阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制和治療方案

1、阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制和治療方案中國(guó)各種癡呆類(lèi)型的患病率(Liu L, et al, Dementia Geriatr Cog Disorders 2003; 15: 226-230)阿爾茨海默病研究歷史 一、1901-1906 阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)及命名 1906.11月，德國(guó) 阿勒斯阿爾茨海默醫(yī)生公布奧葛斯特蒂（女，51歲）的病歷。癥狀：嚴(yán)重記憶障礙，講話(huà)困難并且很難理解別人對(duì)她說(shuō)的話(huà)。她的癥狀迅速惡化，短短幾年就臥床不起，于1906 年因壓瘡和肺炎導(dǎo)致的重度感染去世。尸體解剖：大腦嚴(yán)重萎縮，尤其是大腦皮層部分，在顯微鏡下，小血管里布滿(mǎn)了脂肪沉積物，壞死的腦細(xì)胞和異常的沉積物充滿(mǎn)了四周。阿爾

2、茨海默醫(yī)生發(fā)表了他對(duì)奧葛斯特的研究結(jié)果，并于1907年被收錄進(jìn)了醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。命名：1910年，以命名和分類(lèi)大腦疾病著稱(chēng)的精神病學(xué)家埃米爾克瑞佩林，提議將此病命名為阿爾茨海默病。阿爾茨海默病研究歷史二、1974-美國(guó)國(guó)立老年研究所成立 1980-阿爾茨海默病協(xié)會(huì)成立阿爾茨海默病研究歷史三、1984 劃時(shí)代的意義 發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)-淀粉樣沉積，同時(shí)確立AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。阿爾茨海默病研究歷史四、1986 AD的另一病理標(biāo)志物磷酸化的tau蛋白被發(fā)現(xiàn) 阿爾茨海默病研究歷史五、1987 A前體蛋白APP(淀粉樣蛋白前體蛋白)基因定位于21號(hào)染色體 阿爾茨海默病研究歷史六、1993 第一個(gè)由美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療

3、AD的藥物他克林（tacroline）上市 非選擇性可逆性AchE抑制劑，易透過(guò)血腦屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受體和N受體，可促進(jìn)Ach釋放，抑制單胺氧化酶。臨床研究表明，該藥可改善輕度AD患者的臨床癥狀，但因其對(duì)肝臟的毒副作用較大，現(xiàn)已很少應(yīng)用。 阿爾茨海默病研究歷史七、1996 美國(guó)FDA批準(zhǔn)多奈哌齊可用于治療AD 1997年首先在美國(guó)上市，隨后在全球50多個(gè)國(guó)家地區(qū)上市，是目前全球抗老年癡呆癥藥物市場(chǎng)的領(lǐng)軍品種。 2000利斯的明（艾斯能）獲FDA批準(zhǔn)上市治療AD。 2001加蘭他敏 獲FDA批準(zhǔn)。阿爾茨海默病研究歷史八、2003 美國(guó)國(guó)立阿爾茨海默病基因研究成立 200

4、8 國(guó)際阿爾茨海默病研究和治療協(xié)會(huì)成立 2010 AD臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)成立 包括4000例患者和11項(xiàng)藥物研究 阿爾茨海默病研究歷史九、2012 一種用于治療癌癥的藥物在小鼠體內(nèi)可用于逆轉(zhuǎn)AD 該藥物名為蓓薩羅丁，自1999年起就被批準(zhǔn)用于治療一種皮膚癌。在基因鼠中進(jìn)行的這項(xiàng)新的試驗(yàn)顯示，該藥物可以很快清除腦內(nèi)的-淀粉樣斑塊，后者被認(rèn)為在阿爾茲海默病中引起認(rèn)知缺陷癥狀。這一研究結(jié)果發(fā)表于科學(xué)雜志上。 逃不過(guò)癡呆的名人“逃過(guò)刺客卻沒(méi)躲過(guò)癡呆”1994年11月5日里根宣布他被診斷出罹患阿爾茨海默病。2003年死于肺炎。美國(guó)老年癡呆癥協(xié)會(huì)資深副主席凱恩說(shuō)：“里根為戰(zhàn)勝老年癡呆癥做出了兩項(xiàng)最大貢獻(xiàn)，一是

