新藥臨床研究設計濱州醫(yī)學院課件

1、新藥臨床研究與設計Clinical trial and design of new drug濱州醫(yī)學院藥理教研室蔣王林新藥新藥（New Drugs）是指化學結(jié)構(gòu)、藥品組分和藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。根據(jù)藥品管理法 以及2007年10月1日開始執(zhí)行的新藥品注冊管理辦法，新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品，亦屬于新藥范疇。新藥注冊藥品注冊，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并決定是否同意其申請的審批過程。藥品注冊申請包括新藥申請、已有國家標準的

2、藥品申請、進口藥品申請和補充申請。新藥申請：是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的，按照新藥申請管理。 已有國家標準的藥品申請：是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標準的藥品的注冊申請。 進口藥品申請：是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。 補充申請：是指新藥申請、已有國家標準的藥品申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或取消原批準事項或者內(nèi)容的注冊申請。 進口藥品注冊，如果境外生產(chǎn)企業(yè)在中國沒有合法辦事機構(gòu)，必須委托中國的專業(yè)機構(gòu)代理注冊。藥物研發(fā)全過程*Not shown are Special Tox studies

3、 which vary by drug (e.g., photosafety, local tolerance, impurity/metabolite testing, etc.)FIH, Ph1Phase 2Phase 3NDAChronic Tox (= clinical study duration)Completion of genetic tox batteryCarci SX protocols (if needed)Repro Tox Studies Segs 1, 2, (3)ADMEPharmacologySafety PharmAcute/sub-chronic ToxG

4、enetic ToxADMECarcinogenicity Studies(Seg 3 repro tox)Integration of all studies藥物研發(fā)藥理毒理試驗新藥研究的全過程IND (Paper, E-filing 20GB)NDA (Paper, E-filing 50GB)Clinical trialsClinical trials are a set of procedures in medical research and drug development that are conducted to allow safety (or more specifical

5、ly, information about adverse drug reactions and adverse effects of other treatments) and efficacy data to be collected for health interventions (e.g., drugs, diagnostics, devices, therapy protocols). These trials can take place only after satisfactory information has been gathered on the quality of

6、 the non-clinical safety, and Health Authority/Ethics Committee approval is granted in the country where the trial is taking place.Depending on the type of product and the stage of its development, investigators enroll healthy volunteers and/or patients into small pilot studies initially, followed b

7、y larger scale studies in patients that often compare the new product with the currently prescribed treatment. As positive safety and efficacy data are gathered, the number of patients is typically increased. Clinical trials can vary in size from a single center in one country to multicenter trials

8、in multiple countries.Due to the sizable cost a full series of clinical trials may incur, the burden of paying for all the necessary people and services is usually borne by the sponsor who may be a governmental organization, a pharmaceutical, or biotechnology company. Since the diversity of roles ma

9、y exceed resources of the sponsor, often a clinical trial is managed by an outsourced partner such as a contract research organization or a clinical trials unit in the academic sector.臨床試驗臨床試驗，指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。即未上市新藥在人體（健康志愿者或患者）進行的系統(tǒng)性

10、研究，確定其療效與安全性。新藥的臨床研究開發(fā)是藥物研發(fā)的關鍵階段。時間最長，投資最大，淘汰率最高。Drug discovery臨床研究有關法規(guī)及文件中華人民共和國藥品管理法藥品注冊管理辦法藥品臨床質(zhì)量管理規(guī)范中華人民共和國藥品管理法研制新藥經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準后，方可進行臨床試驗。藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法，由國務院藥品監(jiān)督管理部門、國務院衛(wèi)生行政部門共同制定（第二十九條）藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。（第三十條）藥品注冊管理辦法新藥臨床研究須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準后方可進行，應當在批準后二年內(nèi)實施。 新藥臨床研究應當在國家藥品臨床研究基地進行。 新藥臨床研究

11、必須執(zhí)行藥品臨床試驗管理規(guī)范。 臨床研究用藥物要求臨床研究用藥物，應當在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件的車間制備，并經(jīng)檢驗合格。制備過程應當嚴格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。符合臨床試驗用樣品制備技術指導原則藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范保障藥品臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全。臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。藥品各期臨床試驗均需按本規(guī)范執(zhí)行。 我國新藥臨床試驗分期I期臨床試驗II期臨床試驗III期臨床試驗IV期臨床試驗我國新藥臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和

