：ALT.如伴有總膽紅素等生化指標(biāo)異常者可進行相應(yīng)指標(biāo)的評價。3. 2病毒學(xué)核酸測定（HBVDNA）； HBV DNA，根據(jù)各醫(yī)院實際情況選擇合適的檢測方法（治療前后最 好在同一試驗室檢測。以期達到較好的可比性）：1）PCR酶免疫定量2）PCR熒光定量（實時定量PCR）法3）核酸雜交定量法或定性法4）b DNA（支鏈 DNA）法3. 1. 3血清學(xué)乙屏抗原?？贵w指標(biāo)： HBsAg、抗一HBs、HBeAg、抗一HBe、抗-HBc。病理學(xué)指標(biāo)：提倡有條件的醫(yī)院可按傳染病與寄生蟲病分會和肝病分會修訂的“ 2000年病毒性肝炎防治 方案“制定的標(biāo)準(zhǔn)并參照K

3、nodell的HAI指數(shù)對治療前后的肝臟炎癥活動度和纖維化分級分期進行評價。3。2療效評價標(biāo)準(zhǔn)療程結(jié)束時評價以下指標(biāo)：2. 1生化學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答：ALT復(fù)常無應(yīng)答：未達上述標(biāo)準(zhǔn)（以上評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)排除降酶藥的作用和其他引起ALT升高的原因）3. 2. 2病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答：按HBV DNA各檢測方法說明書上提供的實驗敏感性和檢測范圍確定，臨床上一般認(rèn)為HBV DNA10的5次方拷貝/ ml為完全應(yīng)答部分應(yīng)答：未達完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)但定量下降大于2個對數(shù)級無應(yīng)答：未達上述標(biāo)準(zhǔn)3. 2. 3血清免疫學(xué)應(yīng)苔完全應(yīng)答：HBeAg /抗一 HBe血清轉(zhuǎn)換（應(yīng)排除前C區(qū)變異的患者）部分應(yīng)答：HBeAg陰轉(zhuǎn)但末出現(xiàn)抗

4、一HBe無應(yīng)答：未達上述標(biāo)準(zhǔn)3. 3綜合療效評價3. 3. 1完全應(yīng)苔療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)所有指標(biāo)均達到完全應(yīng)答者為完全應(yīng)答。3.3 .2 部分應(yīng)答指標(biāo)介于完全應(yīng)答和無應(yīng)答之間者為部分應(yīng)答。3. 3. 3無應(yīng)答療程結(jié)束時.生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)應(yīng)答指標(biāo)均為無應(yīng)答者為無應(yīng)答。HBeAg陰性伴活躍HBV DNA復(fù)制的慢性乙型肝炎患者不進行血清免疫學(xué)療效評價.但應(yīng)進行生化學(xué)、 病毒學(xué)指標(biāo)的療效評價。療程療程至少1年1治療前HBeAg陽性的患者，治療1年后綜合療效達到完全應(yīng)答者建議繼續(xù)用藥6個月，期間每3個月1次復(fù)查ALT、HBVDNA、HBeAg和抗-HBe；仍完全應(yīng)答可停藥

5、觀察。2治療前HBeAg陽性者治療1年后達到部分應(yīng)答者，建議繼續(xù)用藥直至達到完全應(yīng)答后，再繼續(xù)用藥 6個月，期間每3個月？次復(fù)查ALT、HBV DNA、HBeAg和抗一HBe ；仍持續(xù)完全應(yīng)答可停藥觀察。4。3治療前HBeAg陽性者治療1年時仍無應(yīng)答時可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒治療。4。4治療前HBeAg陰性（伴活躍HBV DNA復(fù)制）的慢性乙型肝炎患者，有治療應(yīng)答者療程至少2年；對 于完成?年治療仍無應(yīng)答者可改加用其他有效治療方案。5。治療過程中和療程結(jié)束后的隨訪1療程中的隨訪拉米夫定治療中應(yīng)定期進行隨訪，觀察項目主要包括：1）肝功能：ALT、AST、膽紅素、白蛋白，開始每月1次，隨

6、改善情況而延長2）血清病毒學(xué)標(biāo)志：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA，每3月1次3）根據(jù)病情需要檢查血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指標(biāo)4）肝組織學(xué)：有條件單位治療前和治療后各1次5）觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)2治療結(jié)束后隨訪無論有否治療應(yīng)答，患者在結(jié)束治療后均應(yīng)隨訪停藥后，繼續(xù)隨訪612個月，停藥后一個月及以后每隔3-6個月復(fù)查ALT、AST。HBeAg，抗一 HBe、 HBV DNA以及臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)等。影響療效因素治療前ALT水平是影響拉米夫定療效的一個重要因素。一般認(rèn)為，治療前ALT升高的患者療效顯著。對 于治療前ALT水平正常者如肝活檢證實有確定的肝組織學(xué)變性、