5、極大地提高了公眾對(duì)這種病的認(rèn)識(shí)，二是使人們勇于公開(kāi)談?wù)撨@種疾病。” 羅納德威爾遜里根 逃不過(guò)癡呆的名人撒切爾夫人(英國(guó)保守黨政治家和首相)歐洲歷史上第一位女首相 AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù) 據(jù)估計(jì)，有540萬(wàn)美國(guó)人有AD，其中包括20萬(wàn)65歲的年輕患者。預(yù)計(jì)到2050年，AD新發(fā)病每秒33個(gè)，或每年有100萬(wàn)新發(fā)病例，AD的發(fā)病率將達(dá)到1100萬(wàn)到1600萬(wàn)。估計(jì)有80萬(wàn)AD患者（1/7）獨(dú)自居住，高達(dá)一半患者無(wú)人照顧。獨(dú)居的癡呆癥老人容易遭遇自我照顧不足，營(yíng)養(yǎng)不良，疾病不被治療，跌倒，意外死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Alzheimers disease facts and figures.Alzheimers Dem

6、ent. 2012 Mar;8(2):131-68. AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù)65歲的阿爾茨海默病和其他癡呆癥的比例，the Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project，2006. AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù)AD按年齡和性別的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)ramingham研究 AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù)65歲的AD病人的數(shù)字估計(jì) AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù) AD和其他癡呆病人照顧者的年齡，2010 AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù) 因?yàn)檎疹橝D和癡呆患者，造成自身心理和身體壓力的比例AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù) 65歲的AD和其他癡呆患者總成本 AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù) 年齡65歲，在美國(guó)獨(dú)居的男性和女性的比例 癡呆全球關(guān)注的社會(huì)問(wèn)

7、題全球每7秒鐘就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)新的癡呆患者 Lancet,2005我國(guó)2005年有癡呆患者598萬(wàn)，到2020年將達(dá)1020萬(wàn)，到2040年將達(dá)2250萬(wàn)中國(guó)將成為AD第一大國(guó)癡呆是繼癌癥和心臟病之后第3位花費(fèi)最大的疾病 癡呆死亡率位居全死因的第4位癡呆全球關(guān)注的社會(huì)問(wèn)題(癡呆在中國(guó)被嚴(yán)重低估)調(diào)查顯示，中國(guó)輕度癡呆癥患者的就診率為14%，中度癡呆癥患者的就診率為25%，重度癡呆癥患者的就診率為34%。47%的癡呆癥老人照料者認(rèn)為，病人的狀況是自然衰老的結(jié)果。隨著人均壽命的不斷增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2015年，一對(duì)夫妻贍養(yǎng)的4位80歲以上老人中，可能就有一位是老年性癡呆患者。此病集身體、精神、神經(jīng)和社會(huì)于一

8、身的特點(diǎn)，給患者及家屬帶來(lái)了巨大的痛苦。目前我國(guó)關(guān)于老年癡呆的基礎(chǔ)性研究十分薄弱，引發(fā)出的相關(guān)問(wèn)題令人擔(dān)憂(yōu)。世界老年癡呆日1、國(guó)際老年癡呆協(xié)會(huì)1994年在英國(guó)愛(ài)丁堡第十次會(huì)議上確定每年的9月21日是“世界老年性癡呆宣傳日”，也有人將其簡(jiǎn)稱(chēng)為“世界老年癡呆日”， 2、2012年第一屆“世界老年癡呆癥月” 主題為：“Dementia: Living together”。 基本概念1 認(rèn)知功能由多個(gè)認(rèn)知域組成，包括記憶、計(jì)算、時(shí)空間定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語(yǔ)言理解、表達(dá)及應(yīng)用等方面。2 認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)不僅包括記憶障礙、失語(yǔ)、失認(rèn)、失用及視空間障礙等，還可伴隨焦慮、抑郁、激越、沖動(dòng)等情感行為障礙

9、。中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專(zhuān)家共識(shí), 2005年10月基本概念3 輕度認(rèn)知功能障礙：反映一組有記憶障礙主訴和客觀認(rèn)知損傷證據(jù)但又不能診斷為癡呆的臨床狀態(tài)，但尚未對(duì)患者的日常生活或功能產(chǎn)生明顯影響(MCI是指介于正常衰老和癡呆之間的過(guò)渡狀態(tài))。中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專(zhuān)家共識(shí), 2005年10月基本概念4 癡呆指器質(zhì)性疾病引起的一組嚴(yán)重認(rèn)知功能缺陷或衰退的臨床綜合征，如進(jìn)行性思維、記憶、行為和人格障礙等，可伴隨精神和運(yùn)動(dòng)功能癥狀，損害達(dá)到影響職業(yè)、社會(huì)功能或日常生活能力的程度。阿爾采默病概述記憶和其他認(rèn)知功能的障礙 以語(yǔ)言和視覺(jué)空間的改變?yōu)榈湫瞳@得性的，喪失能力的緩慢進(jìn)展無(wú)局灶性體征、早期步態(tài)改變或驚厥

