3.2.p.2產品開發(fā)卡格列凈片

1、分類：化學藥品第 3 類資料項目：3.2.P.2藥品名稱：卡格列凈片資料項目：3.2.P.2資料項目名稱：產品開發(fā)申請機構：市漢康生物技術聯(lián)系人：地址：市北辰科技園區(qū)道 88 號目錄產品開發(fā)5原料藥6原料6輔料相容性7輔料8輔料種類選擇依據8輔料用量選擇依據8制劑研究9處方開發(fā)設計思路9處方開發(fā)結果93.2.P.2.2.1 處方篩選1012345輔料用量篩選10稀釋劑比例的選擇11崩解劑的優(yōu)化13潤滑劑的優(yōu)化15包衣增重的優(yōu)化17制劑相關特性19與市售溶出曲線比較193.2.P.2.2.3.1 與市售有關物質比較35生產工藝的開發(fā)36關鍵工藝參數開發(fā)36片劑硬度的優(yōu)化36原料粒度對制劑的影響3

2、8干燥溫度的優(yōu)化39中試工藝重復39大生產工藝開發(fā)41生產信息變化匯總43批信息匯總44包裝材料/容器44相容性45參考文獻1 CHEMISTRY REVIEW. FDA第 27 頁2 LABELING. FDA 第 15 頁3 Canagliflozin Assessment Report EMA 第 15 頁附件包材來源證明性文件。聚氯乙烯固體藥用硬片1. 杭州工業(yè)2.聚氯乙烯固體藥用硬片證（證號：國藥包字 20110005）3.（標準號：YBB00212005）聚氯乙烯固體藥用硬片4.聚氯乙烯固體藥用硬片檢驗單藥品包裝用鋁箔1.市陽光包裝材料廠2.藥用包裝用鋁箔證（證號：國藥包字 200

3、80097）3.申請（受理號：CBZ1300163 津）藥品包裝用鋁箔再4.藥品包裝用鋁箔（標準號：YBB00152002）5.素箔檢驗單卡格列凈片 3.2.P.2 圖譜索引頁碼- 666圖號圖譜內容3.2.P.2.1-1 卡格列凈片3.2.P.2.1-2 卡格列凈片3.2.P.2.1-3 卡格列凈片3.2.P.2.1-4 卡格列凈片卡格列凈片3.2.P.2.1-5色譜圖3.2.P.2.1-6 卡格列凈片3.2.P.2.1-7 卡格列凈片3.2.P.2.1-8 卡格列凈片3.2.P.2.1-9 卡格列凈片3.2.P.2.1-1卡格列凈片03.2.P.2.1-1卡格列凈片13.2.P.2.1-1

4、 卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗 0 天空白溶液的高效液相色譜圖有關物質測定輔料相容性試驗（原料） 0 天供試品溶液的高效液相色譜圖有關物質測定輔料相容性試驗（原料+微晶素） 0 天供試品溶液的高效液相色譜圖有關物質測定輔料相容性試驗（原料+乳糖） 0 天供試品溶液的高效液相色譜圖有關物質測定輔料相容性試驗（原料+交聯(lián)羧甲基素鈉） 0 天供試品溶液的高效液相6有關物質測定輔料相容性試驗（原料+羥丙甲素） 0 天供試品溶液的高效液相色譜圖 6有關物質測定輔料相容性試驗（原料+硬脂酸鎂） 0 天供試品溶液的高效液相色譜圖有關物質測定輔料相容性試驗 10 天空白溶液的高效液相色譜圖有關物質測定

5、輔料相容性試驗（原料） 10 天高溫供試品溶液的高效液相色譜圖6- 6有關物質測定輔料相容性試驗（原料） 10 天高濕供試品溶液的高效液相色譜圖6有關物質測定輔料相容性試驗（原料） 10 天光照供試品溶液的高效液相色譜圖6有關物質測定輔料相容性試驗（原料+微晶素） 10 天高溫供試品溶液的高效液相色譜62圖3.2.P.2.1-1 卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+微晶素） 10 天高濕供試品溶液的高效液相色譜63圖3.2.P.2.1-1 卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+微晶素） 10 天光照供試品溶液的高效液相色譜643.2.P.2.1-153.2.P.2.1-163.2

6、.P.2.1-17圖卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+乳糖）10 天高溫供試品溶液的高效液相色譜圖6卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+乳糖） 10 天高濕供試品溶液的高效液相色譜圖6卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+乳糖） 10 天光照供試品溶液的高效液相色譜圖63.2.P.2.1-1 卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+交聯(lián)羧甲基素鈉）10 天高溫供試品溶液的高效68液相色譜圖3.2.P.2.1-1 卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+交聯(lián)羧甲基素鈉）10 天高濕供試品溶液的高效69液相色譜圖3.2.P.2.1-2 卡格列凈片有關物質測定輔料相容

