β--內(nèi)酰胺類抗生素課件

1、- 內(nèi)酰胺類抗生素1- 內(nèi)酰胺類抗生素分類及分子結(jié)構(gòu)- 內(nèi)酰胺環(huán)母核和- 內(nèi)酰胺環(huán)母核相連的側(cè)鏈基團(tuán)2-內(nèi)酰胺類抗生素的共性青霉素類的基本結(jié)構(gòu) 為6-氨基青酶烷酸(6-APA)頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)3- 內(nèi)酰胺環(huán)4ESBLs氧亞胺基側(cè)鏈- 內(nèi)酰胺環(huán)5- 內(nèi)酰胺類抗生素分類 青霉素類 （1） 頭孢菌素類 （2） 頭霉素類 碳青霉烯類 （3） 單環(huán)菌素類 內(nèi)酰胺酶抑制劑 分4類非典型（4）6O 克拉維酸C 碳青霉烯類O 氧頭孢烯7抗菌機(jī)理8內(nèi)酰胺酶肽糖層細(xì)胞漿膜層青霉素結(jié)合蛋白革藍(lán)陽(yáng)性菌的結(jié)構(gòu)9革藍(lán)陰性菌的結(jié)構(gòu)Porin通道細(xì)胞壁 -內(nèi)酰胺酶肽糖層細(xì)胞膜層青霉素結(jié)合蛋白

2、10細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，由多糖、短肽相互聯(lián)結(jié)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)11-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制圖示12(1)抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性 細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。藥物與靶酶 青霉素結(jié)合蛋白PBPs結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽酶催化的粘肽交聯(lián)反應(yīng) 抗菌機(jī)制結(jié)合PBPs，抑制細(xì)胞壁合成(2)觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性 細(xì)菌自溶。13青霉素類抗生素14半合成青霉側(cè)鏈中含有芐基苯甲基（benzyl ）5種天然青霉素故又名芐青霉素G15半合成青霉素耐酸的青霉素 青霉素V耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林廣譜青霉素 阿莫西林廣譜抗綠膿桿菌的青霉素 羧芐西林抗G-桿菌的青霉素 美西林16天然青霉素-青霉素 G第一代性質(zhì)不穩(wěn)定 干粉穩(wěn)定 水溶液易失效并產(chǎn)生

3、致敏物，故用前配制 t1/2 0.5h 普魯卡因青霉素（水懸劑 t1/2 24h） 芐星青霉素（油劑 t1/2 15天）17 球菌：敏感的葡萄球菌、草綠色鏈球菌、 1.G+ 溶血性鏈球菌、肺炎球菌 桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌 產(chǎn)氣夾膜 桿菌、乳酸桿菌 球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌 2.G- 桿菌：流感桿菌、百日咳桿菌青霉素 G 【抗菌作用】 18青霉素 G螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等 厭氧菌：膈上厭氧菌放線菌：諾卡氏菌屬（Ncardia） 鏈霉菌屬（Streptomyces） 19社區(qū)獲得性肺炎病原構(gòu)成20各地區(qū)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥2158 - 79%韓國(guó)13.3%香港 9%巴基斯坦

4、紅霉素耐藥 TMP-SMZ耐藥青霉素耐藥性62%巴基斯坦56%印度89%韓國(guó)71%臺(tái)灣53%新加坡耐藥肺炎鏈球菌亞太地區(qū)22成都地區(qū)59株肺炎鏈球菌的耐藥性分析2019年對(duì)青霉素不敏感菌株占52.5%其中高耐藥菌株6.8%,中介耐藥菌株45.7%頭孢噻肟鈉25.4%,左氧氟沙星23.7%,氯霉素20.3%阿莫西林13.6%,萬(wàn)古霉素0.0%其中青霉素不敏感株中多重耐藥肺炎鏈球菌高達(dá)93.5%23李家泰等, 中華醫(yī)學(xué)雜志2019. 81 (1) : 816 (9899菌株)肺炎鏈球菌耐藥性研究-李家泰，Allan J Weinstein, 楊敏代表中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組24產(chǎn)青霉素酶的耐藥金葡殺

5、菌作用MRSA（耐甲氧西林金葡）無(wú)效耐酶青霉素類（苯唑、氯唑西林等）25廣譜青霉素類（氨芐、阿莫、羧芐、哌拉西林） G+、G-菌均有抗菌作用羧芐和磺芐青霉素（抗綠膿桿菌）美西林抗格蘭陰性菌第三代青霉素類26酶抑制劑（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）安滅菌 安美汀特美汀(替卡西林)凱倫（氧哌嗪+他唑巴坦）第四代青霉素類他唑巴坦舒巴坦27青霉素分類青霉素G耐酶青霉素廣譜半合成氨芐青霉素羧、磺芐青霉素美西林加酶抑制劑青霉素克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦28頭孢菌素29分代第一代第二代 第三代 第四代代表性藥物頭孢唑啉頭孢呋辛 頭孢噻肟 頭孢吡肟抗菌活性革蘭陽(yáng)性菌革蘭陰性菌對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性金黃色葡萄球菌革蘭陰性