10、無(wú)其他潛在原因(McKhann G, et al, Neurology 1984; 34: 939-974)阿爾采默病的病理改變特點(diǎn)腦 萎 縮AD病人的腦中有嚴(yán)重的神經(jīng)元丟失，伴隨部分腦皮質(zhì)的萎縮，這是被大家公認(rèn)的腦萎縮的過(guò)程。這主要是額葉，顳葉和頂葉中神經(jīng)元和突觸數(shù)量的減少。正常大腦 AD病人的大腦正常 阿爾茨海默病腦 萎 縮腦 萎 縮阿爾采默病的病理改變特點(diǎn)神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊 (neuritic plaques, NP)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFT)神經(jīng)元喪失與突觸改變AD特征性病理學(xué)改變神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原纖維纏結(jié)膠質(zhì)細(xì)胞激活

11、炎癥反應(yīng)膽堿能神經(jīng)元丟失AD特征性病理學(xué)改變神經(jīng)炎性斑塊與神經(jīng)原纖維纏結(jié) （Silver impregnation） SPSPNFTNFTNFTNFT神經(jīng)炎性斑塊（NP）這種斑塊是細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)，在AD病人的腦中常見(jiàn)，特別是在海馬和新皮質(zhì)中在AD的神經(jīng)炎性斑塊是一種致密的、不溶性的結(jié)構(gòu)斑塊由中心的-淀粉蛋白和周?chē)惓５妮S突和樹(shù)突組成神經(jīng)炎性斑塊的形成不可溶性AP可溶性AP異常的磷酸化tau蛋白異常的軸突，樹(shù)突，細(xì)胞碎屑，1-抗胰蛋白酶神經(jīng)元神經(jīng)元神經(jīng)炎性斑塊主要是由淀粉樣蛋白(-amyloid ，A)沉積所致A來(lái)自淀粉樣前體蛋白( amyloid precursor protein，APP)經(jīng)、

12、-分泌酶水解而來(lái) 、-分泌酶使APP水解成sAPP ，具有神經(jīng)保護(hù)作用，阻止A的形成、-分泌酶則使APP水解成A-或A-APP分子結(jié)構(gòu)模式圖APP分子的剪切神經(jīng)炎性斑塊的形成過(guò)程APP 的代謝過(guò)程示意圖神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)炎性斑塊AD:神經(jīng)炎性斑塊的分布區(qū)域神經(jīng)原纖維纏結(jié)神經(jīng)元成對(duì)螺旋纖維神經(jīng)纖維纏結(jié)神經(jīng)原纖維纏結(jié)細(xì)胞內(nèi)由成對(duì)的螺旋纖維組成的包含體表現(xiàn)為典型的雙螺旋結(jié)構(gòu)纖維是由一種被稱(chēng)做tau蛋白的高磷酸化的微管相關(guān)蛋白組成被損傷的神經(jīng)微管的殘余神經(jīng)原纖維纏結(jié)神經(jīng)原纖維纏結(jié)AD:神經(jīng)原纖維纏結(jié)的分布區(qū)域阿爾采默病的發(fā)病機(jī)制淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)tau蛋白學(xué)說(shuō)阿爾采默病的分子遺傳學(xué)Amyloid Casca

13、de Hypothesis Y. M. MIAN，2004 Tau蛋白屬于微管相關(guān)蛋白(MAP)家族，主要分布于神經(jīng)元軸突內(nèi)。主要功能：促進(jìn)管蛋白聚集成微管，維持微管的結(jié)構(gòu)。 AD： tau蛋白的異常改變AD的PHF中tau蛋白高度磷酸化；異常磷酸化tau蛋 白與正常tau蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合管蛋白，抑制微管聚集，導(dǎo)致正常情況下它具有的穩(wěn)定微管和促進(jìn)管蛋白聚合成微管的作用喪失，從而導(dǎo)致微管的解體及細(xì)胞骨架的破壞；而微管網(wǎng)絡(luò)的瓦解使正常的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致突觸丟失及逆行性退行性改變。 tau蛋白的基因和異構(gòu)體tau蛋白的分子結(jié)構(gòu)tau蛋白與PHFtau蛋白磷酸化的調(diào)節(jié)蛋白磷酸酯酶：使 tau 蛋白去

14、磷酸化，如-、-、-B蛋白激酶：使 tau 蛋白磷酸化，包括脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶（non-PDPK）PDPK： GSK-3、 CDK 2/5、 MAPKnon-PDPK：PKA、PKC、CaM Ktau 蛋白的磷酸激酶和蛋白磷酸酶蛋白激酶 GSK-3GSK-3和GSK-3GSK-3（tau protein kinase I，TPKI）能使許多蛋白磷酸化，包括cAMP依賴(lài)的蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄因子如c-jun、c-myc、c-myb等等tau蛋白也是GSK-3的底物，GSK-3能使tau蛋白Thr-231、 Ser-199、Ser-396、Ser-413等位點(diǎn)發(fā)生磷