12、藥代動力學特點，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性(劑量發(fā)現(xiàn)階段)。包括為III 期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。I期臨床試驗II期臨床試驗II期臨床試驗我國新藥臨床試驗分期III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應

13、用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。III期臨床試驗化學藥品注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。我國化學藥品注冊的臨床研究要求 (一)注冊分類 臨床研究要求 1，2臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求（I期為20至

14、30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例）。 避孕藥的I期臨床試驗應當按照規(guī)定進行；II期臨床試驗應當完成至少100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；III期臨床試驗完成至少1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；IV期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。我國化學藥品注冊的臨床研究要求 (二)注冊分類臨床研究要求3，4應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。避孕藥應當進行人體藥代動力學研究和至少500例12個月經(jīng)周期的開放試驗。屬于下列二種情況的，可以免予進行人體藥代動力學研究：（

15、1）局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑；（2）不吸收的口服制劑。我國化學藥品注冊的臨床研究要求 (三)注冊分類臨床研究要求 5 （1）口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例；（2）難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；（3）緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和必要的治療學相關的臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；（4）注射劑應當進行必要的臨床試驗。需要進行臨床試驗的，單一活性成份注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；多組份注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為300例（試驗藥）；

16、脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應根據(jù)注冊分類1和2的要求進行臨床試驗。6對于注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例。需要用工藝和標準控制藥品質(zhì)量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。研究類型研究目的研究目的人體藥理學評價耐受性定義或描述藥代動力學及藥效學研究藥物代謝和藥物相互作用評估藥物活性劑量-耐受性研究單次和多次給藥的藥代動力學和/或藥效學研究藥物相互作用 根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（一） 根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（二） 研究類型 研究目的研究目的治療探索研究研究藥物對目標適應癥的作用為后續(xù)研究估計給藥劑量為驗證研究的設計、終點和方法學提供依

17、據(jù) 使用替代終點、藥理學終點或臨床測定，在嚴格界定的小范圍人群中進行的相對較短的最早期試驗量效關系研究根據(jù)研究目的對臨床試驗分（三）研究類型研究目的研究目的治療驗證 證實或驗證療效確定安全性為注冊所需的受益和風險關系評價提供足夠依據(jù)確立量效關系 為驗證療效的恰當且良好的對照研究隨機平行量效關系研究臨床安全性研究死亡率或發(fā)病率轉(zhuǎn)歸研究大樣本量試驗比較研究 根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（四） 研究類型研究目的研究目的治療應用改進在普通或特殊的人群和/或環(huán)境中對受益和風險關系的認識確定較少見的不良反應調(diào)整推薦劑量 療效比較研究死亡率或發(fā)病率轉(zhuǎn)歸研究附加治療終點的研究大樣本量試驗藥品經(jīng)濟學研究藥品臨床試

18、驗管理規(guī)范國外概況美國頒布申辦者及監(jiān)查員職責（1977年）、研究者職責（1978年）、保護受試者權(quán)益（1981年）。歐共體起草歐共體國家藥品臨床試驗理規(guī)范，1991年7月頒布，1992年1月生效其他國家：韓國（1987年）、北歐（1989年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亞（1991年）。 世界衛(wèi)生組織藥品臨床試驗管理規(guī)范指南（1993年）。 ICH臨床試驗管理規(guī)范指南（1996年）（ICH：人用藥品注冊技術國際協(xié)調(diào)會議）目前世界各國的臨床試驗，特別是國際多中心藥品臨床試驗，均以WHO和ICH的臨床試驗指南為參照標準，使世界的藥品臨床試驗規(guī)化管理進入了國際統(tǒng)一標準的時期。藥

19、品臨床試驗管理規(guī)范國內(nèi)概況 1992年：衛(wèi)生部派員參加WHO的GCP定稿會，并起草我國GCP。1997年：衛(wèi)生部派員參加ICH4大會，參照ICH GCP，七次修訂后，完成我國GCP試行稿。1998年：藥品臨床試驗管理規(guī)范（試行）（衛(wèi)生部頒發(fā)）1999年：藥品臨床試驗管理規(guī)范（國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）2003年：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范宗旨1 保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學可靠。2 保護受試者的權(quán)益并保障其安全。機構(gòu)及人員(保護受試者的權(quán)益) 倫理委員會 申辦者 研究者 藥品監(jiān)督管理部門倫理委員會1.組成應包括從事非醫(yī)藥相關工作的委員，代