7、性試驗（原料+交聯(lián)羧甲基素鈉）10 天光照供試品溶液的高效60液相色譜圖3.2.P.2.1-2 卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+羥丙甲素） 10 天高溫供試品溶液的高效液相色61譜圖3.2.P.2.1-2 卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+羥丙甲素） 10 天高濕供試品溶液的高效液相色62譜圖3.2.P.2.1-2 卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+羥丙甲素） 10 天光照供試品溶液的高效液相色633.2.P.2.1-243.2.P.2.1-253.2.P.2.1-26譜圖有關物質測定輔料相容性試驗（原料+硬脂酸鎂） 10 天高溫供試品溶液的高效液相色譜圖 6卡

8、格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+硬脂酸鎂） 10 天高濕供試品溶液的高效液相色譜圖 6卡格列凈片有關物質測定輔料相容性試驗（原料+硬脂酸鎂） 10 天光照供試品溶液的高效液相色譜圖 6卡格列凈片3.2.P.2.3-1 卡格列凈片3.2.P.2.3-2 卡格列凈片3.2.P.2.3-3 卡格列凈片3.2.P.2.3-4 卡格列凈片3.2.P.2.3-5 卡格列凈片3.2.P.2.3-6 卡格列凈片3.2.P.2.3-7 卡格列凈片卡格列凈片3.2.P.2.3-8譜圖卡格列凈片3.2.P.2.3-9譜圖3.2.P.2.3-1 卡格列凈片有關物質測定工藝研究試驗（干燥溫度確定）空白溶液的高

9、效液相色譜圖有關物質測定工藝研究試驗（干燥溫度確定）60干燥 0 小時供試品的高效液相色譜圖有關物質測定工藝研究試驗（干燥溫度確定）60干燥 2 小時供試品的高效液相色譜圖有關物質測定工藝研究試驗（干燥溫度確定）60干燥 4 小時供試品的高效液相色譜圖有關物質測定工藝研究試驗（干燥溫度確定）60干燥 8 小時供試品的高效液相色譜圖有關物質測定工藝研究試驗（干燥溫度確定）80干燥 8 小時供試品的高效液相色譜圖有關物質測定工藝研究試驗（包衣對有關物質的影響）空白溶液的高效液相色譜圖有關物質測定工藝研究試驗（包衣對有關物質的影響）包衣增重 2%供試品的高效液相色- 3838383838-41有關物

10、質測定工藝研究試驗（包衣對有關物質的影響）包衣增重 4%供試品的高效液相色41有關物質測定工藝研究試驗（包衣對有關物質的影響）包衣增重 8%供試品的高效液相色4103.2.P.2.3-113.2.P.2.3-123.2.P.2.3-133.2.P.2.3-143.2.P.2.3-15譜圖卡格列凈片原料粒度測定原料粒度研究試驗 處方 1 原料粒度 1 測定37卡格列凈片原料粒度測定原料粒度研究試驗 處方 1 原料粒度 2 測定37卡格列凈片原料粒度測定原料粒度研究試驗 130819 批原料粒度測定40原料粒度測定原料粒度研究試驗 130821 批原料粒度測定40卡格列凈片原料粒度測定原料粒度研究

11、試驗 130823 批原料粒度測定40卡格列凈片3.2.P.2.1 產品開發(fā)根據食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）2013 年 3 月信息1可知，卡格列凈片是強生公司申報的治療 II 型藥物，商品名為 Invokana，分為100mg 和 300mg（以 C24H25FO5S 計）共計 2 個規(guī)格。通過規(guī)格分析，100mg（以 C24H25FO5S計）可以滿足臨床需求，因此我公司選取 100mg（以 C24H25FO5S 計）規(guī)格進行相關研究。Invokana的研發(fā)信息為參考，通過處方研究，使得最終處方與原研藥品以 FDA體外行為一致，制得最終產

12、品有關物質的量與原研藥品無明顯差異，含量均符合限度要求，其工藝具有可重復性，且可放大生產。詳細信息見下表：表 3.2.P.2.1-1 目標終產品與市售品對比表產品屬性Invokana目標制劑屬性劑型片劑片劑3.2.P.2.1.1 原料藥1. 原料名稱：卡格列凈英文名稱：CanagliflozinCAS：928672-86-0結構式：分子式：C24H25FO5S.1/2H2O性狀黃色囊型刻痕片，一面刻有 “CFZ”，另一面刻有“100”白色圓形片，無印記及刻痕規(guī)格100mg、300mg（以 C24H25FO5S 計）100mg（以 C24H25FO5S 計）類型速釋片速釋片處方與工藝處方成分卡格

13、列凈、微晶素、無水乳糖、羥丙基素、交聯(lián)羧甲基素鈉、硬脂酸鎂；包衣粉組成包括：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、氧化鐵黃卡格列凈、微晶素、乳糖、羥丙甲素、交聯(lián)羧甲基素 納、硬脂酸鎂；包衣粉組成包括：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉工藝濕粒濕粒質量要求含量測定90%110%90%110%有關物質-最大單雜0.1%，總雜1.0%，質量不低于市售品藥物溶出0.75%SLS 溶液 600ml 為介質，槳法，轉速 75 轉/分，20min 取樣，限度未知。與市售品溶出曲線在 0.1mol/L 鹽酸溶液、 4.5 醋酸鹽緩沖液、6.8 磷酸鹽緩沖液、水、0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液五種介質，以及不同

