小細胞肺癌治療新進展

1、 小細胞(xbo)肺癌 治療新進展 共五十六頁概述(i sh)肺癌的發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤之首，嚴重威脅人類(rnli)健康從生物學行為的角度可將其分為小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）近年來NSCLC的研究如火如荼，相比之下SCLC的進展較為滯后共五十六頁概述(i sh)SCLC占肺癌的15-20%吸煙與發(fā)病(f bng)密切相關(guān)男女發(fā)病率相當生物學特性：倍增時間短，惡性度高，全身轉(zhuǎn)移早臨床分期：局限期(LS)和廣泛期(ES)局限期占40%，廣泛期占60%自然病程短，局限

2、期 MST為12W， 廣泛期 MST為6W共五十六頁概述-性別(xngbi)對預后的影響美國底特律Henry Ford醫(yī)療系統(tǒng)Movsas-Mata分析性別是影響不能手術(shù)的小細胞肺癌患者生存最重要的因素，女性較男性更具有生存優(yōu)勢,男性的死亡(swng)風險顯著高于女性（HR=1.22） J Thorac Oncol.2010共五十六頁概述(i sh)SCLC對化、放療敏感(mngn)，近期療效好；但治愈率低，90%以上治療后復發(fā)，預后差。LS-SCLC的標準治療目前是化放療聯(lián)合治療 RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 約17個月 5年生存率 12-25%ES-SCLC的標準治

3、療是化療 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 僅約7個月 5年生存率 1%2%共五十六頁小細胞(xbo)肺癌分期及爭議 小細胞肺癌目前共有三種(sn zhn)分期方法 * 美國癌癥聯(lián)合委員會與國際抗癌聯(lián)合會委員會的(AJCC/UICC)TNM分期 * 美國退伍軍人肺癌協(xié)會(VALG)分期 * 國際肺癌研究組織(IASLC)的分期 共五十六頁(AJCC/UICC)TNM分期(fn q) TNM分期是非小細胞肺癌采用的分期方法該方法的制定一般多基于病變能否被手術(shù)切除，因手術(shù)能否切除與非小細胞肺癌的預后顯著相關(guān)但是多年來大量的證據(jù)顯示SCLC通過單純手術(shù)和/或放療等局部(jb)治療

4、方法并不能提高患者的長期生存，而化療、放療加入綜合治療后卻顯著改善了小細胞肺癌預后，尤其是后者故該分期方法有其局限性共五十六頁美國(mi u)退伍軍人肺癌協(xié)會(VALG)分期 小細胞肺癌的預后和治療并不由原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小或數(shù)目決定，而是基于(jy)病變是否能被包括在放療野內(nèi)因此小細胞肺癌的分期目前仍常沿用美國退伍軍人肺癌協(xié)會(VALG)的小細胞肺癌的分期方法，局限期定義為病變局限于一側(cè)胸腔并限于放射野內(nèi)，反之為廣泛期 Darling GE. Staging of the patient with small cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am

5、, 1997, 7: 81-94. ，共五十六頁國際(guj)肺癌研究組織(IASLC)分期 分期一直沿用非小細胞肺癌的TNM分期系統(tǒng)，因前6版TNM分期依據(jù)的數(shù)據(jù)僅來自于美國的一個研究中心，故循證醫(yī)學的證據(jù)不充分目前所應用的第7版TNM分期是IASLC 1999年始發(fā)起一項國際(guj)性的項目，旨在通過對肺癌病人進行國際(guj)多中心的數(shù)據(jù)研究分析以修訂既往的TNM分期系統(tǒng)，其已提交AJCC/UICC，并被采納IASLC推薦對SCLC采用TNM分期，并將TNM分期系統(tǒng)中IIII期定義為局限期，而TNM分期系統(tǒng)中的IV期定義為廣泛期共五十六頁國內(nèi)小細胞(xbo)肺癌分期LS-SCLC定義為