20、表一般受試者的認識水平和權(quán)益來考慮問題。2.職責試驗開始前由倫理委員會審閱臨床試驗批件、試驗藥品檢驗報告、研究者資格、試驗方案、知情同意書、研究者手冊、病例報告表。定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度。知情同意書內(nèi)容試驗目的試驗內(nèi)容和過程試驗分組受試者的義務，應遵守試驗步驟能預見的益處和風險受試者參加試驗的自愿原則受試者個人資料的保密受試者可能終止試驗的預期情形和/或原因發(fā)生與試驗相關的傷害事件時，受試者可能獲得的補償和/或治療。各機構(gòu)及人員的職責倫理委員會:申辦者準備知情同意書，指派監(jiān)查員及稽查員對臨床試驗進行監(jiān)查和稽查研究者:必須用正當方式獲得受試者愿意參加試驗，并與受試者一起簽署知情同

21、意書后，方能入選受試者。監(jiān)查員：確認在試驗前取得受試者的知情同意書。藥品監(jiān)督部門：對臨床試驗的稽查和視察。其他研究者：保證受試者在試驗期間出現(xiàn)不良事件時得到適當?shù)闹委?。在對驗過程中發(fā)生的嚴重不良事件，應立即對受試者采取適當?shù)闹委煷胧?，同時報告藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期。申辦者：應和研究者迅速研究所發(fā)生的嚴重不良事件，采取必要措施保證受試者安全。及時報告藥品監(jiān)督管理部門和倫理委員會。藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（二）保證試驗的結(jié)果科學可靠對臨床試驗方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告的全過程制定了標準。保證試驗的結(jié)果科學可靠對臨床試

22、驗方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告的全過程制定標準。機構(gòu)及人員 申辦者 研究機構(gòu)及研究者 監(jiān)查員 稽查員 臨床統(tǒng)計學家 藥品監(jiān)督管理部門申辦者組建臨床研發(fā)隊伍（相關臨床專業(yè)資深專家、監(jiān)查員、藥品及檔案管理員），確定有關職責。選擇臨床試驗的機構(gòu)和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成。選擇臨床統(tǒng)計學家。制定臨床試驗方案。向研究者提供研究者手冊、病例記錄表、藥品記錄表和/或病人日記本。申辦者組織試驗前研究者參加的準備會議。提供試驗藥物、對照藥品或安慰劑，并保證質(zhì)量合格。建立試驗用藥品的管理制度和記錄系統(tǒng)。建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，實地稽查臨床試驗及內(nèi)部臨床開發(fā)

23、部門質(zhì)量。有條件時，選擇合格的實驗室作為中心實驗室。接受藥品監(jiān)督管理局檢查。研究機構(gòu)及研究者主要研究者組建研究小組（協(xié)作研究者、護理人員、藥品及試驗檔案保管員、輔助科室人員），進行培訓，了解試驗方案、GCP、現(xiàn)行法規(guī)、各自職責。人員盡量不要變動。主要研究者負責制定標準操作規(guī)程。主要研究者定期檢查研究小組工作進度及質(zhì)量研究者資格研究者在協(xié)定入組期限有足夠數(shù)量合格受試者。必須詳細閱讀和了解試驗方案的內(nèi)容，并嚴格按照方案執(zhí)行。應了解并熟悉試驗藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性。研究機構(gòu)及研究者保證有充分的時間負責和完成臨床試驗。應保證將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表。研究者保持與

24、受試者聯(lián)系，減少失訪率。研究者應接受申辦者的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質(zhì)量。根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析結(jié)果，按臨床試驗報告要求試驗寫出療效和安全性總結(jié)報告。監(jiān)查員 監(jiān)查員資格。熟悉臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關的文件。試驗前確認試驗單位具有適當?shù)臈l件。試驗過程中監(jiān)查研究者對試驗方案的執(zhí)行情況，入選率及進展狀況，入選受試者合格。確認病例報告表填寫正確，與原始資料一致。錯誤或遺漏均已改正，簽名并注明日期。受試者的劑量或治療的變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應確認并記錄。入選受試者的退出與失訪已在病例報告表中予以說明。監(jiān)查員