6、菌30一代頭孢菌素（頭孢唑林、頭孢拉定）G 金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌、A群溶鏈菌、草綠色鏈球菌 炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌作用強(qiáng)頭孢氨芐頭孢拉定肝腎損傷副作用31對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌作用明顯比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素。二代頭孢菌素僅頭孢呋辛能透過(guò)血腦屏障(腦脊液中的藥物濃度為血濃度的10)。 頭孢呋辛鈉C16H15N4NaO8S 32達(dá)力新（頭孢呋辛）對(duì)主要菌種的敏感程度金黃色葡萄球菌（青霉素酶陰性)(S)流感嗜血桿菌(S)金黃色葡萄球菌（青霉素酶陽(yáng)性)(S)大腸桿菌 (S)肺炎球菌 (HS)克雷白氏菌 (S)溶血性鏈球菌 (HS) 變性桿菌 (S

7、)草綠色鏈球菌 (S-R)傷寒副傷寒桿菌 (S)鼠傷寒桿菌 (S)宋氏痢疾桿菌 (S)弗氏痢疾桿菌 (S)肺炎桿菌 (S)產(chǎn)氣桿菌 (S)腦膜炎球菌 (HS)淋球菌 (HS)注:HS-高度敏感 S-敏感 R-耐藥33頭孢哌酮 (cefoperazone)主要由膽道排泄(80%)頭孢曲松 (ceftriaxone)透過(guò)血腦屏障，t1/2,小時(shí)頭孢他定 (ceftazidime)對(duì)綠膿桿菌效果明顯第三代頭孢菌素：主要針對(duì)G(-)桿菌34頭孢地嗪 (cefodizime)有提高細(xì)胞免疫功能（頭孢噻肟 (cefotaxime)代謝產(chǎn)物對(duì)G(+)菌有效）頭孢唑肟 (ceftizoxime)對(duì)G(-)桿菌

8、殺菌作用強(qiáng)35NSSN+NH3CNCONHOOCH3COORcefotaxime (R=CH2-O-CO-CH3)膜有炎癥時(shí)，腦脊液濃度可為血濃度的50頭孢噻肟(凱福隆)36頭孢曲松(頭孢三嗪，菌必治)腦膜炎時(shí)，腦脊液中可獲得有效治療濃度37頭孢他啶(復(fù)達(dá)欣、凱復(fù)定)-腸球菌和MRSA對(duì)其耐藥對(duì)腸桿菌科細(xì)菌如枸櫞酸桿菌、沙門(mén)氏菌和志賀菌的作用不及頭孢噻肟對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)大抗菌作用，對(duì)不動(dòng)桿菌的作用優(yōu)于頭孢噻肟。38第四代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng) 對(duì)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌也有效 對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對(duì)AMPC酶穩(wěn)定39第四代頭孢菌素：頭孢吡肟（Cefepime）（馬斯平）它主要作用于PBPIa、Ib及PB

9、P2，靜注后血清t1/2約2小時(shí)，蛋白結(jié)合率5%，組織分布廣，且可維持有效濃度達(dá)812小。通過(guò)血-腦屏障 未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的副作用40頭孢克丁（cefclidin)對(duì)綠膿桿菌較頭孢他定強(qiáng)4-16倍，對(duì)各種B內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定.第四代頭孢菌素：41其它- 內(nèi)酰胺類抗生素42頭霉素頭霉素（Cephamycin C),頭霉菌提取，經(jīng)半合成,7位有OCH3,對(duì)酶穩(wěn)定。1.頭孢西丁(cefoxotin)2.頭孢美唑（Cefmetazon)3.頭孢米諾(Cefminoxine)4.頭孢拉他（Moxilactam)相當(dāng)于二代頭孢相當(dāng)于三代頭孢43NR2R3SO3R1CNHOOAztronem氨曲南單環(huán)B內(nèi)酰胺類抗

10、生素腸桿菌科綠膿桿菌作用強(qiáng)44氧頭孢烯類氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢（moxalactam, latamoxef, 噻嗎靈）和氟氧頭孢（flomoxef，氟嗎靈）對(duì)G-菌有較強(qiáng)作用各種厭氧菌-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定可透入腦脊液拉氧頭孢通過(guò)引起凝血酶原缺少、血小板功能障礙以及較少見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的血小板減少而影響凝血機(jī)制導(dǎo)致出血，嚴(yán)重者可造成患者死亡，經(jīng)控制劑量和加用vitk后，此反應(yīng)可減少45碳?xì)涿赶╊?伊米配能（Imipenem)又名泰能要和cilastatin以1：1組成。減少對(duì)腎酶分解。對(duì)G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、厭氧菌均有較強(qiáng)的作用不透過(guò)血腦屏障易誘發(fā)癲癇46美洛配能（Meropenem)作用基本