6、：病變局限于一側(cè)胸腔(xingqing)、縱隔、前斜角肌及鎖上淋巴結(jié)，但不能有明顯的上腔靜脈壓迫、聲帶麻痹和胸腔(xingqing)積液ES-SCLC定義為：超過局限期的病變(明顯的上腔靜脈壓迫、聲帶麻痹和胸腔積液) 局限期相當于TNM分期的IIII期 廣泛期相當于IV期共五十六頁LS-SCLC的治療(zhlio)共五十六頁局限(jxin)期SCLC的治療局限期SCLC的治療經(jīng)歷了幾個發(fā)展階段20世紀70年代以前 手術(shù)治療20世紀70年代前后 局部治療由手術(shù)轉(zhuǎn)向區(qū)域放療(fn lio)20世紀7080年代 全身化療廣泛應用20世紀90年代后 區(qū)域與全身兼顧的化放療結(jié)合的綜合治療共五十六頁局限(

7、jxin)期SCLC的治療基本原則化療是最基本的治療放療起著鞏固治療的作用療效好者可以考慮(kol)輔予手術(shù)治療共五十六頁SCLC常用的化療(hu lio)方案（一）EP VP-16 100-120mg/m2, d1-3 PDD 75-100mg /m2, d1 （EC） 或CBP Auc 6, d1CAV CTX 1000mg/m2, d1 ADM 40-50mg /m2, d1 VCR 2mg, d1 CAE CTX 1000mg/m2, d1 ADM 40-50mg/ /m2, d1 VP-16 100-120mg/m2, d1-3共五十六頁IP CTP-11 60mg/m2 d1,8,

8、15 ( IC ) PDD 60 mg/m2 （CBP Auc 6） d1IEP IFO 1200mg/m2, d1-4 VP-16 75mg/m2, d1-4 PDD 20mg/ m2, d1-4IEC IFO 5g/ m2, d1 VP-16 100-120mg/ m2, d1-3 CBP 300-400mg/ m2, d1 SCLC常用(chn yn)的化療方案（二） 上述(shngsh)方案每3-4周重復 有效率：局限期70-90 ，廣泛期55-75%共五十六頁SCLC的最佳治療(zhlio)方案?70年代(nindi) CAV80年代 EP90年代 DDP+新藥？共五十六頁最佳(zu

9、 ji)治療方案探索?80年代日本Fukuoka 的研究，直接對比EP 與CAV方案治療初治LS-SCLC的療效146例患者，化療4周期后序貫放療結(jié)果 MST CAV 組 11.7M EP組 12.4M 2年生存率 CAV 組 12 EP組15 兩組療效無顯著差別(chbi) CAV 組白細胞減少和神經(jīng)毒性較明顯 共五十六頁最佳治療(zhlio)方案探索?80年代Sundstrom等的隨機III期臨床研究，比較EP與CAV方案治療初治SCLC的療效LS患者214例，3周期化療后接受同期化放療（含2周期化療），CR者接受預防性腦照射結(jié)果 MST：CAV 組 9.7M，EP組 14.5M（P=0.

10、001） 2年生存率： CAV 8，EP25 5年生存率： CAV 3，EP10（ P=0.0001 ） EP方案有明顯(mngxin)的生存優(yōu)勢共五十六頁最佳治療(zhlio)方案探索?兩項關(guān)于SCLC化療的薈萃分析提供了相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)第一個薈萃分析順鉑作用？統(tǒng)計19個臨床研究，4054例患者比較含鉑方案與不含鉑方案降低(jingd)1年死亡風險20(P=0.002)1年生存率絕對提高4.4治療毒性相關(guān)死亡未增加 確證了順鉑在治療SCLC中的重要性共五十六頁最佳治療(zhlio)方案探索?第二個薈萃分析-順鉑和/或依托泊苷作用？統(tǒng)計 36個臨床研究，7173例患者，分析含順鉑和/依托泊苷方

11、案治療SCLC患者的價值只含依托泊苷比同時(tngsh)不含順鉑和依托泊苷方案治療（17個研究共3454例患者 ）有生存優(yōu)勢，HR=0.72(P0.001)；同時含順鉑和依托泊苷方案治療比不含順鉑和依托泊苷方案治療（9個研究共1945例患者 ）有生存優(yōu)勢，HR=0.57(P0.001)；同時含順鉑和依托泊苷方案治療比只含依托泊苷或替尼方案（9個研究共1663例患者 ）有生存優(yōu)勢，HR=0.74(P) 11% 22% 26%結(jié)論：含同步化放療的綜合治療模式優(yōu)于序貫模式誘導化療同步化放療模式的最佳誘導化療周期 周期數(shù) 0周期 1周期 2周期 3周期 5年OS 31.5% 36.4% 25.3 12