15、酸化蛋白激酶 GSK-3受絲氨酸和酪氨酸磷酸化的調(diào)節(jié)酪氨酸磷酸化可使GSK-3的活性增加Ser9磷酸化則下調(diào)GSK-3的活性磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)MAPK 、Akt、p70S6p90rskp-Ser9GSK-3蛋白激酶 CDKCDK5系統(tǒng)包括： 催化亞基CDK5 調(diào)節(jié)亞基p35、p25、p39CDK5能使tau蛋白Ser-202、Thr-205、Ser-235、Ser-404等位點(diǎn)發(fā)生磷酸化蛋白激酶 MAPK主要有3種亞型：細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)蛋白激酶（ERK）C-Jun氨基末端激酶（JNK）P38AD的分子遺傳學(xué)AD的分子遺傳學(xué) 早發(fā)家族性 1q31-32, PS2基因，12個(gè)外顯子，448

16、個(gè)氨基酸 14q24.2-24.3, PS1基因 10個(gè)外顯子 4467個(gè)氨基酸 與APP加工轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)21q21.1-21.3, APP基因 19個(gè)外顯子 晚發(fā)家族性、散發(fā)性19q13.2, ApoE基因（有2、3、4三個(gè)等位基因） APP 的代謝過(guò)程示意圖早老素蛋白-1和-2 剪切位點(diǎn)和磷酸化修飾的位點(diǎn)，其中相關(guān)的蛋白激酶參與的磷酸化調(diào)節(jié)早老素蛋白的突變蛋白位點(diǎn)將影響著APP的代謝以及A的形成。分泌酶成熟活化示意圖Alzheimers disease的相關(guān)病理過(guò)程其中包括tau蛋白病理和A毒性學(xué)說(shuō)，在APP的剪切中的PS-1和PS-2參與調(diào)節(jié)。載脂蛋白E基因結(jié)構(gòu)模式圖載脂蛋白E的分子結(jié)構(gòu)模式

17、圖載脂蛋白E 在AD 發(fā)病中起重要作用 阿爾采默病的病理生理機(jī)制淀粉樣蛋白斑塊假說(shuō)神經(jīng)纖維纏結(jié)假說(shuō)炎性機(jī)制自由基機(jī)制膽堿能機(jī)制目前藥物治療的基礎(chǔ)膽堿能退化：目前的治療重點(diǎn)環(huán)境因素 遺傳因素 老化/其他未知因素 原發(fā)致病過(guò)程神經(jīng)炎斑 神經(jīng)纖維纏結(jié) 突觸丟失,神經(jīng)遞質(zhì)減少治療重點(diǎn) 膽堿能缺失 治療重點(diǎn) 退化 阿爾茨海默病中的認(rèn)知功能減退癥狀受體 膽堿 +乙酸 AD治療的膽堿能通路突觸間隙包含乙酰膽堿的囊泡突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元診斷癡呆的要點(diǎn)1. 腦功能障礙致獲得性、持續(xù)性智能損害2. 并在記憶、認(rèn)知（概括、計(jì)算、判斷等）、語(yǔ)言、視空間功能和人格 5 項(xiàng)心理活動(dòng)中，有記憶和認(rèn)知功能障礙和另外 3

18、項(xiàng)中的一項(xiàng)受損3. 足以影響其社會(huì)、生活活動(dòng)功能者4. 排除譫妄和抑郁譫妄與癡呆的鑒別譫 妄癡 呆突然起病非進(jìn)展性持續(xù)時(shí)間短意識(shí)水平波動(dòng)起病時(shí)間較明確緩慢起病進(jìn)展性持續(xù)數(shù)月/年意識(shí)狀況很少變化起病時(shí)間不確定抑郁癥與癡呆的鑒別情緒憂(yōu)傷，低落淡漠認(rèn)知過(guò)程緩慢錯(cuò)誤悲觀厭世有無(wú)人格變化不顯著顯著日常生活能力懶動(dòng)差自知力有，求治無(wú)，不求醫(yī)起病形式一定生活事件后數(shù)周至2月內(nèi)起病潛隱，緩慢，數(shù)以年計(jì)抑郁癥癡呆癡呆的病因1、變性病性癡呆2、血管性癡呆3、代謝性疾病4、腫瘤和腦積水5、頭部外傷6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染7、中毒8、其他一、阿爾茨海默病（AD）1.AD是老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，隱襲起病，進(jìn)行性智能減

