妊娠期血栓性疾病診療及管理常規(guī)

1、 妊娠期血栓性疾病診療及管理常規(guī)一、定義：妊娠及產(chǎn)褥期并發(fā)栓塞性疾病是一種較為嚴重的產(chǎn)科并發(fā)癥，影響孕產(chǎn)婦生活質(zhì)量及身體健康，主要包括下肢深靜脈血栓形成（DVT）、肺動脈栓塞（PE）、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（CVT）等及其他罕見部位的動靜脈血栓形成。深靜脈血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生于下肢；血栓脫落可引起肺動脈栓塞pulmonaryembolism，PE），兩者合稱為靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）。肺栓塞（pulmonaryembolism，PE），指來自靜脈系統(tǒng)或右心的

2、血栓阻塞肺動脈或其分支所致的肺循環(huán)和呼吸功能障礙性疾病。顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成（cerebralvenoussinusthrombosis,CVST），指由多種病因引起的以腦靜脈回流受阻，常伴有腦脊液吸收障礙導致顱內(nèi)高壓為特征的特殊類型腦血管病。妊娠期和產(chǎn)褥期是孕齡期女性深靜脈血栓的高發(fā)期，主要與妊娠后病理生理性及解剖學改變導致母體血液高凝狀態(tài)有關(guān)。二、危險因素根據(jù)發(fā)生時間，可將妊娠期VTE的危險因素分類如下：1、患者已存在的因素：既往靜脈血栓栓塞病史、遺傳性易栓癥（抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、V因子Leiden突變、凝血酶原G20210A基因變異）、獲得性易栓癥（抗磷脂抗體綜合征AP

3、LS、創(chuàng)傷等）、持續(xù)中高滴度的抗心磷脂抗體或B2-糖蛋白-1抗體、持續(xù)狼瘡抗凝物陽性、妊娠合并癥（如：免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）、肝腎功能不全、心衰、呼衰、慢性消耗性疾病、高血壓、糖尿病等）、腫瘤、炎癥性疾?。ㄑ仔阅c病、炎性多關(guān)節(jié)?。?、腎病綜合癥、鐮狀細胞性貧血、吸毒者、年齡35歲、肥胖（BMI30kg/m2）、代謝綜合征（如：妊娠合并脂質(zhì)代謝異常）、產(chǎn)次三3次、不良孕產(chǎn)史（如重復性流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)等）、吸煙、孕前6月內(nèi)曾口服避孕藥、靜脈曲張、截癱等。2、產(chǎn)科因素：子癇前期、妊娠并發(fā)癥（如：胎盤早剝、前置胎盤等）、多胎妊娠、羊水過多/過少、FGR、妊娠劇吐、脫水、輔助生殖技術(shù)（0HSS）、

4、剖宮產(chǎn)、子宮破裂、產(chǎn)后出血（1L或輸血）、產(chǎn)程延長（滯產(chǎn)）、產(chǎn)后雌激素退乳、產(chǎn)褥期感染。3、新發(fā)或短暫的可逆性因素：圍生期的外科手術(shù)（ERCP、闌尾切除術(shù)等）、長期臥床制動超過3天、系統(tǒng)性感染（需要抗生素或住院治療的肺炎、腎盂腎炎、產(chǎn)褥感染）、長途跋涉或經(jīng)濟艙綜合征（4小時）。三、圍生期急性血栓性疾病的診斷：1、深靜脈血栓栓塞性疾?。―VT）（1）主要表現(xiàn)：患肢的突然腫脹（下肢同一周徑之差21cm）、疼痛、軟組織張力增高，活動后加重，抬高患肢可減輕，靜脈血栓部位常有壓痛。發(fā)病12周后，患肢可出現(xiàn)淺靜脈顯露或擴張。血栓位于小腿肌肉靜脈叢時，Homam征（患肢伸直、足突然背屈時，引起小腿深部肌肉疼