12、% 體重減輕 30% 5% 14 9% 放射性肺炎() 22% 25% 36 9%結(jié)論： 1周期誘導化療同步化放療模式具有最佳的獲益/風險比。與近期 報道的薈萃分析結(jié)果一致。 共五十六頁PCI的隨機(su j)研究作者方案病例數(shù)2年腦轉(zhuǎn)移(%)2年生存率(%)3年生存率(%)ArrigdaPCI(+)145402923PCI(-)1496721.516CregorPCI(+)194302521PCI(-)120541911結(jié)論: PCI減少了局限期SCLC病人的2年累計(li j)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率， 改善了2年和3年的生存率。共五十六頁PCI的隨機(su j)研究Auperin 等對987例局限期

13、病人進行Meta分析(fnx) 3年腦轉(zhuǎn)移(%) 3年生存率(%) PCI(+) 526例 25.3 20.7 PCI(-) 461例 58.6 15.3結(jié)論: PCI減少了局限期SCLC病人的3年累計腦轉(zhuǎn) 移發(fā)生率， 改善了3年的生存率。共五十六頁PCI進行(jnxng)的最佳時機PCI時間病例數(shù)(CR/PR/MR)2年無病生存(%)2年總生 存(%)5年無病生存%)5年總生存(%)化療完成前 80(63/14/3)25.337.519.517.3化療完成后 83(63/16/4)36.148.134.622.8P值0.0560.130.050.26 結(jié)論(jiln): PCI于化療完成后進

14、行比未完成化療前好共五十六頁PCI的最佳(zu ji)劑量Le Pechoux等針對局限期SCLC接受PCI的劑量進行了研究研究者將完全緩解的局限期SCLC患者隨機分為標準劑量組（總劑量25Gy/10fx/12d）和大劑量組 （總劑量36Gy）主要研究終點是腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率中位隨訪時間38個月結(jié)果兩組間腦(jinno)轉(zhuǎn)移和其它轉(zhuǎn)移的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異PCI總劑量25Gy目前仍是標準劑量 ASCO 2008 共五十六頁拓撲(tu p)替康替代預防性全腦照射預防性全腦照射對于化療(hu lio)有效的SCLC患者的作用是肯定的。但是部分患者拒絕或不適宜進行預防性全腦照射Rossd等研究-認為拓撲替

15、康是可以透過血腦屏障的化療藥物，可替代預防性全腦照射 Ross HJ, Mayo Clinic, Scottsdale AZ. Topotecan consolidation after etoposide platinum for limited stage small cell lung cancer patients who do not receive prophylactic cranial irradiation. J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): 7553.共五十六頁拓撲(tu p)替康替代預防性全腦照射拓撲替康1.5 mg/m2第1-5天，21天為1

16、個周期，共4個周期該方案用于經(jīng)過含EP方案的同步(tngb)放化療后至少達部分緩解以上的，且未經(jīng)預防性全腦照射的局限期SCLC的期臨床研究20例患者入組，最后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為30%，中位生存期為25.9個月，中位無進展生存期（PFS）為462天這一研究對于化療有效但拒絕或不適宜進行預防性全腦照射的SCLC患者提供了新的選擇共五十六頁LS-SCLC的手術(shù)(shush)治療在SCLC的治療中，化療占主導地位，而在某些情況下手術(shù)也有一定的作用Varlotto等進行(jnxng)了肺葉切除對于早期SCLC生存期方面作用的回顧性分析，總共有隨訪期3個月的1 615例早期SCLC患者Varlotto JM

17、, Recht A, Flickinger JC, et al. Effect of lobectomy on survivalin early-stage small cell lung cancer: A retrospective analysis. J Clin Oncol,2009, 27(suppl): 7585.共五十六頁結(jié)果(ji gu)早期SCLC患者未加放療的肺葉切除或更大的切除在中位生存期方面要優(yōu)于單純區(qū)段切除或楔形切除的患者和單純放療的患者（44個月vs 29個月，P=0.03；44個月 vs 20個月，P=0.000 1）肺葉切除或更大的切除后進行(jnxng)術(shù)后輔