19、退，多伴有人格改變。一般癥狀持續(xù)進(jìn)展，病程通常為5-10年。2.流行病學(xué)：發(fā)病率隨年齡逐漸增高，女性多見(jiàn)。 65歲以后，每加5歲，增加1倍； 85歲以上，20%-50%患AD。3.病因與發(fā)病機(jī)制：具體不詳。 與腦內(nèi)淀粉樣蛋白異常沉積有關(guān)； 膽堿能假說(shuō)：各種神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏，乙酰膽堿。一、阿爾茨海默病（AD）4.危險(xiǎn)因素：年齡增長(zhǎng)、陽(yáng)性家族史、載脂蛋白E基因型。5.病理特征：老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、廣泛神經(jīng)元缺失。6.臨床表現(xiàn)：緩慢病程，持續(xù)進(jìn)行性的智能衰退而無(wú)緩解。 早期：記憶障礙，近、遠(yuǎn)，社交禮儀較好，易被忽略； 中期：進(jìn)展，時(shí)空間定向力障礙：迷路、失用，言語(yǔ)不流 暢，情緒，精神癥狀，可出現(xiàn)視

20、聽(tīng)幻覺(jué)。 晚期：出現(xiàn)判斷力、認(rèn)知力的完全喪失，幻覺(jué)、幻想更常 見(jiàn)，行為古怪、自我約束力下降、消極，需他人照 顧。帕金森癥狀，癲癇發(fā)作，肌陣攣發(fā)作等。一、阿爾茨海默?。ˋD）6.臨床表現(xiàn)：最新分期：AD包括兩個(gè)階段1）癡呆前階段MCI發(fā)生前期：無(wú)或僅有輕微的記憶力減退（臨床研究）MCI期：記憶力及其他認(rèn)知域輕度受損（過(guò)渡）2）癡呆階段：如前述。記憶力：學(xué)會(huì)新知識(shí)有障礙、近期記憶損害視空間技能：圖形定向障礙、結(jié)構(gòu)障礙語(yǔ)言：列述一類(lèi)名詞差、命名不能精神行為：情感淡漠、偶爾易激惹或悲傷運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：正常腦電圖：正常頭部CT：正常記憶力：近及遠(yuǎn)記憶明顯損害視空間技能：構(gòu)圖差、空間定向差語(yǔ)言：流利型失語(yǔ)計(jì)算力

21、：失算認(rèn)識(shí)：視失認(rèn)運(yùn)用：意向運(yùn)動(dòng)性失用精神行為：漠不關(guān)心運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：不安腦電圖：背景腦電圖為慢節(jié)律頭部CT：正常或腦室擴(kuò)大、腦溝變寬第三階段(發(fā)病512年)智能：嚴(yán)重衰退運(yùn)動(dòng)：四肢強(qiáng)直或屈曲癱瘓括約?。捍?、小便失禁腦電圖：彌漫性慢波頭部CT：腦室擴(kuò)大和腦溝變寬第二階段(發(fā)病210年)第一階段(發(fā)病13年)一、阿爾茨海默?。ˋD）7.輔助檢查：顱腦影像學(xué)：早期，海馬萎縮。 后期，額、顳葉萎縮明顯。腦脊液：常規(guī)無(wú)異常；tau蛋白和淀粉樣蛋白測(cè)定增高。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）、韋氏成人智力量表（WAIS-RC）、長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS）、臨床癡呆量表（CDR）腦電圖：早期正常，以后

22、出現(xiàn)節(jié)律喪失及電位降低，可見(jiàn)彌漫性慢波，腦電圖減慢的程度和癡呆的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。腦活檢：不用于臨床診斷。腦皮質(zhì)萎縮明顯，特別是海馬及內(nèi)側(cè)顳葉 一、阿爾茨海默?。ˋD）8.臨床診斷：詳細(xì)的病史、臨床癥狀、精神量表檢查等，準(zhǔn)確率85-90%診斷標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和AD及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADRDA）1984年制定，2011年美國(guó)國(guó)立老化研究所和AD協(xié)會(huì)對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。1、AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）很可能的AD癡呆1）核心臨床標(biāo)準(zhǔn)：符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)起病隱襲，癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)有明確的認(rèn)知損害病史表現(xiàn)為遺忘綜合征（學(xué)習(xí)和近記憶力下降，伴1個(gè)或1個(gè)以

23、上其他認(rèn)知域損害）或者非遺忘綜合征（語(yǔ)言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害，伴1個(gè)或1個(gè)以上其他認(rèn)知域損害）。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變有路易體癡呆的核心癥狀有額顳葉癡呆的顯著特征有原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)的顯著性特征有其他引起進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或藥物過(guò)量或?yàn)E用證據(jù)。3）支持標(biāo)準(zhǔn)： 在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)得到的信息為基礎(chǔ)的評(píng)估中，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知下降的證據(jù)找到致病基因（APP、PS1或PS2）突變的證據(jù)。（2）可能的AD癡呆：有以下任一情況時(shí)即可診斷。1）非典型過(guò)程：符合很可能的AD癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)中的第1條和