5、痛，為陽性）和Neuhof征呈陽性（壓迫小腿后方，引起局部疼痛，為陽性）。嚴重的下肢深靜脈血栓，患者可出現(xiàn)股白腫甚至股青腫。靜脈血栓一旦脫落，可隨血流漂移井堵塞肺動脈，引起肺栓塞或靜脈血栓后綜合征（下肢水腫、色素沉著、濕疹、靜脈曲張、潰瘍等）。（2）輔助檢查血漿D-二聚體測定：D-二聚體是代表凝血激活及繼發(fā)性纖溶的特異性分子標志物，對于急性DVT的診斷，敏感性較高（99%）,大于500ug/L（ELISA法），有重要參考價值。臨床主要根據(jù)其陰性排除價值，妊娠期及產(chǎn)褥期D-二聚體處于生理性高水平，一般不作為急性VTE的診斷標準。彩色多普勒超聲檢查：敏感性、準確性均較高，且無創(chuàng)、可重復，是DVT診

6、斷的首選方法，適用于對患者的篩選和監(jiān)測。在超聲檢查前，按照DVT診斷的臨床特征評分。當臨床癥狀體征高度懷疑新發(fā)DVT時，加壓超聲聯(lián)合彩色血流多普勒顯像為首選診斷方法（A級）。3其他相關(guān)輔助檢查：螺旋CT靜脈成像、核磁共振靜脈成像、靜脈造影（因其準確率高，可作為診斷金標準，但其有創(chuàng)、輻射及重復性差，臨床難以開展）。（3）DVT的臨床診斷流程:深靜脈血栓形成可能性評估低度可能性中、高度可能性D-二聚體檢測超聲檢查陽性陰性陽性陰性超聲撿查排除診斷診斷成立影像學檢查陽性陰性陽性陰性診斷成立排除診斷診斷成立排除診斷圖1深靜脈血栓形成可能性評估中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組,深靜脈血栓形成的診斷和治療指

7、南（第2版）.中華外科雜志,2012。2、肺栓塞（PTE）（1）臨床表現(xiàn)：約90%的患者可單獨或同時出現(xiàn)呼吸困難（隨著妊娠進展，子宮增大，膈肌上抬，雙肺受壓，容易伴發(fā)呼吸困難，臨床易忽略）、咳嗽、胸痛、咯血及暈厥（后者較罕見,但一旦出現(xiàn)則預示著血流動力學極不穩(wěn)定），更嚴重者可出現(xiàn)低血壓、休克及腦缺氧癥狀。胸膜性胸痛是PE最常出現(xiàn)的癥狀。臨床表現(xiàn)主要取決于栓子的大小、數(shù)量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基礎(chǔ)疾病。對不明原因的呼吸困難、胸痛、暈厥或休克，伴或不伴有單側(cè)或雙側(cè)不對稱性下肢腫脹、疼痛者應(yīng)注意鑒別診斷。（2）輔助檢查：動脈血氣分析：是診斷APTE的篩選性指標。D-二聚體：動態(tài)監(jiān)測

8、，正常亦不能排除PTE。心電圖：征改變。胸片：不能確診，必要時進一步CT診斷。超聲心動圖：可提供APTE的直接征象和間接征象：右心負荷過重。CTPA：直接征象：肺動脈內(nèi)低密度充盈缺損，間接征象：肺野楔形條帶狀的高密度區(qū)或盤狀肺不張等。放射性核素肺通氣/灌注掃描。肺動脈造影：診斷PTE的“金標準”下肢深靜脈檢查。3、顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成（cerebralvenoussinusthrombosis,CVST）發(fā)生CVT危險時期是妊娠晚期和產(chǎn)后最初4周。在婦女中高達73%的CVT發(fā)生在產(chǎn)褥期。剖腹產(chǎn)是其危險因素。（1）一般臨床表現(xiàn)CVST在各年齡組均可發(fā)病，常無高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病等病史。大

9、多為亞急性（48h至30d）或慢性（30d以上）起病，癥狀體征主要取決于靜脈（竇）血栓形成的部位、性質(zhì)、范圍以及繼發(fā)性腦損害的程度等因素。對急性或反復發(fā)作的頭痛、嘔吐、視物模糊、視盤水腫、一側(cè)肢體的無力和感覺障礙、失語、偏盲、癇性發(fā)作、孤立性顱內(nèi)壓增高綜合征，或不同程度的意識障礙或精神障礙患者，均應(yīng)考慮CVST的可能。（2）輔助檢查數(shù)字減影腦血管造影術(shù)（DSA）：CVST診斷的“金標準”之一，但其有創(chuàng)，不作為常規(guī)和首選的檢查手段。頭顱CT：增強CT呈現(xiàn)典型的ACdelta）征。頭顱MRI/MRV:較CT更為敏感和準確，尤其以亞急性期的血栓高信號對CVST診斷更為可靠。D-二聚體：陰性排除價值。