18、助放療患者的生存期與未進行術(shù)后輔助放療患者相比短但未達統(tǒng)計學差異（34個月 vs 44個月，P=0.17）未進行術(shù)后輔助放療的區(qū)段切除或楔形切除患者相對于單純放療的患者有更好的中位生存期（29個月 vs 20個月，P=0.003），但相對于進行術(shù)后輔助放療的區(qū)段切除或楔形切除患者中位生存期無統(tǒng)計學上的差異（29個月 vs 35個月，P=0.1）因此對于沒有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期SCLC患者最佳的手術(shù)治療方式是行肺葉切除且不加術(shù)后輔助放療共五十六頁LS-SCLC的手術(shù)(shush)治療中科院腫瘤醫(yī)院：回顧性分析(fnx)124例SCLC接受手術(shù)的結(jié)果 分期 期 期 期 例數(shù) 21 23 80 5年

19、OS 60.2% 54.6% 威爾遜(Wilson)報告：SEER數(shù)據(jù)庫中247例期 SCLC接受肺葉切除后，肺門淋巴結(jié)陰性和陽性的5年OS分別為49和24，術(shù)后胸部放療對OS無影響結(jié)論：對早期淋巴結(jié)陰性的SCLC患者，手術(shù)是一種有效的選擇共五十六頁LS-SCLC的NCCN指南(zhnn)CT1-2N0M0縱隔鏡等排除縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，可選擇手術(shù)完全(wnqun)切除后，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，EP方案化療4-6周期有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，術(shù)后需化放療聯(lián)合治療完全切除者輔助化療后推薦PCI共五十六頁LS-SCLC的NCCN指南(zhnn)非CT1-2N0M0PS評分02分，化放療聯(lián)合治療，優(yōu)先選擇早期同期化放

20、療(于化療第1或2第周期(zhuq)開始)PS評分34分，以全身化療為主，根據(jù)治療反應決定放療與否同期化放療優(yōu)先選擇EP方案，CE可作為替代方案化放療后評價CR者或胸部X線示放射疤痕或CT顯示腫塊小于10的初始病變者， PS評分02分者，進行PCI高齡、PS差、有神經(jīng)功能損害者，不推薦PCI共五十六頁ES-SCLC的治療(zhlio)共五十六頁ES-SCLC一線(yxin)治療化療是ES-SCLC的主要治療(zhlio)手段EP方案是標準的一線化療方案有效率高，ORR60%-80%，CR10%-30%有效維持時間短，多數(shù)患者在化療停止6個月內(nèi)疾病進展是否有更好的治療方案？共五十六頁新藥(xn

21、yo)方案是否優(yōu)于EP方案？ 治療SCLC有效(yuxio)的新藥有:TAXTPTNVBAmrubicinDOCCPT-11GEMJM-216 有效率23-50%，中位生存6.6-11月 新藥方案主要由:TAX，DOC，TPT，CPT-11，GEM 與PDD，CBP，VP16等聯(lián)合 有效率56%-100% 共五十六頁IP VS EP隨機(su j)試驗（ES）-JCOG9511CTP-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 d1 q4w 4VP-16 100mg/m2 d1-3 PDD 80 mg/m2 d1q3w 4Vs例數(shù) 77 77有效率 89% P=0.01 6

22、4%MST 12.8m P=0.002 9.4m2YS 19.5% 5.2%G3-4粒細胞 66% P0.0002 92%G3-4 腹瀉(fxi) 16% P0.05 60 57 P0.05PFS(月) 6.9 4.8 P=0.003 4.1 4.6 5.7 5.2 P=0.03MS(月) 12.8 9.4 P=0.002 9.3 10.2 P=0.74 9.7 8.9 P=0.711Y (%) 58.4 37.7 34.9 35.2 39 332Y (%) 19.5 5.2 8.0 7.9 結(jié)論： S0124研究結(jié)果提示IP方案與EP方案療效相當， 雖然沒能再現(xiàn)日本JCOG 9511 試驗結(jié)