14、介 積（500ml、900ml）、不同轉速（50 轉/分鐘）、不同攪拌方式（籃法）中相似。與包裝條件有效期常溫 24 個月加速（40C/RH75%）放置 6 個月，長期（25C/RH40%）放置 24 個月包裝材料瓶包裝鋁塑泡罩分子量：453.53外觀：白色或類白色結晶性粉末溶解性： 在 N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、解；在生理1.112.9 的范圍幾乎不溶2。粒度：本品在研究過程中原料有效粒徑范圍中易溶，在乙腈、乙醇中溶d（0.1）2.8725.612m d（0.5）10.49620.308m d（0.9）29.68772.829m由于主藥溶解性差，推測粒徑對于藥物有潛在的作用，但經

15、后期粒度相關研究，以及文獻3顯示，原料粒度并不影響藥物體內外行為，故不對原料藥粒度進行控制。2. 輔料相容性參照化學藥物制劑研究的技術指導原則，將卡格列凈分別與微晶素、乳糖、羥丙甲素、交聯(lián)羧甲基素鈉和硬脂酸鎂等擬選用輔料按一定比例混合后，分別在RH92.5%、60和光照 4500Lx500Lx 的條件下放置 10 天，其性狀及有關物質變化情況，具體試驗結果見表 3.2.P.2.1-2 及色譜圖 3.2.P.2.1-1 26。表 3.2.P.2.1-2 卡格列凈片輔料相容性試驗組別檢查項0 天10 天60RH92.5%4500Lx500Lx卡格列凈（未加輔料）性狀類白色結晶性粉末類白色結晶性粉末

16、類白色結晶性粉末淡黃色結晶性粉末最大單雜（%）0.0370.0590.0600.054總雜質（%）0.0720.0990.1000.142卡格列凈微性狀類白色結類白色結類白色結淡黃色結晶性試驗結果顯示，卡格列凈與其他輔料混合后加速放置，有關物質的增長與原料單獨加速放置相比，無明顯差別，說明主藥的降解趨勢不會因與輔料混合后而加劇。晶素（1 份5 份）晶性粉末晶性粉末晶性粉末粉末最大單雜（%）0.0400.0580.0580.038總雜質（%）0.0780.0980.0980.126卡格列凈乳糖（1 份5 份）性狀類白色結晶性粉末類白色結晶性粉末類白色結晶性粉末淡黃色結晶性粉末最大單雜（%）0.0

17、400.0600.0600.050總雜質（%）0.0800.1000.1000.135卡格列凈交聯(lián)羧甲基素鈉（1 份5 份）性狀類白色結晶性粉末類白色結晶性粉末類白色結晶性粉末淡黃色結晶性粉末最大單雜（%）0.0410.0520.0520.036總雜質（%）0.0810.0910.0920.124卡格列凈羥丙甲素（20 份1 份）性狀類白色結晶性粉末類白色結晶性粉末類白色結晶性粉末淡黃色結晶性粉末最大單雜（%）0.0420.0560.0570.041總雜質（%）0.0810.0960.0960.129卡格列凈硬脂酸鎂（20 份1 份）性狀類白色結晶性粉末類白色結晶性粉末類白色結晶性粉末淡黃色結

18、晶性粉末最大單雜（%）0.0430.0530.0510.046總雜質（%）0.0820.0920.0850.1323.2.P.2.1.2 輔料1. 輔料種類選擇依據的 Invokana（Canagliflozablets）說明書2顯示，該制劑為口服片劑，由 FDA其所用輔料為微晶素、無水乳糖、交聯(lián)羧甲基素鈉、羥丙基素、硬脂酸鎂和包衣粉（聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、氧化鐵黃）。并對輔料種類進行以下分析：微晶素和無水乳糖為稀釋劑，主要用于調節(jié)片重；羥丙基素為黏合劑，對成粒情況影響較大；交聯(lián)羧甲基素鈉為崩解劑，對主藥影響片劑的溶出速率；硬脂酸鎂為潤滑劑。本品用羥丙甲素代替羥丙基素，乳糖代替

19、無水乳糖，不使用氧化鐵黃，其它輔料種類均與 Invokana所用輔料相同，包衣粉采用詳情見表 3.2.P.2.1-3：公司所生產的包衣粉，本品與 Invokana的處方輔料成分比較表 3.2.P.2.1-3Invokana本品成分作用微晶素微晶素稀釋劑無水乳糖乳糖羥丙甲交聯(lián)羧甲基稀釋劑黏合劑崩解劑潤滑劑羥丙基交聯(lián)羧甲基素素鈉素素鈉硬脂酸鎂硬脂酸鎂薄膜包衣預混劑（歐巴代）（成分：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉）聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉包衣劑氧化鐵黃劑2. 輔料用量選擇依據根據 FDA 的非活性成分數據庫（IIG）中限度確定，具體如下：表 3.2.P.2.1-4 輔料用量范圍名稱