10、腦脊液檢查：無特異性。其他：如同時發(fā)現(xiàn)有血栓形成傾向的遺傳性或獲得性易患因素等，有助于CVST的診斷，但仍有約20%的CVST病因不明。四、圍生期急性血栓性疾病的處理1、妊娠期VTE的初始抗凝治療：（1）臨床上懷疑DVT或PTE，除非有強烈藥物禁忌癥，應(yīng)及早用LMWH治療直到輔助檢查可以排除診斷。（2）大面積PTE:對于昏迷、休克的大面積PTE患者，需要經(jīng)驗豐富醫(yī)師進行評估，在患者個體化基礎(chǔ)上，決定是否接受抗凝、溶栓治療或開胸手術(shù)取栓術(shù)。（3）對于心血管功能受損的大面積PTE抗凝治療，首選靜脈注射普通肝素。（4）如果確診大面積PTE，或尚未確診但患者有生命體征不穩(wěn)定時，應(yīng)考慮立即溶栓治療。2、

11、VTE的其他治療：（1）在DVT初期的治療，可使下肢處于高位，并使用梯度壓力彈力襪以減少水腫。并應(yīng)鼓勵早期下床活動。（2）對于有髂靜脈VTE、或確診DVT但經(jīng)足量的抗凝治療后仍有持續(xù)性PTE的婦女，可考慮在圍生期使用臨時性下腔靜脈濾網(wǎng)置入以減少PTE發(fā)生的風險。3、VTE的維持治療：（1）治療劑量的低分子肝素的抗凝治療應(yīng)持續(xù)至分娩前。（2）接受普通肝素治療的婦女應(yīng)至少每日監(jiān)測血小板計數(shù)達2周或直至療程結(jié)束。（3）鑒于口服抗凝血藥物對胎兒的不良影響，不宜用于產(chǎn)前VTE的治療（但高危的人工心臟瓣膜的孕婦除外，如：舊式的人工二尖瓣、血栓栓塞病史）。4、分娩過程中抗凝治療：（1）對于LMWH維持治療的

12、孕婦，一旦分娩啟動，則停止后續(xù)的肝素的注射。（2）于分娩計劃前24小時，應(yīng)停用LMWH的維持治療。（3）應(yīng)至少在LMWH治療末次給藥的24小時后，才能進行區(qū)域麻醉或鎮(zhèn)痛技術(shù)。（4）剖腹產(chǎn)后3小時（硬膜外置管取出后4小時以上），可給予LMWH靜脈血栓預防劑量。（5）不要在產(chǎn)前最后一劑LMWH注射的12小時內(nèi)拔除硬膜外導管置管。5、產(chǎn)后的抗凝治療：（1）為減少產(chǎn)后出血，盡量在陰道分娩后4-6小時或剖宮產(chǎn)術(shù)后6-12小時后啟動抗凝治療（B級）。（2）肝素化抗凝治療應(yīng)從懷孕期間持續(xù)至產(chǎn)后至少6周，直到達到至少3個月的累計總療程。（3）應(yīng)告知孕產(chǎn)婦，無論是肝素（UFH或LMWH）或華法林在哺乳期是安全的

13、。6、CVST的治療：基本同妊娠期和產(chǎn)褥期DVT和肺栓塞的預防和治療，建議LWMH優(yōu)于UFH。同時降低顱內(nèi)高壓和視神經(jīng)保護、抗癇治療（尤其首次癲癇發(fā)作伴有腦實質(zhì)損害時）。五、圍生期靜脈血栓的預防策略根據(jù)末次更新的危險因素風險評估結(jié)果，進行孕產(chǎn)婦VTE的危險分層，以指導VTE預防方案。（一）妊娠期間靜脈血栓的預防：產(chǎn)前評估和管理產(chǎn)前血栓預防的風險評估和管理單一的既往VTE史+易栓癥或者家族史原因不明的/雌激素相關(guān)的既往復發(fā)性VTE（1）高危需要產(chǎn)前預防性應(yīng)用LMWH求助于可信任的妊娠期血栓專家/團隊的建議、產(chǎn)后雌激素退乳、產(chǎn)褥期感染。二）產(chǎn)褥期間靜脈血栓的預防：產(chǎn)后評估和管理產(chǎn)后血栓預防的風險評