24、第4條，但認(rèn)知障礙突然發(fā)生，或病史不詳，或認(rèn)知進(jìn)行性下降的客觀證據(jù)不足。2）滿(mǎn)足AD癡呆的所有核心臨床標(biāo)準(zhǔn)，但具有以下證據(jù)： 伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變有其他疾病引起的癡呆特征，或癡呆癥狀可用其他疾病和原因解釋。2、AD源性MCI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)： （略）一、阿爾茨海默?。ˋD）8.臨床診斷：詳細(xì)的病史、臨床癥狀、精神量表檢查等，準(zhǔn)確率85-90%診斷標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó)精神疾病分類(lèi)方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（CCMD-3）癥狀標(biāo)準(zhǔn)：1）符合器質(zhì)性精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）全面性智能性損害；3）無(wú)突然的卒中樣發(fā)作，疾病早期無(wú)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害的體征；4）無(wú)臨

25、床或特殊檢查提示智能損害是由其他軀體或腦的疾病所致；5）下列支持非必備條件：高級(jí)皮層功能受損；淡漠、缺乏主動(dòng)性活動(dòng)，易激惹；晚期帕金森癥狀、癲癇；有軀體、神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查證據(jù)。6）神經(jīng)病理學(xué)檢查有助于確診。說(shuō)明：AD可與血管性癡呆共存。鑒別診斷1.血管性癡呆(VaD) 1）有高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病病史，可能有多次卒中史，急性起病，偶可亞急性甚至慢性起病，癥狀波動(dòng)性進(jìn)展或階梯性惡化，有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)多發(fā)的腦血管性病灶。 2）臨床上有10-15%同時(shí)有AD，越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明此類(lèi)癡呆可能是AD的重要原因。鑒別診斷2.額顳葉癡呆：中老年人緩慢出現(xiàn)的人格改變、言語(yǔ)

26、障礙及行為異常，神經(jīng)影像學(xué)顯示主要局限于額顳葉萎縮的一組癡呆綜合征。包括：Pick病，額葉癡呆，原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)。診斷：1）中老年人，早期緩慢出現(xiàn)人格改變、情感變化和舉止不當(dāng)，逐漸出現(xiàn)行為異常；2）早期出現(xiàn)言語(yǔ)障礙，計(jì)算力、保存、記憶力障礙較輕，視空間定向力相對(duì)保留，隨后明顯的失語(yǔ)癥；3）晚期出現(xiàn)智能減退、遺忘、尿便失禁和緘默癥等；4）影像學(xué)顯示額葉和（或）顳葉不對(duì)稱(chēng)性萎縮。具體的認(rèn)知功能改變差異，是與AD最重要的鑒別要點(diǎn)。3.路易體癡呆（DLB）:以進(jìn)行性癡呆合并波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙、帕金森綜合征以及反復(fù)發(fā)作的以形象生動(dòng)的視幻覺(jué)為突出表現(xiàn)的精神癥狀三主征為臨床特點(diǎn)，很少有家族遺傳傾向。病程多在

27、6年左右，病情進(jìn)展快于AD。主要累及注意、記憶和較高皮質(zhì)功能的認(rèn)知損害；波動(dòng)性意識(shí)錯(cuò)亂和譫妄突出；多有視幻覺(jué)和反復(fù)意外跌倒。海馬及顳葉萎縮與AD相比不明顯，對(duì)鎮(zhèn)靜劑高度敏感。 4.帕金森病癡呆 有帕金森病史如肌張力增高、運(yùn)動(dòng)減少、肢體震顫等，約2/3會(huì)發(fā)展有癡呆。 多巴類(lèi)藥物治療有效。5.正常顱壓腦積水：表現(xiàn)為癡呆、步態(tài)不穩(wěn)、尿失禁三聯(lián)征。 6.進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）： 有類(lèi)似帕金森病樣癥狀，表現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、步距增寬、肢體震顫、語(yǔ)言含糊和吞咽困難，可合并有認(rèn)知功能障礙，對(duì)多巴胺類(lèi)制劑反應(yīng)較差，神經(jīng)影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)中腦頂蓋部和四疊體區(qū)明顯萎縮。 7.多系統(tǒng)萎縮（MSA）： 是一組原因不明、累及