20、最大用量（mg）本品用量（mg）微晶乳糖羥丙甲交聯(lián)羧甲基素363.75587.44- 300.00400.7414.452.3526.17- 12.001.480.8素素鈉硬脂酸鎂聚乙烯醇本品處方所用輔料用量均在非活性成分數據庫（IIG）中限度范圍內。3.2.P.2.2制劑研究1.處方開發(fā)設計思路處方設計以FDA的Invokana處方為基礎，其原研產品規(guī)格分別為100mg和300mg（以C24H25FO5S計），通過規(guī)格分析，100mg（以C24H25FO5S計）可以滿足臨床需求，因此我公司選取100mg（以C24H25FO5S計）規(guī)格進行相關研究。根據FDA中所的處方中所用到的輔料種類，我公

21、司在研制過程中對規(guī)格和片重的分析，采用擬定的輔料種類，并且在輔料用量的合理范圍內，進行處方用量的篩選，將所用輔料用量進行優(yōu)化，確定最優(yōu)處方，每種輔料的評價指標如下：表3.2.P.2.2-1不同輔料篩選的評價指標評價指標研究內容休止角脆碎度溶出曲線輔料用量的篩選-稀釋劑比例的影響崩解劑用量的影響崩解劑加入方式的影響潤滑劑用量的影響2.處方開發(fā)結果針對每種輔料的作用以及相對應的評價指標進行處方篩選，在篩選過程中主要用量變化，如下表：篩選項目篩選范圍影響指標結論不同比例的微晶素和乳糖的片劑會稀釋劑比例（乳糖：微晶纖維素）影響片劑的溶出速率及顆粒性，經試驗休止角溶出曲線1:11:3確定乳糖與微晶素比例

22、在 1：2 條件下最好，故選其為最佳處方。在 4%8%的范圍內，交聯(lián)羧甲基素鈉的用量對卡格列凈片溶出曲線趨勢并無明顯影崩解時間溶出曲線崩解劑用量4%-8%響，綜合考慮，選擇交聯(lián)羧甲基量為 12mg（6%）。素鈉用通過比較交聯(lián)羧甲基素鈉內加、外加、內外加等不同方式的卡格列凈片溶出行崩解劑加入方式內加、外加、內外加崩解時間溶出曲線為進行比較，不同加入方式并無明顯影響，綜合考慮選擇內加方式。在 0.37%1.50%范圍的硬脂酸鎂用量對卡格列凈片溶出曲線趨勢并無明顯影響，綜合考慮，選擇 1.48mg（0.74%）為最終用量。潤滑劑0.37%-1.50%溶出曲線最終確定的處方如下：處方原/輔料種類mg%

23、10252.3526.17適量12.001.488.0049.025.212.65.80.73.9卡格列凈微晶素乳糖3%羥丙甲素水溶液交聯(lián)羧甲基硬脂酸鎂包衣粉素鈉具體篩選過程參考處方開發(fā)。3.2.P.2.2.1 處方篩選1.輔料用量篩選參考藥用輔料手冊中各輔料用量范圍，初步確認處方如下：表3.2.P.2.2-2卡格列凈片處方1組成處方 1mg%常規(guī)用量（%）卡格列凈10252.3526.17適量12.001.485126.1813.0960.74微晶素乳糖3%羥丙甲素水溶液交聯(lián)羧甲基素鈉硬脂酸鎂20%-90%2%-5%0.5%-5%0.25%-5%原、輔料預處理：將卡格列凈過 80 目篩處理，

24、測定其粒度 d(0.9)為 72.754m，微晶纖維素、乳糖、羥丙甲素、交聯(lián)羧甲基素鈉、硬脂酸鎂均過 80 目篩。工藝：將處方量的卡格列凈、微晶素、乳糖與交聯(lián)羧甲基素鈉混合均勻（過60 目篩），加入以水為溶劑的 3%的羥丙甲素溶液適量，以 20 目篩網制粒，60 干燥，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，壓片時控制硬度為 46kg。以制得顆粒休止角、片劑硬度、脆碎度為指標，處方配伍。表3.2.P.2.2-3卡格列凈處方1評價指標顆粒休止角片劑硬度脆碎度結果39.246kg0.23%結論：該處方制得顆粒性較好，硬度與脆碎度均符合規(guī)定，說明該處方配伍較好。以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600

25、ml 為溶出介質，攪拌方式為槳法，轉速 75 轉/分鐘，測定處方 1 的溶出曲線，該處方體外過程。試驗結果見表 3.2.P.2.2-4：表 3.2.P.2.2-4處方 1 溶出曲線結論：該處方片劑在水中溶出速率較好，且與市售品溶出行為相似，但仍需改變不同處方配比對制劑溶出等指標的影響。2.稀釋劑比例的選擇微晶素和乳糖配伍常用于片劑稀釋劑，調節(jié)片重，其配伍比例的變化會影響顆粒性能?，F(xiàn)選擇不同的配伍比例（乳糖：微晶素=1:1、1:2、1:3）壓制卡格列凈片，的以顆粒休止角與溶出行為為評價指標，選擇合適的配伍比例。表 3.2.P.2.2-5 稀釋劑比例篩選處方 1處方 2處方 3102mg102mg