11、同泰能，對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。不需加西司他丁。缺點(diǎn)：易快速耐藥，耐藥可受喹諾酮類藥物誘導(dǎo)，把藥物泵出細(xì)菌可以透過(guò)血腦屏障碳?xì)涿赶╊?47耐藥機(jī)制綠膿桿菌與外排泵亞胺培南和美羅培南由此進(jìn)入美羅培南被泵出細(xì)胞外，但亞胺培南不受影響主動(dòng)泵出系統(tǒng)流出通道(OprM)外膜胞漿周?chē)g隙連接脂蛋白(Mex A)胞漿膜流出泵系統(tǒng) (Mex B)膜孔蛋白487年間最常見(jiàn)的革蘭氏陰性菌（株數(shù)）銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬腸桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌變形桿菌屬沙雷菌屬其它假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬時(shí)間：1994年2019年醫(yī)院：414家菌株：5541949株49對(duì)銅綠假單胞菌建議治療方案聯(lián)合用藥亞胺培

12、南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率降至7亞胺培南與環(huán)丙沙星聯(lián)用，耐藥率降至1019942019年中國(guó)重癥監(jiān)護(hù)病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷 中華醫(yī)學(xué)雜志 2019，83，5；38534050Beta-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿莫西林/克拉維酸 amoxicillin/clavulanic acid 替 卡西林/克拉維酸t(yī)icarcillin/clavulanic acid 氨芐西林/舒巴坦 ampicillin/sulbactam頭孢哌酮/舒巴坦 cefoperazone/sulbactam哌拉西林/他唑巴坦 piperacillin/tazobactam51 -內(nèi)酰胺酶抑制劑優(yōu)點(diǎn)和不足B-內(nèi)酰胺酶抑制劑 + 廣譜

13、-內(nèi)酰胺 保護(hù)后者不受酶的破壞但染色體頭孢菌素酶，當(dāng)它持續(xù)高產(chǎn)時(shí)，至今無(wú)一酶抑制劑可對(duì)付在臨床3050的腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌屬此類52 酶抑制劑對(duì) -內(nèi)酰胺酶 的活力酶抑制劑對(duì)不同類酶的活性ABCD質(zhì)粒酶金屬酶染色體I型OXA克拉維酸+-不定舒巴坦+-+/-不定他唑巴坦+-+/-不定53 -內(nèi)酰胺藥對(duì)酶的穩(wěn)定性 Amx Tic PIP SFP Amx/cla Tic/cla P/taz SFP/sul肺炎球菌SSSSSSSSMSS產(chǎn)酶RSRSRSSSMRSRRRRRRRR高產(chǎn)C型 RRRRRRRRESBL株RRRS？RSRS鋅酶RRRRRRRR54濃 度 依 賴 型 和 時(shí) 間 依 賴

14、型時(shí) 間 依 賴 性 抗 菌 藥 物這些藥物沒(méi)有或少有抗生素后效應(yīng)，維持血清藥物濃度的時(shí)間取決于半衰期。主 要 是 內(nèi) 酰 胺 類 和 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 55 時(shí) 間 依 賴 型只有血清游離的藥物濃度大于最低抑菌濃度所持續(xù)的時(shí)間（TMIC=單位為時(shí)間）超過(guò)給藥間隔的40%（青霉素類）至50%（頭孢類），才能較好地發(fā)揮藥效作用。通常劑量給藥，血清濃度達(dá)到MIC值的45倍，其殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，增加給藥劑量一般不改善療效。56 Time above MICMIC1MIC1Time above MICTimeTimeTMIC：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間57藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)-時(shí)間依賴

15、型的抗生素TMIC%：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值TMIC% =TMIC給藥間隔TMIC給藥間隔MIC90時(shí)間濃度581008060402000 20 40 60 80 100Time above MIC (%)Bacteriologic Cure (%)藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)-時(shí)間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型青霉素頭孢菌素有效的細(xì)菌清除：青霉素：TMIC%40%頭孢菌素： TMIC%50%591008060402000 20 40 60 80 100Time above MIC (%)Mortality after 4 days of therapy (%)

