脆性糖尿病與胰島素治療

1、脆性糖尿病與胰島素治療糖尿病的定義 糖尿病是胰島素分泌的缺陷或和胰島素作用障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長(zhǎng)期損傷、功能缺陷和衰竭。顯著高血糖的病癥有多尿、煩渴、多食及體重減輕 , 2003糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)立：血糖與微血管并發(fā)癥的關(guān)系05101520視網(wǎng)膜病變(%) 2 1c 26, 1, 2003 () 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2 () 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- 1c(%) 3.3- 4.9

2、- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 8.2- 高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) , . 42:1050,1999 , . 23:176,2000 E, . 21:1236,1998 S . . 2003;26(11):3160-7. () 2小時(shí)血糖 ()糖尿病空腹血糖受損糖耐量減低血糖正常高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) , . 42:1050,1999 , . 23:176,2000 E, . 21:1236,1998 S . . 2003;26(11):3160-7. () 2小時(shí)血糖 ()糖尿病空腹血糖受損糖耐量減低血糖正常高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) , . 42:

3、1050,1999 , . 23:176,2000 E, . 21:1236,1998 S . . 2003;26(11):3160-7. () 2小時(shí)血糖 ()糖尿病空腹血糖受損糖耐量減低血糖正常糖尿病分型、2型糖尿病、其他特異型A. 細(xì)胞功能基因缺陷 B. 胰島素作用的基因異常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 內(nèi)分泌疾病 E. 藥物或化學(xué)制劑所致的糖尿病 F. 感染 G. 非常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遺傳綜合征、妊娠糖尿病脆性糖尿病定義臨床稱謂血糖波動(dòng)大(高、低)易發(fā)低血糖原因胰島細(xì)胞功能差、嚴(yán)重缺乏胰島素肝腎功能差無(wú)法維持空腹血糖胰島素抵抗不嚴(yán)重血糖的維持及平衡碳水化合物

4、糖 多糖或雙糖 肝糖原肌糖原 脂肪 脂肪酸和甘油酮體蛋白質(zhì) 氨基酸糖異生 儲(chǔ)存肝糖輸出葡萄糖被吸收入細(xì)胞，用來(lái)供給能量多余能量以糖原的形式儲(chǔ)存于肝臟或肌肉或以脂肪的形式儲(chǔ)存于脂肪組織肝臟可通過(guò)糖異生提供更多的葡萄糖葡萄糖 血漿中的葡萄糖血糖胰島素是血糖利用的鑰匙胰島素的作用： 抑制肝臟釋放葡萄; 介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞影響胰島素釋放的因素:血糖、拮抗激素等血糖增高時(shí)6-8 胰島分泌胰島素血糖降低時(shí)6-4 胰島素分泌下降血糖與胰島素正常情況血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動(dòng)血糖正常血糖上升血糖下降 胰腺抑制胰島素的分泌： 胰腺分泌的胰島素：4-8血糖的調(diào)節(jié)肝糖原 血糖升血糖的激素： 胰高糖素 腎上腺素 腎上腺

5、皮質(zhì)激素甲狀腺素 去甲腎上腺素生長(zhǎng)激素等降血糖的激素：胰島素抑制胰島素胰島素?cái)z入食物餐后血糖合成糖原合成糖原空腹血糖60-80%空腹血糖20-40%細(xì)胞代謝供能 1 糖供能、1個(gè)分子產(chǎn)生38 胰島素介導(dǎo) 低耗氧 2 脂供能、氧化 產(chǎn)生 不需要胰島素介導(dǎo) 高耗氧 酮癥能量代謝障礙的后果1 脂肪供能為主 血甘油三酯升高 脂毒性損害2 細(xì)胞變性凋亡 系統(tǒng)興奮正常人根底和進(jìn)餐時(shí)的胰島素分泌模式時(shí)間10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)餐后血糖 餐時(shí)胰島素正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：

6、快速分泌相 細(xì)胞承受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相30020010000 20 40 60 80 時(shí)間(分鐘)血 漿 胰 島 素第一時(shí)相第二時(shí)相0600100014001800220002000600800600400200 () 2 2型糖尿病胰島素分泌模式 . N J 1996;334:7770胰島素藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)人體每天生理性的胰島素量24-48國(guó)際單位胰島細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素3-5分鐘到達(dá)肝臟80%肝細(xì)胞結(jié)合介導(dǎo) 葡萄糖進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)展代謝皮下注射胰島素需要血液循環(huán)近40分鐘 才能到達(dá)

