大劑量甲氨蝶呤與亞葉酸鈣解救療法

1、大劑量甲氨蝶呤與亞葉酸鈣解救療法1 2022/7/272大劑量甲氨蝶呤與亞葉酸鈣解救療法HD-MTX-CF-R概念原理解救措施臨床療效與毒性適應(yīng)證禁忌證 2022/7/273HD-MTX-CF-R概念常規(guī)劑量MTX30-40mg/m2 - 大劑量(HD)MTX 常規(guī)劑量大100倍以上（20mg/kg或1.0g/次） 2022/7/274HD-MTX-CF-R概念HD-MTX 治療可產(chǎn)生嚴(yán)重的甚至致命的毒性反應(yīng)，如腎功能衰竭、骨髓抑制、肝損害、胃腸道反應(yīng)、皮膚粘膜反應(yīng)以及因此而引起的繼發(fā)性感染、出血等，利用正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的差異，以葉酸解救HD-MTX對(duì)正常細(xì)胞的毒性。同時(shí)應(yīng)注意，“第三空

2、間”的問題，即胸水、腹水。在這些地方MTX排泄緩慢，容易造成半衰期延長和加重毒性反應(yīng)。病人同時(shí)使用水楊酸類、苯妥英、巴比妥、磺胺類、皮質(zhì)類固醇等藥物時(shí)，會(huì)延長MTX的作用和毒性反應(yīng)。因之在MTX點(diǎn)滴結(jié)束后必須采取解毒措施，使患者脫離險(xiǎn)境。 2022/7/275MTXMTX可以看做是由葉酸中蝶啶基中的羥基被氨基取代后的葉酸衍生物 2022/7/276MTX-CF作用原理 在DNA合成過程中，二氫葉酸還原酶(DHFR)將二氫葉酸(FH2)還原為四氫葉酸(FH4)，后者參與了脫氧尿苷酸(dUMP)轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?dTMP)等生化合成反應(yīng)。MTX與葉酸(CF)的結(jié)構(gòu)類似，與DHFR又有高度親和力，當(dāng)

3、二者結(jié)合后，阻止FH2還原為FH4，也就影響了DNA的合成，又因MTX影響氨基酸代謝，使合成蛋白質(zhì)也發(fā)生障礙，CF是FH4的類似物，進(jìn)入體內(nèi)后，轉(zhuǎn)變?yōu)閬喖谆臍淙~酸和N10甲烯四氫葉酸，可參與dTMP的合成，所以外源給予CF，可以越過MTX所阻斷的部位，使正常的生化反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，即繼續(xù)合成DNA及蛋白質(zhì)，起到解救作用。 甲酰四氫葉酸 （救援劑） 四氫葉酸 甲氨蝶呤 5，10-甲基 四氫葉酸 二氫葉酸 葉酸 脫氧尿苷酸 脫氧胸苷酸 DNA 脫氧胸苷酸合成酶二氫葉酸還原酶MTX-CF作用機(jī)制7 2022/7/278HD-MRX-CF-R作用機(jī)制血藥濃度與療效穿透各種生理屏障（血尿/血眼/血睪）常規(guī)

4、劑量MTX擴(kuò)散到血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中使一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度達(dá)到較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加有效濃度：0.1mmo1/L以上 2022/7/279HD-MTX-CF-RCF解救MTX靜脈滴注的時(shí)間與毒性反應(yīng)呈正相關(guān)，故滴注時(shí)間不應(yīng)過長，多在10小時(shí)以內(nèi)，MTX劑量越大，滴注時(shí)間要縮短，為46小時(shí)。 CF解救一般在MTX點(diǎn)滴結(jié)束后224小時(shí)開始，615mg/m2肌注或靜注，每6小時(shí)1次，一般用12次(即3日)，待血中MTX濃度下降到安全閾以下，即0.1um01/L以下時(shí)才能停止。在給予致死量的1015倍時(shí)，CF須同時(shí)或稍后給予。CF之劑量及用法可因MTX劑量及點(diǎn)滴時(shí)間不同而不同，可定