7、壞死和炎癥反應(yīng)或病程中曾有過反復(fù)ALT 升高者，以及有乙肝肝硬化、肝癌家族史者，建議予以治療，使用拉米夫定可能有效，應(yīng)作進一步研究。治療過程中及停藥后ALT升高的處理7. 1治療過程中ALT升高的處理：原則上應(yīng)分析ALT升高的各種具體原因，動態(tài)觀察ALT變化的同時，繼續(xù)使用拉米夫定，并給予適當(dāng)對 癥治療。如ALT復(fù)常后再次出現(xiàn)上升，應(yīng)認(rèn)真查找原因：如有無合并其他病毒感染包括嗜肝性病毒和非嗜肝性病毒 （柯薩奇病毒、巨細胞病毒、EB病毒等）、有無酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有無同時使用其他導(dǎo) 致肝臟損害的藥物、患者是否按規(guī)定定時服藥、有無非正規(guī)用藥、是否是疾病本身的波動或正在 HBeAg 血

8、清轉(zhuǎn)換期等，并作相應(yīng)處理。排除上述原因，療程6個月以上出現(xiàn)ALT升高者，應(yīng)注意是否出現(xiàn)YMDD 變異株，有條件的醫(yī)院可進行HBV DNA定量檢測和YMDD變異株檢測。如ALT復(fù)升，可按以下方法處理：7. 1. 1 ALT5XULN，或合并總膽紅素等生化指標(biāo)明顯異常，出現(xiàn)肝臟失代償跡象者，不宜輕易停藥，應(yīng)進行對癥保肝治療。*肝臟失代償跡象包括: 血清總膽紅素5mg/dL(85。5mmol / L)；血清白蛋白35g / L；凝血酶原活動度60%(或較正常對照延長 4秒)；出現(xiàn)明顯失代償?shù)呐R床表現(xiàn)：明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性腹膜炎、黃疸進行性 加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進行性縮小、

9、肝性腦病及上消化道出血等。7。2停藥后的ALT升高臨床研究表明對于代償期慢性乙型肝炎病人未達血清轉(zhuǎn)換時停藥，和安慰劑組相比：除ALT在拉米夫定組 有所增加外，其余生化指標(biāo)變化均無顯著差異，表明停藥后ALT升高伴出現(xiàn)膽紅素增加和/或肝功能失代 償?shù)谋壤谥委熃M和安慰劑組無顯著差異。無論是否發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，停止治療后都要進行612個月的隨訪。隨訪期間部分患者可能出現(xiàn)ALT復(fù)升，大多數(shù)經(jīng)一般治療可自行恢復(fù)；少數(shù)HBV DNA明顯增高者可開始 新一輪拉米夫定治療或采用其他有效的抗病毒和對癥支持治療。8。拉米夫定治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)和處理文獻報道，未經(jīng)拉米夫定治療的慢性乙型肝炎病毒感染者

10、血清中可檢測到Y(jié)MDD變異株。這種自然存在的 YMDD變異株的流行病學(xué)、與野生株的比例關(guān)系、致病性等均有待于進一步闡明。拉米夫定治療69個 月以上少部分患者可能出現(xiàn)YMDD變異株，并隨治療時間延長發(fā)生率逐漸增高，治療1年時約15%。一 般認(rèn)為，YMDD變異株復(fù)制活力的程度較野生株低，停用拉米夫定后野生株會很快恢復(fù)為優(yōu)勢株，一般情 況下病人未達到血清轉(zhuǎn)換停用拉米夫定3-4個月后YMDD變異株逐漸下降，野生株病毒復(fù)制恢復(fù)。一般來 說，YMDD變異株致病性不強，AL下輕度升高，臨床表現(xiàn)較輕微，繼續(xù)治療大部分病人仍可獲益。YMDD 變異株導(dǎo)致的肝炎加重偶有報道，應(yīng)引起臨床的重視，加強對其臨床表現(xiàn)及治療的研究。處理方法參見7. 1某些抗病毒藥物可能抑制YMDD變異株復(fù)制但需要進一步研究證實。對于使用拉米夫定后出現(xiàn)YMDD變 異，伴有ALT升高的患者可在以上處理方法的基礎(chǔ)上，加用或