14、估和管理任何既往VTE史+需要產(chǎn)前LMWH的患者s高危產(chǎn)后至少6周預防性LMWH無癥狀的易栓癥（遺傳性或獲得 參照2011年美國婦產(chǎn)科協(xié)會妊娠期婦女VTE防治指南。（三）對于妊娠期并發(fā)癥的靜脈血栓預防1、對于有復發(fā)性早期妊娠丟失（孕10周前的3次或以上的流產(chǎn)）的女性，建議篩查APLAS。2、對于有妊娠期并發(fā)癥病史的女性，建議無需常規(guī)篩查遺傳性易栓癥。3、對于有流產(chǎn)病史，并符合APLAS臨床和實驗室診斷標準的女性，建議產(chǎn)前預防劑量或中等劑量的UFH，或者預防性的LMWH聯(lián)合小劑量阿司匹林75-100mg/天。4、對于有發(fā)生子癇前期風險的女性，建議從孕中期開始應(yīng)用小劑量阿司匹林至分娩開始。5、對于

15、有2次或以上流產(chǎn)病史但不伴有APLAS或易栓癥的女性，不建議常規(guī)進行藥物血栓預防。（四）對于使用輔助生殖技術(shù)的婦女的靜脈血栓預防：1、對于應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的婦女，推薦不要常規(guī)進行靜脈血栓預防。2、對于進行輔助生殖技術(shù)的婦女并發(fā)嚴重卵巢過度刺激綜合征（OHSS）者，建議LMWH血栓預防至OHSS臨床緩解后3個月。（五）對于人工心臟瓣膜的女性的靜脈血栓預防1、對于伴有人工心臟瓣膜的孕婦，建議使用以下抗凝方案之一：（a）貫穿整個妊娠期間，使用調(diào)整劑量的LMWH（Bid），根據(jù)生產(chǎn)商要求的LMWH皮下注射4h后根據(jù)抗Xa活性峰值進行劑量調(diào)整。（b）貫穿整個妊娠期間，使用調(diào)整劑量的UFH，皮下注射每12

16、hr進行劑量調(diào)整，使監(jiān)測APTT達到標準值的至少兩倍或達到抗Xa0.35-0.70ui/ml肝素劑量水平。（c）使用UFH或LMWH直到孕13周后，由維生素K拮抗劑替代抗凝直到臨近分娩時，再恢復使用UFH或LMWH。2、血栓栓塞形成高危的人工心臟瓣膜的孕婦，建議添加低劑量阿司匹林75-100mg/天。3、血栓栓塞形成很高危的人工心臟瓣膜的孕婦（如舊式的人工二尖瓣、血栓栓塞病史），當患者關(guān)心（擔憂）UFH和LMWH在上述抗凝方案的效果和安全性時，建議妊娠期全程使用維生素K拮抗劑，并于臨近分娩時使用UFH或LMWH替代維生素K拮抗劑。（六）泌乳期和哺乳期的靜脈血栓預防：1、對于正使用華法林、醋酸香

17、豆素及UFH藥物的泌乳期婦女愿望哺乳的，推薦可繼續(xù)使用華法林、醋酸香豆素及UFH。2、對于正使用LMWH、達那肝素及重組水蛭素藥物的泌乳期婦女愿望哺乳的，推薦可繼續(xù)使用LMWH、達那肝素及重組水蛭素。3、對于因心血管疾病指征需服用低劑量阿司匹林的泌乳期的婦女愿望哺乳的，建議可繼續(xù)使用該藥。（七）妊娠期合并血栓病史（previousVTE,priorVTE）的預防1、有任何既往血栓病史的應(yīng)列為高危組。產(chǎn)前需應(yīng)用LMWH預防，產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)LMWH或VKA預防至產(chǎn)后6周。2、啟動靜脈血栓預防的時機：如有需要，應(yīng)根據(jù)實際情況在懷孕早期盡早開始產(chǎn)前靜脈血栓形成的預防。3、產(chǎn)前預防：（1）既往單發(fā)的有誘因的

