免疫抑制劑治療腎病綜合癥最新進展

1、科作業(yè)題目：腎病綜合癥免疫抑制劑治療新進展專業(yè)：醫(yī)學心理學學號：2010118078姓名：王雪蓮腎病綜合癥的免疫抑制劑治療新進展摘要免疫抑制劑是治療腎臟疾病的重要手段。探索常用的免疫抑制劑的適用范 圍、合理配伍和用量，以提高療效并減少毒副作用，是腎病綜合癥治療中共同關注 的熱點。關鍵詞腎病綜合癥；免疫抑制劑腎病綜合征(NS)是多種因素共同作用引起的病理類型不同的一組臨床綜合 征.典型臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，低蛋白血癥，水腫，伴或不伴高脂血癥.按病因可 分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性三大類，而原發(fā)性NS屬于原發(fā)性腎小球疾病，有 多種病理類型構(gòu)成。隨著藥物學和臨床醫(yī)學研究的深入，免疫抑制劑單獨或聯(lián)合使用

2、治療各種 類型腎病，已取得了較好療效。傳統(tǒng)的免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺(CTX) 對治療人類腎病綜合癥(NS)是有效的.但長期、大劑量應用激素可引起高血脂、 高血壓、糖尿病、無菌性骨壞死,CTX可增加惡性腫瘤和病毒感染的發(fā)生率。雖 然這些使免疫抑制劑的臨床應用受到了很大限制，但免疫抑制劑仍是腎臟綜合 癥的主要治療藥物。目前研究者致力于開發(fā)選擇性強的新型免疫抑制劑，如 FK506、MMF在腎病綜合癥治療上的應用價值已引起關注。1997年研究人員研究 了一種新型免疫抑制劑一霉酚酸酯(MMF)對大鼠NS的治療作用,為臨床NS患者提 供治療經(jīng)驗。1免疫抑制劑應用于腎臟疾病的歷史自1827年Rr

3、ichard Bright等報道腎臟疾病以來，不少學者對該類疾病的治 療進行了大量研究Esherich、Schick于1917年首次提出免疫反應參與腎臟疾 病的發(fā)生。1949年紐約的Farnsworth和Barnett率先使用促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)治療脂質(zhì)性腎?。籆hasis用氮芥治療慢性腎小球腎炎并取得初步療效， 從而開創(chuàng)了使用ISA治療腎病的先河。紐約因此被世人稱為/腎小球疾病治療學 的發(fā)源地。次年Luetscher和Denning將可的松用于腎病。進入20世紀60年 代用于腎病的ISA相繼增多。1963年小兒腎病綜合征(NS)經(jīng)環(huán)磷酰胺(CTX)治療 獲緩解。1966年West等

4、拓展了 CTX在腎病中的使用。隨后苯丁酸氮芥和硫唑嘌 吟(Aza)相繼用于腎病的治療Bell于1971年靜脈使用甲基強的松龍沖擊治療 移植腎的急性排斥反應，為急重癥腎臟疾病的搶救奠定了基礎。環(huán)孢霉素（CSA） 亦于1985年用于各種腎小球疾病的治療。近年來一些新ISA如霉酚酸酯（MMF）、 來氟米特等亦應用于臨床并取得一定的療效。其他ISA藥物如6-巰基嘌吟、甲 氨蝶吟等，因副作用較大、療效不理想而較少使用。2 常用免疫抑制劑臨床應用的新進展2. 1環(huán)磷酰胺（CTX）環(huán)磷酰胺（CTX）為氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物，是臨床常用的烷化 劑類免疫抑制劑?？捎糜谥委煾鞣N自身免疫性疾病，即能抑制細胞

5、增殖，非特異 性殺傷抗原敏感性小淋巴細胞，限制其轉(zhuǎn)化為免疫母細胞。常用于腎病綜合癥， 過敏性紫瘢，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE ）等自身免疫性疾病。鑒于與西方人種基因與環(huán)境因素的不同，Ali等研究了 Pakistani人CTX治 療原發(fā)性腎病的最大耐受劑量，結(jié)果表明女性CTX的最大耐受劑量為1.34 mg/ kg,建議CTX始用劑量應小于1 mg/kg0Fujimot。等研究表明CTX（2mg#kg-1#d- 1）+強的松龍（1 mg# kg- 1#48 h）治療膜性腎病（MN）所致的NS，完全和部分緩 解率隨時間的延長而增高，治療6個月時分別為32%、21% ,12個月時升至54%、 29% ,1

6、年時則為79%、11%，提示MN的腎病綜合征對早期CTX聯(lián)合強的松龍治 療反應良好，血清IgG水平升高和選 擇性指數(shù)下降是治療早期反應的標志。激 素依賴是小兒特發(fā)性腎病綜合征治療存在的主要問題，CTX用于治療頻繁復發(fā)者 的療效已達成共識，但CTX 口服或靜脈給藥的療效是否相同？ Bircan等對19例 患兒進行了研究，結(jié)果兩組CTX累積劑量無明顯差異的情況下，靜脈給藥組未出 現(xiàn)感染、出血性膀胱炎、脫發(fā)等遠期并發(fā)癥和副作用，同時年復發(fā)率減低，緩解 持續(xù)時間長且激素需要量少，認為CTX靜脈給藥療效肯定且安全。Kawa sa ki 等將甲基強的松龍和尿激酶沖擊并聯(lián)合CTX治療重癥紫癲性腎炎（0度），