16、藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)-時(shí)間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型青霉素頭孢菌素4天后病人死亡率：青霉素：TMIC%40%頭孢菌素： TMIC%50%60濃度依耐性抗生素Craig WA et al. Scand J Infect Dis. 1991;74(suppl):63-70.Time (hours)9Log10CFU/mL4768523妥布霉素替卡西林氧氟沙星Control1/4 MIC1 MIC4 MIC16 MIC64 MIC024602460246861預(yù)測(cè)療效的PK/PD參數(shù)與療效相關(guān)的參數(shù)TMICAUC/MICCmax/MIC例子碳?xì)涿赶╊愵^孢菌素大環(huán)內(nèi)酯類青霉素類阿齊霉

17、素氟喹諾酮酮基紅霉素利奈唑胺*達(dá)托霉素替格環(huán)素萬(wàn)古霉素*氨基糖苷類殺菌方式時(shí)間依賴型濃度依賴型濃度依賴型治療目標(biāo)延長(zhǎng)暴露時(shí)間最大暴露最大暴露62？B內(nèi)酰胺類抗生素的給藥方法A.頭孢唑啉 B.頭孢唑啉 C.頭孢唑啉 2g IV小壺入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴濃度 時(shí) 間間隔時(shí)間: Tid 9-3-9 紅線以上：AUC/MIC Q8h 9-5-1 Q12h 9-9 (對(duì)半衰期長(zhǎng)的)63根據(jù)PK/PD的原理指導(dǎo)內(nèi)酰胺類抗生素合理使用64理想的-lactam 抗生素給藥 TMIC增加劑量增加給藥次數(shù)延長(zhǎng)給藥時(shí)間/持續(xù)給藥65泰能 0.5g, 1 g a

18、nd 2 g ，一天三次給藥，PK ，TMIC40%(%)ImipenemMIC0.5 q8h1 q8h2 q8h0.56577.590152.56577.524052.5654304052.5817.53040增加給藥劑量66增加劑量 vs 增加給藥次數(shù)40%fTMIC的概率(%)亞胺培南美諾培南MIC=2MIC=4MIC=2MIC=40.5g q6h91.592.092.092.91g q8h87.888.888.888.9674-way randomized cross over pharmacokinetic study of 18 healthy volunteers Bacteri

19、cidal target = 40% fTMICLee LS, et al. Abstract A-223. ICAAC, Washington DC 2019.泰能和美羅培蘭Q8h，0.5h,3h輸完延長(zhǎng)給藥時(shí)間-持續(xù)給藥68持續(xù)靜脈注射One Dosing IntervalConcentrationMIC連續(xù)輸注注射給藥69藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析Level 1 cost ($)Level 2 cost ($)持續(xù)注射291 218399 407間斷注射371 325523 526P value退燒時(shí)間 1.2 0.8(n=17)2.4 1.5(n=13)0.012白細(xì)胞正常時(shí)間2.8 2.4(n=

20、18)3.9 2.2(n=13)0.065臨床成功率94%82%0.081微生物學(xué)成功率91%75%0.0920.0540.028Grant EM et al. Pharmacotherapy. 2019;22:471483哌啦西林/他唑巴坦間斷與持續(xù)注射臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果70B-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥ESBLs 超廣譜 B-內(nèi)酰胺酶（G-） AmpC 頭孢菌素酶 (G-)SSBL 超超廣譜 B-內(nèi)酰胺酶（G-） Pseudo 多重耐藥的銅綠/不動(dòng)/嗜麥芽 及其它腸桿菌科細(xì)菌 71ESBLs氧亞胺基側(cè)鏈- 內(nèi)酰胺環(huán)青霉素結(jié)合蛋白變異耐藥機(jī)理-內(nèi)酰胺酶分類及其特征結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名 稱 來(lái)源 代

21、表 酶 (Ambler) ( Bush) A 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-12、SHV-1 2be 超廣譜酶(ESBLs) 質(zhì)粒 TEM-329、SHV-26 2br 耐酶抑制劑廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-3061、TRC-1 2c 羧芐青霉素酶 質(zhì)粒 PSE-1、 CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1 、NMC-A B 3 金屬酶 染色體 L1 C 1 頭孢菌素酶 染色體 AmpC D 2d 氯唑西林酶 質(zhì)粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-Lam最具代表性的是Bush分類，根據(jù)酶的功能-水解底物及來(lái)源分為1，2，3，4型酶臨床上比較常見(jiàn)又耐藥性較強(qiáng)的是1-型酶及2be(就是ESBLs)這兩種耐藥現(xiàn)象是臨床上G-治療的真正挑戰(zhàn)。什么是典型的C型頭孢菌素酶的藥敏譜？腸桿菌菌株 青霉素類 R 3代頭孢 R、氨曲南 R 舒普深 R 4代頭孢 S亞胺培南 S什么是典型的ESBL 的藥敏譜？大腸桿菌菌株、肺炎克雷伯菌株 青霉素類 R、 3代頭孢 R、氨曲南 R、 4代頭孢 R亞胺培南 S舒普深 S NR2R3SO3R1CNHOOAzt