18、VTE（非雌激素相關(guān)）病史婦女，不伴有其他危險因素的，可在嚴密下觀察而無需常規(guī)使用產(chǎn)前LMWH預防。（2）有既往VTE病史的（復發(fā)性VTE、原因不明VTE、雌激素相關(guān)VTE、妊娠相關(guān)VTE）的婦女，伴有一級親屬VTE病史的（易栓癥家族史）或其他危險因素的，應(yīng)進行產(chǎn)前LMWH預防。4、產(chǎn)后預防：（1）具有本次妊娠之前的既往VTE病史的女性，不論分娩方式，建議產(chǎn)后應(yīng)給予為期6周的靜脈血栓預防（LMWH或者華法令）。（2）產(chǎn)前進行LMWH預防的女性，產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用預防劑量的LMWH至產(chǎn)后6周，并進行產(chǎn)后靜脈血栓形成風險評估。如果需要長期服用華法林抗凝，可于出血風險減低時開始華法林的使用。（3）具有本次

19、妊娠之前的既往VTE病史的女性，建議產(chǎn)后應(yīng)給予為期6周的預防劑量或中等劑量LMWH的靜脈血栓預防，或給予VKA使INR達到2.0-2.5的目標值。六、圍生期靜脈血栓性疾病的預防1、基本預防措施：1）手術(shù)操作盡量輕柔、精細，盡量避免靜脈內(nèi)膜損傷；2）術(shù)后早期翻身、主動或被動活動、下床活動；3）常規(guī)進行靜脈血栓知識宣教；4）術(shù)中、術(shù)后適度補液，術(shù)后多進流食，避免脫水；5）健康生活方式，如控制血糖、血脂，戒煙、戒酒，有效鍛煉。2、物理預防措施：足底靜脈泵、梯度壓力彈力襪或間歇充氣加壓裝置，可同時與藥物聯(lián)合應(yīng)用預防。單獨使用物理措施預防僅適用于有高危出血風險或凝血功能異常的患者。出血風險降低后，建議繼

20、續(xù)與藥物預防聯(lián)合使用。應(yīng)用前常規(guī)篩查禁忌證。3、藥物預防措施：對于有出血風險的患者應(yīng)權(quán)衡VTE預防與增加出血風險的利弊。1）LMWH是產(chǎn)前及產(chǎn)后預防VTE的首選藥物。能達到普通肝素的預防和治療效果，且比普通肝素更加安全。雖然LMWH可少量分泌到乳汁，但因其口服生物利用度低，基本不影響受哺乳的嬰兒。其具有以下優(yōu)點：（1）LMWH不透過胎盤，不產(chǎn)生致畸性和導致新生兒出血；（2）出血、肝素誘導的血小板減少癥（HIT）、骨質(zhì)疏松、骨密度降低、皮膚過敏反應(yīng)等并發(fā)癥較少；（3）般無需常規(guī)行血小板計數(shù)、APTT等血液學監(jiān)測；（4）根據(jù)體重而不是BMI調(diào)整劑量、皮下注射，使用方便。2）UFH可用于妊娠期間VT

21、E的預防和治療。UFH比LMWH具有更短的半衰期，且硫酸魚精蛋白可完全的逆轉(zhuǎn)活性。孕晚期或臨產(chǎn)時的孕婦，在接受治療或預防抗凝治療時推薦使用UFH。小劑量UFH可以降低DVT的風險。UFH不分泌到乳汁，不影響哺乳。但其治療窗相對較窄，使用時應(yīng)高度重視以下情形：（1）常規(guī)檢測活化部分凝血酶時間，根據(jù)結(jié)果及時調(diào)整劑量；（2）檢測血小板計數(shù)，預防HIT引起的出血；（3）長期應(yīng)用肝素可能導致骨質(zhì)疏松，骨密度減少，注射部位瘀傷、皮疹、紅斑、皮膚壞死等不良皮膚反應(yīng)。3）低劑量阿司匹林不建議其作為VTE的單獨預防。但低劑量阿司匹林用于預防妊娠期先兆子癇，未發(fā)現(xiàn)胎兒的不良結(jié)局的發(fā)生。低劑量阿司匹林聯(lián)合UFH或LMWH可適合用于APLS并能改善胎兒的預后。懷孕后期使用低劑量阿司匹林對新生兒血小板功能的無顯著影響。4）維生素K拮抗劑華法林能穿過胎盤，可能造成胎兒的流產(chǎn)、死產(chǎn)、胎兒出血、產(chǎn)生胚胎毒性和致畸性，導致先天性畸形的風險增加。華法林被限制用于當肝素應(yīng)用不適宜的情況，如孕婦合