26、102mg卡格列凈3%羥丙甲素水溶液交聯(lián)羧甲基素鈉硬脂酸鎂適量12.00mg1.48mg適量12.00mg1.48mg適量12.00mg1.48mg微晶素52.35mg39.26mg58.89mg乳糖26.17mg39.26mg19.63mg時間(min)5102345626.429.330.828.825.230.777.482.373.881.273.578.995.591.692.592.293.290.594.693.389.194.392.293.396.695.796.093.897.497.097.798.596.298.199.098.1100.497.9101.497.910

27、1.599.3平均值（%）28.577.992.692.896.197.999.7RSD（%）8.034.721.842.161.330.991.63表3.2.P.2.2-6卡格列凈處方評價指標處方 1處方 2處方 3顆粒休止角39.239.739.6以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600ml 為溶出介質，攪拌方式為槳法，轉速 75 轉/分鐘，測定上述處方的溶出曲線。試驗結果見表 3.2.P.2.2-7 和表 3.2.P.2.2-8。表 3.2.P.2.2-7處方 2 溶出曲線表 3.2.P.2.2-8處方 3 溶出曲線結論：不同比例的微晶素和乳糖的片劑在溶出行為上有明顯地差別，隨著微時間(

28、min)5102345639.638.636.144.136.030.986.983.484.084.875.781.484.894.796.994.299.192.592.299.690.697.498.8100.795.897.497.4100.497.898.9101.099.7100.498.098.599.4101.699.198.3100.4100.899.1平均值（%）37.682.793.796.598.099.599.9RSD（%）11.724.685.254.301.591.131.25時間(min)5102345616.816.514.418.516.216.541.83

29、7.744.646.842.141.067.768.870.466.264.172.584.888.082.385.682.687.297.298.395.297.198.0100.599.198.8101.699.199.398.2101.5101.099.199.199.3102.1平均值（%）16.542.368.385.197.799.3100.3RSD（%）7.927.384.372.721.801.191.33晶素用量地增多，卡格列凈片劑的前期溶出速率越快，考慮為微晶素促進片劑的崩解，其中處方 1 與市售品最為相似，故選擇處方 1 進行下一步優(yōu)化。3崩解劑的優(yōu)化a. 崩解劑用量的影

30、響本品為速釋片，快速崩解是快速溶出的前提，因此需要崩解劑用量對本品溶出的影響。交聯(lián)羧甲基素鈉在水中膨脹而不溶解，有較好的崩解作用，通過調整其用量如表 3.2.P.2.2-9，以確定崩解劑的最終用量。表 3.2.P.2.2-9 崩解劑用量的影響處方 1處方 4處方 5卡格列凈102mg 52.35mg26.17mg適量102mg102mg3%羥丙甲素水溶液適量適量1.48mg1.48mg1.48mg硬脂酸鎂以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600ml 為溶出介質，攪拌方式為槳法，轉速 75 轉/分鐘，測定上述處方的溶出曲線。試驗結果見表 3.2.P.2.2-1011。表 3.2.P.2.2-10

31、 處方 4 溶出曲線表 3.2.P.2.2-11 處方 5 溶出曲線時間(min)5102345626.530.130.129.229.227.079.073.081.584.176.269.9100.087.499.891.591.088.896.889.090.792.695.997.999.498.197.697.395.996.599.197.599.498.6100.2100.399.599.899.599.8101.399.8平均值（%）28.777.393.193.897.599.2100.0RSD（%）5.486.885.913.861.251.060.65時間(min)510

32、2345624.027.421.825.722.125.678.778.470.869.673.066.795.091.389.191.590.793.594.896.893.798.794.291.097.097.3100.597.992.196.499.298.199.199.498.999.7100.398.999.7100.299.198.3平均值（%）24.472.991.894.996.999.199.4RSD（%）9.126.652.272.812.820.540.80交聯(lián)羧甲基素鈉12.00mg8.00mg16.00mg52.35mg52.35mg26.17mg26.17mg微

33、晶素乳糖結論：在 4%8%的范圍內，交聯(lián)羧甲基素鈉的用量對卡格列凈片溶出曲線趨勢并無明顯影響，綜合考慮，選擇中間用量 12mg（6%）為最終崩解劑用量。b. 崩解劑加入方式的影響崩解劑加入方式對本品溶出的影響。通過調整其不同的加入方式如表 3.2.P.2.2-12，以確定崩解劑的最佳加入方式。表 3.2.P.2.2-12 崩解劑加入方式的影響處方 1處方 6處方 7卡格列凈102mg 52.35mg26.17mg適量102mg102mg3%羥丙甲素水溶液適量適量1.48mg1.48mg1.48mg硬脂酸鎂以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600ml 為溶出介質，攪拌方式為槳法，轉速 75 轉/