28、錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)等多部位的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種非典型的帕金森綜合征，以帕金森癥狀、小腦體征、錐體束征和自主神經(jīng)功能障礙為特征的神經(jīng)疾病，腦橋“十字面包征”8.中毒引起的癡呆:慢性酒精中毒可致VitB1缺乏，表現(xiàn)為眼球運(yùn)動(dòng)障礙，步態(tài)異常及全面精神障礙為特征煤氣中毒也可引起癡呆癥狀9.感染引起的癡呆:中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性感染：病毒性腦炎等；以慢病毒感染引起的癡呆為主，如CJD表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆、錐體系和錐體外系的癥狀?？搜攀喜。–JD）： 由朊蛋白感染而表現(xiàn)為精神障礙、癡呆、帕金森樣表現(xiàn)、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、肌肉萎縮等的慢性、進(jìn)展性疾病。又稱(chēng)皮質(zhì)紋狀體脊髓變性病

29、或亞急性海綿狀腦病或傳染性病毒癡呆病或早老性癡呆病。好發(fā)于50-70歲，男女均可發(fā)病，CJD受感染后的潛伏期為4-30年，全世界有50余個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)CJD，我國(guó)1980-2005年，60余例經(jīng)解剖或活檢證實(shí)。流行病學(xué)：0.4-0.8/百萬(wàn)，逐年上升。病因：可分為散發(fā)型（85%）、遺傳型（5-15%）、醫(yī)源性和新變異型。致病機(jī)制不明，蛋白質(zhì)構(gòu)象致病假說(shuō)。輸血與血制品對(duì)克雅病傳播的影響越來(lái)越受到人們的關(guān)注。克雅病的分類(lèi)和主要特點(diǎn) CJD突出表現(xiàn)：快速進(jìn)行性癡呆，導(dǎo)致記憶喪失，人格改變和幻覺(jué)。主要特點(diǎn)：皮質(zhì)和皮質(zhì)下的海綿狀改變伴隨神經(jīng)元的丟失和膠質(zhì)細(xì)胞的替代。 這種異?？稍贔LAIR中檢測(cè)到，但在DW

30、I上更顯著，可影響紋狀體，新皮質(zhì)或兩者都影響?？搜攀喜。–JD）影像學(xué)檢查DWI上皮層異常高信號(hào)被稱(chēng)為“花邊征”癡呆的診斷 告知診斷（采取恰當(dāng)?shù)姆绞剑?用樸實(shí)的語(yǔ)言解釋診斷或病理學(xué)特點(diǎn)積極樂(lè)觀地探討照料與保健方案 保健方案 治療與照料藥物治療心理社會(huì)干預(yù)為照料者提供支持定期訪(fǎng)視，修改保健方案晚期關(guān)懷照料及為照料者提供居喪咨詢(xún)老年性癡呆的治療認(rèn)知功能的衰退日常生活能力的衰退AD的簡(jiǎn)單預(yù)防1.注意大腦營(yíng)養(yǎng)的供給2.合理用腦，保持大腦年輕3.戒除吸煙飲酒等不良行為4.藥物治療（中西醫(yī)結(jié)合）AD的“六防”保護(hù)措施1.防自我傷害2.防跌傷骨折3.防意外事故4.防藥物中毒5.防病人走失6.防惡習(xí)AD的治療

31、 疾病早期給予綜合治療和護(hù)理，延緩疾病的快速進(jìn)展。 1.生活護(hù)理：早期防止摔傷、外出不歸等意外的發(fā)生，晚期預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良、肺部感染、泌尿系感染、壓瘡等并發(fā)癥的發(fā)生。 2.心理社會(huì)治療：康復(fù)治療和訓(xùn)練、音樂(lè)治療等。 3.藥物治療：目前無(wú)確定的有效逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺損的藥物。 1）膽堿酯酶抑制劑（AChE-I）：多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏等，我國(guó)：石杉?jí)A甲。 2）N-甲基-D-門(mén)冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑：美金剛，安全性和耐受性良好，具有調(diào)節(jié)谷氨酸活性的作用，主要用于中晚期的AD患者。 病情輕微的AD患者治療2周就可見(jiàn)效，嚴(yán)重患者經(jīng)6-12周的治療，癥狀也可得到改善。AD的治療 3）腦代謝賦活劑：吡拉西

32、坦、茴拉西坦、奧拉西坦等； 4）其他：擴(kuò)血管、改善腦供血、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和抗氧化治療：銀杏葉制劑、阿米三嗪+蘿巴新、血管受體阻滯劑、維生素E等； 抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥等也可用：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、利培酮、奧氮平等。 用藥原則：低劑量開(kāi)始，緩慢增量，增量間隔時(shí)間稍長(zhǎng)，用最小有效劑量，治療個(gè)體化，藥物間相互作用。治療的療程英國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)觀察: 2672例AD患者, 77%使用多奈哌齊. 指出: 接受治療受益者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療,有證據(jù)表明停藥會(huì)加重認(rèn)知功能和行為癥狀.Doody et al (2001)藥物治療中斷時(shí)間越短, 恢復(fù)治療療效越快.uk/News_and_Campaigns/