7、6個 月后，聯(lián)合CTX治療組的平均尿蛋白、活動及慢性病變指數(shù)均較治療前及甲基強 的松龍和尿激酶沖擊組明顯減低。大量蛋白尿和（或）中-重度IgA腎病的治療 目前仍存在頗多爭議。Chen等將60例患者隨機分為激素治療組和激素+ CTX治 療組，定期監(jiān)測血肌酐和蛋白尿以評價腎病的進展，結(jié)果激素治療組蛋白尿的 完全緩解率為33.3% ,激素+ CTX治療組完全和部分緩解率分別28.3%、15%, 認為血肌酐3mg/dl的大量蛋白尿和（或）中-重度IgA腎病激素和激素聯(lián)CTX 治療的有效率達61. 6%。對晚期進展性IgA腎病,CTX沖擊并聯(lián)用小劑量強的 松龍可保護腎功能。2. 2 硫唑嘌吟(Azath

8、ioprine , Aza )Ali等在Pakistani人種的研究表明，Aza治療女性原發(fā)性腎病的最大耐受 劑量為1. 03 mg/kg,同時其致中性粒細胞和血小板減少的發(fā)生率較CTX高，建 議Aza的初始劑量為0.75 1.0mg/kg,隨后據(jù)患者的臨床反應和輔助檢查而調(diào) 整劑量。對大量蛋白尿或腎功能不全的IgA腎病,Aza聯(lián)合強的松治療可誘導緩 解;而對腎功能損害嚴重伴明顯腎臟慢性病變者則不宜使用該方案，因其不僅不 能改善此類患者的臨床特征和組織病變，而且增高藥物毒副作用的發(fā)生率。Mok 等以激素+ Aza治療原發(fā)膜性腎病，12個月后,67%患者完全緩解，22%部分緩 解，完全和部分緩解

9、者繼續(xù)以小劑量激素+Aza維持，隨訪90.4。59個月后，19% 復發(fā),證實激素聯(lián)合Aza可用于早期膜性LN的治療Aza是狼瘡性腎炎維持治療 的有效藥物。多中心隨機對照試驗將32例增殖性狼瘡腎炎患者隨機分為持續(xù)口 服Aza+ CTX組和間歇CTX沖擊組，結(jié)果表明兩種治療方案療效和副作用的差別無 統(tǒng)計學意義。Contreras等同樣也比較了 LN患者的維持治療方案，將46例不同 病理分級的LN患者經(jīng)CTX和激素誘導緩解后分為3組：CTX靜脈注射組、Aza 組(1 3mg# kg-1#d-1)、MMF 組(500 3000 mg/ d)，結(jié)果 MMF、Aza 治療組慢 性腎衰發(fā)生率較CTX組高,復

10、發(fā)率MMF組較CTX組高，但住院、閉經(jīng)、感染、惡 心、嘔吐的發(fā)生率MMF及Aza組則明顯低CTX組，認為增生性LN短期靜脈CTX 誘導緩解后，以Aza或MMF維持治療較長期靜脈CTX維持治療更安全有效。另有 研究表明彌漫增LN Aza+激素較單獨激素治療可降低死亡率，但對腎功能無明顯 保護作用。2. 3 霉酚酸酯(mycophenate ma ftil, MMF)霉酚酸酯)最早作為抗細菌和抗真菌藥物應用于臨床，60年代術兀始作為抗 腫瘤藥物應用于臨床，直到80年代后期人們才將它作為免疫抑制劑應用于自身 免疫性疾病的治療及抑制器官移植的排異反應，上世紀術黎磊石院士首次將MMF 用于腎小球疾病的治

11、療。1998年始南方醫(yī)科大研究人員對霉酚酸酯在腎小球疾病中的應用兀始關注 和臨床實踐，對霉酚酸酯治療兒章難治性腎病臨床觀察的結(jié)果與Briggs的報導 相似，取得了較好的近期療效。他們曾報導20例接受MMF治療的腎病綜合征患 兒治療后1個月內(nèi)19例尿蛋白轉(zhuǎn)陰，1例尿蛋白減少，血漿白蛋白、膽固醇明 顯改善，2個月后血漿白蛋白、膽固醇均恢復F常；隨訪124個月，其中3 例復發(fā)，但隨著觀察時間的延長，我們認為MMF治療原發(fā)性腎病綜合征的長期療 效特別是腎病綜合征的復發(fā)問題有待重新評估。霉酚酸通過特異性地阻止鳥嘌吟從頭合成途經(jīng)的限速酶次黃嘌吟核苷酸 脫氫酶而抑制T、B淋巴細胞的增殖和活化，減少自身抗體的