34、分鐘，測定上述處方的溶出曲線。試驗結果見表 3.2.P.2.2-13 和表 3.2.P.2.2-14。表 3.2.P.2.2-13 處方 6 溶出曲線時間(min)5102345627.422.425.524.626.629.382.177.577.867.578.675.0100.884.288.897.691.595.597.190.293.091.195.193.898.2100.494.798.397.696.698.098.099.698.896.998.099.899.699.3100.4101.6100.5平均值（%）26.076.493.193.497.698.2100.2RS

35、D（%）9.176.456.542.711.930.910.85交聯(lián)羧甲基素鈉（內加）12.00mg6.00mg 交聯(lián)羧甲基素鈉（外加）6.00mg12.00mg52.35mg52.35mg26.17mg26.17mg微晶素乳糖表 3.2.P.2.2-14處方 7 溶出曲線結論：通過比較交聯(lián)羧甲基素鈉內加、外加、內外加等不同方式的卡格列凈片溶出行為進行比較，不同加入方式并無明顯影響，綜合考慮選擇內加。4潤滑劑用量優(yōu)化潤滑劑主要是通過覆蓋顆粒表面粗糙部分，達到提高顆粒性，有利于片劑壓制的作用。硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，用量過多會減慢溶出，應該控制其用量，因此調整潤滑劑硬脂酸鎂用量如表 3.2.P.

36、2.2-15，以確定潤滑劑的最終用量。表 3.2.P.2.2-15 潤滑劑用量篩選處方處方 1處方 8處方 9卡格列凈102mg 52.35mg26.17mg適量102mg102mg3%羥丙甲素水溶液適量適量交聯(lián)羧甲基素鈉12.00mg12.00mg12.00mg硬脂酸鎂1.48mg0.74mg2.96mg52.35mg52.35mg26.17mg26.17mg微晶素乳糖時間(min)5102345629.930.527.729.128.329.081.975.075.875.376.783.090.293.691.595.491.690.597.499.995.498.086.993.398

37、.297.296.397.499.397.798.897.297.999.499.4100.1101.099.1100.299.099.4100.2平均值（%）29.178.092.195.297.798.899.8RSD（%）3.514.542.164.871.021.080.79以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600ml 為溶出介質，攪拌方式為槳法，轉速 75 轉/分鐘，測定上述處方的溶出曲線。試驗結果見表 3.2.P.2.2-1617。表 3.2.P.2.2-16處方 8 溶出曲線表 3.2.P.2.2-17處方 9 溶出曲線結論：在 0.37%1.50%范圍的硬脂酸鎂用量對卡格列凈片

38、溶出曲線趨勢并無明顯影響，綜合考慮，選擇中間用量 1.48mg（0.74%）為最終用量。時間(min)5102345628.424.729.724.924.932.677.781.679.477.975.277.089.295.089.790.393.186.696.191.391.398.4100.197.298.494.294.198.799.299.298.698.797.9100.699.898.4100.099.298.699.7100.099.0平均值（%）27.578.190.795.797.399.099.4RSD（%）11.892.793.293.872.541.030.57

39、時間(min)5102345623.929.124.328.330.630.275.268.678.073.875.673.296.287.197.990.395.690.094.592.595.587.893.197.397.698.9100.397.399.096.297.998.796.798.199.298.399.399.099.8100.498.7100.0平均值（%）27.774.192.993.598.298.299.6RSD（%）10.564.294.643.471.470.860.645.包衣增重的優(yōu)化由于薄膜包衣片可對片芯起到一定的保護作用，對制劑的和均有改善作用，故對其

40、進行包衣，但不同的包衣增重可能會對溶出速率存在影響，故對不同的包衣增重進行溶出的。本品包衣粉采用與市售品的組成一致，包衣液配制方法如下：薄膜包衣劑（胃溶型）17g水加至 100g以處方 1 確定的處方試制 1000 片，加入墊片進行包衣，處方 1 組成如下：處方 1mg%10252.3526.17適量12.001.485126.1813.0960.74卡格列凈微晶素乳糖3%羥丙甲素水溶液交聯(lián)羧甲基素鈉硬脂酸鎂每次取處方 1 的 300 片量與 200g 墊片同時包衣，根據包衣時間控制包衣增重，將達到不同包衣增重的片劑取出，再進行包衣，最終達到不同的包衣增重，分別取包衣增重 2%（處方 1-1）

41、、4%（處方 1-2）、8%（處方 1-3）片劑若干測定其溶出曲線。以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600ml 為溶出介質，攪拌方式為槳法，轉速 75 轉/分鐘，測定上述處方的溶出曲線。試驗結果見表 3.2.P.2.2-1820。表 3.2.P.2.2-18 處方 1-1 溶出曲線時間(min)5102345629.623.230.229.729.926.979.472.771.065.782.476.990.192.995.392.692.691.297.194.597.995.494.793.398.998.798.798.596.795.797.998.199.698.598.198.