7、肝臟進(jìn)展代謝促泌劑型更貼近生理性治療 胰島素創(chuàng)造 (1891-1941) (1892-1965) H (1899-1978). (1876-1935)1921年 夏天 多倫多大學(xué)1923年獲諾貝爾獎(jiǎng)胰島素的構(gòu)造SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰島素制劑開(kāi)展純度不斷提

8、高、免疫原性不斷降低動(dòng)物胰提取-人工半合成-基因工程人工生物合成 從短效制劑-中-長(zhǎng)效-預(yù)混-超短效-真長(zhǎng)效制劑給藥方法改進(jìn) 普通注射器胰島素筆-無(wú)針注射器-胰島素泵 噴霧劑 栓劑 口服劑胰島素來(lái)源分類 動(dòng)物胰島素豬胰島素牛胰島素鼠、兔、羊等 人胰島素半生物合成人胰島素基因重組人胰島素 胰島素類似物胰島素類似物胰島素作用時(shí)間分類 超短效速效胰島素類似物： , 短效胰島素可溶性胰島素: 中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液， 長(zhǎng)效胰島素鋅懸濁液: 長(zhǎng)效胰島素類似物 : 預(yù)混胰島素 25%短+中 30%短+中 50%短+中 等B1A21B29A1B28胰島素及類似物的化學(xué)構(gòu)造ArgArgB30Thr十四烷

9、酸IGF-1受體結(jié)合門冬胰島素是替代B28的，使得其的分子間的聚合力降低 賴脯胰島素和相互換位而成地特胰島素去掉了B30的，在B29連接了?；氖耐樗?甘精胰島素B鏈末端增加2個(gè)，A21位置取代 & . 1995;5:1-8.常用胰島素制劑和作用特點(diǎn)胰島素制劑起效時(shí)間（h）高峰時(shí)間（h）有效作用時(shí)間（h）藥效持續(xù)時(shí)間（h）超短效胰島素類似物（）0.25-0.50.5-1.53-44-6短效胰島素（）0.5-12-33-66-8中效胰島素（）2-46-1010-1614-18預(yù)混胰島素70/300.5-1雙峰10-1614-18預(yù)混胰島素50/500.5-1雙峰10-1614-18長(zhǎng)效胰島素類

10、似物（來(lái)得時(shí)）1-2無(wú)2424胰島素治療方法分類胰島素常規(guī)治療胰島素強(qiáng)化治療胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療胰島素靜脈治療胰島素長(zhǎng)期或短期治療胰島素治療對(duì)糖尿病患者作用矯正胰島素缺乏改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過(guò)高的肝臟葡萄糖輸出降低高糖對(duì) -細(xì)胞的毒性作用降血糖促進(jìn)代謝細(xì)胞合成胰島素治療的不良反響常見(jiàn)低血糖反響胰島素性水腫4-6周眼屈光不正2型肥胖病人體重增加罕見(jiàn)皮下脂肪萎縮或肥大胰島素過(guò)敏胰島素耐藥胰島素及功能與血糖關(guān)系 空腹血糖高胰島細(xì)胞功能差 補(bǔ)充長(zhǎng)效胰島素 餐后血糖高胰島素抵抗為主 可以給予短效胰島素 或加口服胰島素增敏劑胰島素治療注意點(diǎn) 胰島素的每日治療劑量因人而異 4

11、-100 單位/日 、長(zhǎng)效或短效的量因人而異長(zhǎng)效、管空腹血糖短效、超短效管餐后血糖 胰島素治療注意點(diǎn)四次注射 R R R 睡前目前臨床上常使用的方案符合大局部替代治療應(yīng)該檢測(cè)三次餐后及清晨血糖胰島素一日量分配 早餐 中餐 晚餐 睡前 30% 30% 30% 10% 30R 50% 30R 50% 50% 50% 全天 40%持續(xù)低速皮下注射 三餐前各追加20% 胰島素用量估計(jì)病理?yè)p害下2型糖尿病 1.0 日治療上:50%給予 生理量給予20-40 /日 50-100 /日 1型糖尿病 0.5-0.8 日 治療上生理量給予12-20 /日 各類降糖藥的作用部位補(bǔ)充胰島素水平列奈類磺脲類1沖動(dòng)劑4抑制劑胰腺胰島素分泌受損 葡萄糖利用及糖元合成葡萄糖酶抑制劑 腸道吸收葡萄糖速率高血糖肝臟葡萄糖攝取肌肉脂肪雙胍類胰島素增敏劑雙胍類胰島素增敏劑列酮類各種降糖藥的能量合成合成能量產(chǎn)生能量正平衡胰島素 磺脲類 格列奈類 格列酮類 4抑制劑 1減少能量合成形成能量負(fù)平衡 雙胍類改變能量代謝狀態(tài)