12、表達和IgG的分泌， 對自身免疫性疾病有較好的治療效果。同時可減少粘附分子的表達并抑制其粘附 作用，抑制血管內(nèi)皮細胞、動脈血管平滑肌細胞、纖維母細胞的增生及血管的生 成，對血管炎性病變具有治療作用。霉酚酸酯還具有輕微的抗病毒作用及增加抗 病毒藥物（如更昔洛韋）的抗病毒性能及抑制高脂誘導的動脈粥樣硬化的作用，且 肝腎毒性小，而別的免疫抑制劑會增加病毒的復制和加重動脈粥樣硬化，并具有 一定的肝腎毒性。故對肝、腎功能不全或?qū)sA、CTX、雷公藤等免疫抑制劑不 能耐受、重度柯興氏征的腎病綜合征患兒，可選用MMF。目自仃，霉酚酸酯治療 乙型肝炎相關性腎炎的研究爭議較大，病例選擇還需慎重并密切觀察病毒復

13、制的 各種指標。2. 4環(huán)孢素A（ Cyclosp or in A, CSA ）隨機對照研究顯示短期使用CSA可減 少2/3特發(fā)性膜性腎病患者的蛋白尿并保存殘余腎功能。另有研究表明將CSA 療程延長至6個月至1年可降低成人特發(fā)性膜性腎病高的復發(fā)率。新近，Ahmed 等報道將Sprague- Dawley鼠左腎暖缺血30分鐘并持續(xù)30天腹腔內(nèi)注射CSA15 mg#kg- 1#d-1,同時檢測 COL 0、TGF -B1、MMP-2、TIMP-1mRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎暖 缺血或CSA可致輕微腎損傷和腎纖維化，而當兩者協(xié)同作用時，CSA可促進腎 暖缺血所致的小管間質(zhì)纖維化，表現(xiàn)為COL0、TGF-B表

14、達增高，TIMP-1活性下 降、炎性細胞浸潤、細胞外基質(zhì)聚集。2. 5 FK506（ Tacrolimus,普樂可復，他克莫司）目前臨床上以FK506治療腎臟病的報道不多見。近年Segarra對25例CSA 抵抗或依賴的特發(fā)FSGS，使用FK506聯(lián)合激素治療6個月，68%患者尿蛋白明 顯減少，完全緩解率及部分緩解率分別40%、80%。但停藥后76%的患者復發(fā), 再次予以FK506治療1年，其中38.4%患者完全緩解，30.7%部分緩解，提示FK506聯(lián)合激素治療可使相當經(jīng)標準激素和CSA治療無效的特發(fā)FSGS患者維 持緩解。Szet。等以Tacrolimus( 0.2 mg#kg- 1#d-

15、 1)治療3例激素低抗或 不能耐受細胞毒藥物的原發(fā)性MN，維持Tacrolimus血藥濃度510ng/ml,結(jié)果 1例患者尿蛋白完全消失，其他2例則尿蛋白降至原來的50%。Tac rolimus 停藥后兩名患者尿蛋白再次增加，但尿蛋白量較治療前少，認為Tacrolimus用 于激素低抗的膜性腎病有一定療效。動物實驗表明，F(xiàn)K506可通過抑制Th1細胞 因子的產(chǎn)生，明顯減低系膜增生性腎炎腎小球IFN-rmRNA、IL-2、A-肌動蛋白的 表達，減少尿蛋白及細胞外基質(zhì)的擴增Sugiyama等將FK506(10mg#kg-1#d-1, 2.5mg#kg-1#d-1)用于LN的治療,8周后小鼠的存活率

16、分別為7/8、5/8,且10mg# kg-1# d-1治療組IL-2、IFN-rmRNA的表達及IgG類抗DNA抗體水平明顯受抑, 以IgG2a為甚。同時,IgG2a、IgG2b在腎小球的沉積減少，提示FK506對于LN的 治療亦主要通過抑制Th1細胞因子。2. 6來氟米特(leflunomide, LEF)來氟米特是丙二臘酰胺類(MNAs)免疫抑制 劑，其商品名為愛若華。目前主要用于腎臟移植，關于腎臟疾病的治療仍處于臨 床探索階段。先前的報道顯示LEF可用于阻抑動物腎移植模型的急性排異反應 并延緩CAN的進展。2002年Har dinger等將其代替Aza或MMF應用于12例 腎移植患者，以期減慢腎功能的惡化、減少CSA的腎毒性或延緩CAN的發(fā)生，結(jié) 果6個月后患者和移植腎的存活率分別為100%、91% ,平均血肌酐降低，所有患 者均未因肝損害、感染或急性排異反應而再次入院，證實LEF可逆轉(zhuǎn)CAN的進展 且毒副作用小。3其他相關研究小劑量肝素鈣皮下注射酶合激素或免疫抑制劑能顯著NS,降低血脂,預防血 栓栓塞性疾病發(fā)生等，具有操作簡便、費用低、副作用小及無需實驗室監(jiān)測等優(yōu) 點，可作為常規(guī)用藥。肝素鈣似更適用于鈉水貯留的NS患者