42、1100.3101.399.898.1100.199.3平均值（%）28.374.792.595.597.998.499.8RSD（%）9.728.131.881.831.350.661.09表 3.2.P.2.2-19處方 1-2 溶出曲線表 3.2.P.2.2-20處方 1-3 溶出曲線結論：根據試驗結果表明，不同包衣用量對片劑的崩解和溶出量影響較小，故選擇中間量增重 4%，為處方中最終用量。時間(min)5102345619.028.521.225.126.227.778.576.175.473.973.266.988.394.892.692.094.786.689.498.992.39

43、4.392.091.497.695.496.497.696.595.6101.099.098.999.699.097.8101.797.3100.7100.7100.9102.3平均值（%）24.674.091.593.096.599.2100.6RSD（%）15.285.303.703.510.981.091.72時間(min)5102345628.527.228.232.129.627.472.781.773.075.571.081.791.997.090.889.589.591.796.189.495.392.996.494.798.596.498.195.698.597.098.199

44、.599.097.398.998.2101.5100.799.299.299.6100.7平均值（%）28.875.991.794.197.498.5100.2RSD（%）6.246.203.022.791.270.790.973.2.P.2.2.3 制劑相關特性卡格列凈最初由三菱田邊株式會社發(fā)現(xiàn)，強生公司獲得其專利，是 FDA 批準的首個 SGLT2 抑制劑，用于治療成年患者的 II 型。2013 年 3 月獲 FDA 批準上市，商品名為 Invokana，2013 年 9 月獲澳大利亞 TGA 批準上市，2013 年 11 月獲歐盟 EMA批準上市，商品名同為 Invokana。本公司開發(fā)

45、的卡格列凈片（100mg，以 C24H25FO5S 計）參考 FDA的 Invokana的品與市售品研發(fā)信息研制，以品與市售品比較體外的溶出行為、有關物質來確認質量一致性。表 3.2.P.2.2.3-1品與市售品信息對比市售品批號 生產廠家有效期至13092613JG267公司強生公司2015.053.2.P.2.2.3.1 與市售品溶出曲線比較采用 130926 批卡格列凈片品與 Invokana在水、0.1mol/L 鹽酸、4.5 醋酸鹽緩沖液、6.8 磷酸鹽緩沖液、0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液五種介質，以及在不同溶出介質體積（500ml、900ml）、不同轉速（50 轉/分鐘）、不同攪拌

46、方式（籃法）中進行溶出曲線測定，比較兩者溶出趨勢的相似性，相關總結見表 3.2.P.2.2.3-2表 3.2.P.2.2.3-2品與市售品溶出信息總匯介質結果結論時間（min）60120180120 分鐘溶出量50%，平均溶出量的 1/2 對應的市售溶出量（%）28.230.430.7水時間點和最終時間點差值29.230.231.2溶出量（%）均小于 9%，判定相似。時間（min）60120180120 分鐘溶出量50%，0.1mol/L平均溶出量的 1/2 對應的市售溶出量（%）25.225.526.6鹽酸時間點和最終時間點差值溶出量（%）24.925.625.6均小于 9%，判定相似。時間

47、（min）60120180120 分鐘溶出量50%，4.5 醋市售溶出量（%）27.328.229.0平均溶出量的 1/2 對應的酸鹽緩沖時間點和最終時間點差值液溶出量（%）26.228.428.8均小于 9%，判定相似。時間（min）60120180120 分鐘溶出量50%，6.8 磷市售溶出量（%）24.125.426.7平均溶出量的 1/2 對應的酸鹽緩沖時間點和最終時間點差值液溶出量（%）23.923.924.1均小于 9%，判定相似。時間（min）51015203045600.1%十二以 5、10 和 30min 點計算烷基硫酸市售溶出量（%）28.368.281.389.896.1

48、97.8f2 因子，f2=7650，判定100.0鈉水溶液相似。溶出量（%）28.675.692.494.197.698.4100.0時間（min）5101520304560以 5、10 和 45min 點計算500ml市售溶出量（%） 溶出量（%）25.565.881.789.394.394.494.4f2 因子，f2=8350，判定溶出體積相似。26.269.084.092.593.094.494.1時間（min）5101520304560900ml15 分鐘均大于 85%，判定市售溶出量（%） 溶出量（%）69.188.397.498.399.298.899.0溶出體積相似67.489.

49、997.098.399.099.799.4時間（min）5101520304560以 5、15 和 45min 點計算50 轉/分鐘市售溶出量（%）f2 因子，f2=7550，判定19.961.670.876.086.487.488.6相似。溶出量（%）20.658.776.786.592.992.893.1時間（min）5101520304560以 5、10 和 45min 點計算籃法f2 因子，f2=7750，判定相似。溶出量（%）53.575.884.293.193.693.694.1具體試驗結果如下：市售溶出量（%）60.173.082.292.693.193.192.91.1 以水為

50、溶出介質的溶出曲線比較溶出介質：水。溶出方法：槳法，75 轉/min。溶出體積：600ml。取樣時間（min）： 60、120、180。測定方法：取溶出液適量，濾過，取續(xù)濾液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度作為供試品溶液；取卡格列凈對照品約 17mg（約相當于無水卡格列凈 16.7mg），精密稱定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超聲使溶解并用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照紫外-可見分光光度法（中國藥典 2010 年版二部附錄 A）在 292nm 處測定卡格列凈的吸光度，計算