23、果，但毒性方面JCOG 9511 明顯大于S0124，這里可能存在不同種族在劑量強度與療效關(guān)系上的差異，IP方案對亞洲人群仍然是一個很好的方案 ASCO2008共五十六頁ES-SCLC一線(yxin)治療進展ES-SCLC二線治療標準藥物托泊替康是否可成為一線用藥 D.F.Heigener報告一項期臨床試驗結(jié)果：比較TP與EP方案一線治療ES-SCLC的療效、患者(hunzh)生活質(zhì)量和安全性 TPT 1mg/m2 d1-5 VP-16 100mg/m2 d1-3 PDD 75mg/m2 d1 Vs PDD 75 mg/m2 d, q3w q3w TP組 EP組 P值 (n=346) (n=3

24、34)ORR(% ) 55.5 45.5 P=0.01中位TTP（月） 7.0 6.0 P=0.004中位OS（月） 10.3 9.4 P=0.3結(jié)論： TP組緩解率、中位TTP及生活質(zhì)量改善均顯著優(yōu)于與EP組，TP方案可以作為SCLC一線治療的新選擇。 ASCO2008共五十六頁ES-SCLC一線(yxin)治療進展Ishimoto等進行了氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線治療老年SCLC的期臨床研究（Ishimoto O, Inoue A, Sugawara S, et al. Final result of phase II study of amrubicin(AMR) combined with

25、carboplatin (CBDCA) for elderly patients withsmall cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): 8054）36例70歲患者入組，氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計算，第1天使用，總有效率為89%（其中完全緩解1例），中位生存期為18.6個月，3級及以上的中性粒細胞下降為100%，3級及以上的中性粒細胞減少性發(fā)熱為14%，沒有治療相關(guān)性死亡的發(fā)生結(jié)論：氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線治療老年SCLC的療效(lioxio)尚可，但中性粒細胞減少發(fā)生率太高，不主張常規(guī)應用

26、共五十六頁SCLC二線(r xin)化療藥物TAX DOCGEMCPT-11TPTAmrubicin 共五十六頁拓撲替康在SCLC二線治療(zhlio)中的療效研究者 給藥方式(fngsh) 敏感復發(fā)/耐藥復發(fā) 有效率O，Brien 口服 都有 7Eckhardt 口服 敏感 18Eckhardt 靜脈 敏感 22VonPawel 口服 敏感 23VonPawel 靜脈 敏感 15VonPawel 靜脈 敏感 241998年11月，美國FDA批準TPT用于治療一線化療失敗的SCLC共五十六頁氨柔比星VS拓撲替康期隨機試驗(shyn)（二線）氨柔比星40mg/m2 d1-3 q3w拓撲(tu p

27、)替康1.5mg/m2 d1-5 q3wVs例數(shù) 50 例 25例有效率 34% 3.8%PFS 4.6m 3.5mG3-4粒細胞 45% 61%血小板 27% 39HGB 14% 13% 結(jié)論：氨柔比星在有效率和生存方面有顯著優(yōu)勢 Jotte JCO 2009共五十六頁氨柔比星在SCLC二線(r xin)治療中的療效研究者 敏感(mngn)復發(fā)/耐藥復發(fā) 例數(shù) RR Jotte 敏感 75 40Ettinger 耐藥 75 17 Sugawara 敏感/耐藥 29 38Hasegawa 敏感 9 56 耐藥 17 41%Onoda 敏感 44 52 耐藥 16 50%Kato 敏感 24 50 耐藥 10 60 %最大特點：敏感和耐藥均有效。目前正在開始480例的期試驗 ASCO2008共五十六頁SCLC的二線(r xin)治療復發(fā)或進展的SCLC，根據(jù)PS狀態(tài)給予二線化療或最佳支持治療，沒有公認的理想化療方案，二線治療在探索之中。復發(fā)時間與治療方案選擇密切相關(guān)治療后2個月內(nèi)復發(fā)的，可選用IFO、TAX、 DOC、氨柔比星治療后2個月后復發(fā)的，可選用TPT、CPT-11、GEMZ、CAV、口服VP-16、紫杉類、氨柔比星治療后6個