5、時(shí)監(jiān)測血清MTX濃度。及時(shí)調(diào)整CF劑量，防止由于解毒藥過量影響療效及解毒劑量不足而產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)。不提倡口服CF。促使體內(nèi)MTX盡快排出 這點(diǎn)在用藥后12日內(nèi)尤為重要，措施如下：水化鼓勵(lì)飲水輸液尿量維持3000ml/24h以上。尿液堿化口服及靜脈輸入碳酸氫納；尿pH保持在6.5以上 2022/7/2710血清甲氨蝶呤濃度血清MTX濃度規(guī)律24h：10umol/L48h：0.11.0umol/L72h：1.0umol/L72h：0.1umol/L已受抑制的細(xì)胞要在MTX0.02umol/L時(shí)才恢復(fù)DNA合成能力 2022/7/2711臨床療效與毒性療效大劑量MTX一般是指每次使用比常規(guī)劑量大1

6、00倍(20mg/kg或1效。Fourth levelFifth level毒性肝損害（ALT升高）（58.2%）惡心嘔吐（73.6%）皮疹（41.9%）口腔黏膜潰瘍（33.3%）發(fā)熱（29.5%）乏力（22.5%） 2022/7/2712其他毒性作用的處理口腔黏膜炎原因：減輕了口腔黏膜的再生能力方法NS100ml+CF3mg200ml/d，無次數(shù)限制含漱前，清水清潔口腔CF盡量于口腔內(nèi)停留，并輕輕活動(dòng)舌頭，使舌下、咽頰部、牙齦均能與藥液接觸含漱3-5min/次，漱后吐出，MTX48h后可咽下含漱后數(shù)分鐘內(nèi)暫不進(jìn)食、飲水大劑量MTX一般血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管

7、等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規(guī)用藥為高的療效。Fourth levelFifth level 2022/7/2713HD-MTX-CF-R的適應(yīng)證骨肉瘤：術(shù)前、術(shù)后輔助性化療為主，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，晚期無法切除者惡性淋巴瘤淋巴細(xì)胞白血病KPS評(píng)分70分 2022/7/2714HD-MTX-CF-R禁忌證禁用腎功能損害視情況禁用或慎用心功能不全浮腫胸腹水肝損害 2022/7/2715HD-MTX-CF-R概念常規(guī)劑量MTX20mg/kg或1.0g/次大劑量MTX一般是指每次使用比常規(guī)劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點(diǎn)滴46小時(shí)，使一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度

8、達(dá)到較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加，達(dá)到0.1mmo1/L以上的有效濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴(kuò)散到血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規(guī)用藥為高的療效。Fourth levelFifth level 2022/7/2716HD-MRX-CF-R概念常規(guī)劑量MTX20mg/kg或1.0g/次大劑量MTX一般是指每次使用比常規(guī)劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點(diǎn)滴46小時(shí)，使一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度達(dá)到較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加，達(dá)到0.1mmo1/L以上的有效

9、濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴(kuò)散到血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規(guī)用藥為高的療效。Fourth levelFifth level 2022/7/2717HD-MRX-CF-R概念常規(guī)劑量MTX20mg/kg或1.0g/次大劑量MTX一般是指每次使用比常規(guī)劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點(diǎn)滴46小時(shí)，使一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度達(dá)到較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加，達(dá)到0.1mmo1/L以上的有效濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴(kuò)散到血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規(guī)用藥為高的療效。Fourth levelFifth level 2022/7/2718HD-MRX-CF-R概念常規(guī)劑量MTX20mg/kg或1.0g/次大劑量MTX一般是指每次使用比常規(guī)劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點(diǎn)滴46小時(shí)，使一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度達(dá)到較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加，達(dá)到0.1mmo1/L以上的有