51、溶出量。結果見下表：表 3.2.P.2.2.3-3 13JG267 批市售品在水中的溶出曲線時間(min)6012018012345678910111227.928.527.528.027.927.728.529.128.829.329.925.830.830.229.931.830.230.730.529.430.830.730.030.030.230.530.830.430.731.330.830.530.830.830.530.7平均值（%）28.230.430.7RSD（%）3.691.970.92表 3.2.P.2.2.3-4 130926 批品在水中的溶出曲線結論：品與市售品 12

52、0 分鐘溶出量均最終時間點差值均小于 9%，判定相似。50%，平均溶出量的 1/2 對應的時間點和1.2 以 0.1mol/L 鹽酸溶液為溶出介質的溶出曲線比較溶出介質：0.1mol/L 鹽酸溶液。溶出方法：槳法，75 轉/min。溶出體積：600ml。取樣時間（min）： 60、120、180。測定方法：取溶出液適量，濾過，取續(xù)濾液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度作為供試品溶液；取卡格列凈對照品約 17mg（約相當于無水卡格列凈 16.7mg），精密稱定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超聲使溶解并用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，精密時間(min)60120180

53、12345678910111228.829.329.628.829.029.728.628.130.629.528.929.830.029.029.530.430.630.331.229.731.430.129.531.231.530.931.231.431.531.231.731.132.830.930.430.1平均值（%）29.230.231.2RSD（%）2.312.522.15量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照紫外-可見分光光度法（中國藥典 2010 年版二部附錄A）在 292nm 處測定卡格列凈的吸光度，計算溶出量。結果見下表：

54、表 3.2.P.2.2.3-5 13JG267 批市售品在 0.1mol/L 鹽酸中的溶出曲線表 3.2.P.2.2.3-6 130926 批品在 0.1mol/L 鹽酸中的溶出曲線時間(min)6012018012345678910111224.725.324.626.325.824.924.924.223.023.328.023.825.425.526.126.025.525.324.725.227.826.123.526.725.025.525.625.325.625.524.426.025.825.626.426.0平均值（%）24.925.625.6RSD（%）5.494.181.9

55、9時間(min)6012018012345678910111225.424.424.826.524.826.224.926.824.924.425.124.325.425.225.624.925.425.424.326.725.725.725.926.226.326.527.027.325.625.926.526.327.127.126.826.8平均值（%）25.225.526.6RSD（%）3.342.341.98結論：品與市售品 120 分鐘溶出量均50%，平均溶出量的 1/2 對應的時間點和最終時間點差值均小于 9%，判定相似。1.3 以4.5 醋酸鹽緩沖液為溶出介質的溶出曲線比較溶出

56、介質：4.5 醋酸鹽緩沖液。溶出方法：槳法，75 轉/min。溶出體積：600ml。取樣時間（min）：60、120、180。測定方法：取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度作為供試品溶液；取卡格列凈對照品約 17mg（約相當于無水卡格列凈 16.7mg），精密稱定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超聲使溶解并用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照紫外-可見分光光度法（中國藥典 2010 年版二部附錄A）在 292nm 處測定卡格列凈的吸光度，計算溶出量。結果見

57、下表：表 3.2.P.2.2.3-7 13JG267 批市售品在4.5 醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線表 3.2.P.2.2.3-8 130926 批4.5 醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線品在時間(min)6012018012345678910111226.426.026.325.527.524.726.125.826.323.928.327.227.428.728.428.827.728.229.428.527.630.227.228.328.229.029.129.329.128.829.628.228.829.428.028.0平均值（%）26.228.428.8RSD（%）4.543.091.96

58、時間(min)6012018012345678910111227.026.126.926.927.627.025.628.427.528.427.828.426.927.228.026.128.127.829.828.428.630.229.128.128.728.629.129.428.929.228.729.729.228.928.728.6平均值（%）27.328.229.0RSD（%）4.034.151.17結論：品與市售品 120 分鐘溶出量均50%，平均溶出量的 1/2 對應的時間點和最終時間點差值均小于 9%，判定相似。1.4 以6.8 磷酸鹽緩沖液為溶出介質的溶出曲線比較溶出介

59、質： 6.8 磷酸鹽緩沖液。溶出方法：槳法，75 轉/min。溶出體積：600ml。取樣時間（min）：60、120、180。測定方法：取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度作為供試品溶液；取卡格列凈對照品約 17mg（約相當于無水卡格列凈 16.7mg），精密稱定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超聲使溶解并用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照紫外-可見分光光度法（中國藥典 2010 年版二部附錄A）在 292nm 處測定卡格列凈的吸光度，計算溶出量。結果見

60、下表：表 3.2.P.2.2.3-9 13JG267 批市售品在6.8 磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線時間(min)6012018012345678910111223.623.125.124.523.324.723.923.324.525.322.825.526.125.025.625.824.725.525.626.225.624.025.625.326.226.926.927.026.726.626.726.726.626.927.226.2平均值（%）24.125.426.7RSD（%）3.852.391.06表 3.2.P.2.2.3-10130926品在6.8 磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線結論