33、Campaigning/accesstodrugs.htm國(guó)際AD循證治療指南推薦 在明確診斷的基礎(chǔ)上，對(duì)于輕到中度阿爾茨海默病患者，應(yīng)盡早考慮給予膽堿酯酶抑制劑治療，在藥物治療的同時(shí)，必須持續(xù)不斷地對(duì)患者及其照料者給予適當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)。AD治療藥物：推薦級(jí)別RS Doody, JC Stevens, C Beck, et al. Practice parameter:Management of dementia (an evidence-based review) Report of the Quality Standards Subcommittee of the, American Acade

34、my of Neurology; Neurology 2001;56:1154-1166Vincent W. Delagarza, et.al. Pharmacologic Treatment of Alzheimers Disease: An Update, American Academy of Family Physicians, 2003抗氧化劑，抗炎藥，司來(lái)吉蘭，其他改善疾病的藥物標(biāo)準(zhǔn)藥物 膽堿酯酶抑制劑(AchEI)自主選擇定 論雌激素不應(yīng)再用于AD治療美國(guó)神經(jīng)科學(xué)會(huì)1美國(guó)精神科學(xué)會(huì)2推薦癡呆治療藥物: AchE IAD治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物AChEIs的比較膽堿酯酶抑制劑的臨床藥理學(xué)藥品

35、名選擇性抑制達(dá)峰時(shí)間食物延遲吸收血清半衰期蛋白結(jié)合(%)代謝劑量(mg/day)每日劑量多奈哌齊 (安理申)乙酰膽堿酯酶3-5hrs.無(wú)70-80hrs.96CYP2D6, CYP3A45-101卡巴拉汀(艾斯能)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿脂酶0.5-2 hrs.是2 hrs.*40無(wú)肝代謝6-122加蘭他敏(Reminyl)乙酰膽堿酯酶; 煙酸調(diào)節(jié)30-60mins.是5-7hrs.10-20CYP2D6, CYP3A416-242* 8-hour half-life for inhibition of brain acetylcholinesteraseFrom Cummings (2003)

36、多奈哌齊是治療AD的很好選擇 用法簡(jiǎn)單：每日1次，低/高劑量、長(zhǎng)/短療程有效（3周-4.9年）；不良反應(yīng)少：主要是胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，無(wú)化驗(yàn)和生命體征變化，絕大多數(shù)不良反應(yīng)是短暫和一過(guò)性；療效顯著：全球范圍的臨床研究證明能保持認(rèn)知、全面性功能和ADL達(dá)21-81周；良好的療效-經(jīng)濟(jì)學(xué)關(guān)系。2006年10月13日美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)多奈哌齊治療重度阿爾茨海默病(AD) 1. Winblad B. et al. Lancet; Published online March 23, 2006 DOI:10.1016/S0140-6736(06)68395-5 2. FDA Approval Labe

37、ling Text NDA 21-720/S-003多奈哌齊成為目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)的 治療各種嚴(yán)重程度AD的藥物 1996年11月25日美國(guó)FDA批準(zhǔn)多奈哌齊用于輕中度AD 2006年10月13日美國(guó)FDA批準(zhǔn)多奈哌齊用于重度ADFDA Approval Labeling Text NDA 21-720/S-003; NDA 20-690/S026AD的預(yù)后 目前尚無(wú)特效治療方法可逆轉(zhuǎn)或阻止AD的病情進(jìn)展。 即使給予治療，患者病情仍會(huì)逐漸進(jìn)展，通常病程8-10年，但個(gè)體存在很大差異，有些患者可存活20年或更久?；颊叨嗨烙跔I(yíng)養(yǎng)不良、繼發(fā)感染和深靜脈血栓等并發(fā)癥。加強(qiáng)看護(hù)和護(hù)理對(duì)AD患者至關(guān)重要。AD相關(guān)的研究熱點(diǎn)及進(jìn)展1、遺傳學(xué)研究證明這種疾病是由多種因素引發(fā)的，跨學(xué)科的技術(shù)方法復(fù)合生物化學(xué)，分子和細(xì)胞生物學(xué)，以及轉(zhuǎn)基因模型都揭示了其中的分子機(jī)制?；瘜W(xué)，放射學(xué)科，以及系統(tǒng)生物學(xué)也開(kāi)始逐步用于這一疾病的治療，提供了有效的生物標(biāo)記，并且個(gè)性化醫(yī)療方法的出現(xiàn)也有望改變藥物研發(fā)和臨床實(shí)驗(yàn)的面貌。2、腦脊液及生物標(biāo)記物的識(shí)別成為早期AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究焦點(diǎn)。波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（BUSM）研究人員確定阿爾茨海默病患