25、確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案。核實試驗用藥品保存條件、及藥品供應、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應的記錄。應清楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正。及時寫出監(jiān)查報告，遞送申報者?；閱T稽查員資格臨床試驗常規(guī)稽查臨床試驗重點稽查臨床稽查次數(shù)和時間臨床稽查報告臨床統(tǒng)計學家臨床試驗設計分析計劃數(shù)據(jù)管理及標準操作程序試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析藥物監(jiān)督管理部門稽查視察標準操作程序（SOP）的執(zhí)行臨床試驗每項工作都應制定標準操作程序，統(tǒng)一操作規(guī)程，達到統(tǒng)一標準的有效方法。標準操作程序應是可操作的，有詳細操作步驟以便遵從。應根據(jù)G

26、CP、有關法規(guī)、工作職責、每項工作的技術范圍和試驗要求制定各項工作的SOP。試驗前應對有關人員進行相關的SOP培訓，試驗中應對SOP的執(zhí)行進行監(jiān)查。SOP應定期復查、修改或更新。臨床試驗方案設計方案的設計質(zhì)量直接關系到試驗結(jié)果能否達到研究目的。根據(jù)藥物研究在臨床開發(fā)中所處的階段或研究目的，設計科學合理的試驗的方案。申辦者組織有關該專業(yè)的有藥物臨床試驗經(jīng)驗的臨床專家、臨床藥理專家、臨床統(tǒng)計學家設計。申辦者應對臨床試驗方案質(zhì)量負責。 臨床試驗方案主要內(nèi)容（一）試驗目的，試驗背景，臨床前研究及有關的臨床試驗結(jié)果。研究適應癥試驗的患者人群（受試者）和入選的患者數(shù)入選標準、排除標準，退出試驗的標準及隨訪

27、受試者分配方法、設盲水平、對照類型、設計方法（平行、交叉）試驗治療（包括對照藥的用量用法）。試驗各階段的順序和持續(xù)時間（附流程圖），及篩選訪視檢查和評價的程序表。臨床試驗方案主要內(nèi)容（二）主要終點和次要終點。安全性變量（預期不良事件、嚴重不良事件、實驗室檢查）中期分析。統(tǒng)計和分析計劃。數(shù)據(jù)管理。試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證倫理學要求受試者的選擇（一）選擇原則： 在早期試驗中，可以用嚴格的篩選標準，使受試者（被研究患者）限制在狹小范圍內(nèi)；當研究向前推進時，應擴大受試人群，以能反映出目標人群的特征。入選標準： 嚴格的公認的診斷標準 特定疾病條件（疾病程度或病程） 特定檢查、分級或體格檢查結(jié)果 年齡等其

28、他因素 簽署知情同意書受試者的選擇（二）排除標準 安全性考慮 影響結(jié)果的各種因素有些藥物的臨床試驗中，初篩的患者還要經(jīng)過一個導入期，以便排除那些癥狀能自發(fā)改善或相關功能指標變異大的受試者，減少不希望有的變異，提高試驗的效率。受試者人數(shù)統(tǒng)計學要求根據(jù)試驗主要目標確定，受研究疾病、主要變量（主要終點、主要指標）的預期量值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、I型和II型錯誤（顯著性水平、檢驗功效）等，根據(jù)統(tǒng)計公式估算。藥物開發(fā)的早期階段，常選擇安慰劑對照平行試驗，而且研究對象往往是病人總體中很局限，最容易顯示療效，故需要的樣本量少。在藥物開發(fā)的后期階段，采用活性對照藥的平行試驗進行優(yōu)效性、等效性或非劣性評價，需

29、要大樣本量，尤其是非劣性試驗。藥品注冊管理法規(guī)定最低例數(shù) I期：20至30 II期：為100例 III期：300例 IV期：2000例臨床試驗設計原則設置對照盲法（blindness）隨機化分組 目的是將研究對象隨機分配到研究組和對照組。這是設置理想均衡對照的方法。理論上，它可使已知和未知的影響療效的因素在兩組間均衡分布。對照組的選擇選擇對照組是一項關鍵性決定。目的最大程度減少試驗實施和分析中的偏倚程度，影響受試者的類型和入選速度，影響試驗終點的種類，影響試驗推論、結(jié)果的可信度、管理當局的可接受性等。對照組類型安慰劑對照活性藥物對照無治療對照外部對照（歷史對照及基線對照） 安慰劑對照（一）安慰

30、劑對照試驗的優(yōu)點：1 能可靠證明藥物的療效。2 檢測“絕對”安全性，區(qū)分不良事件是藥物還是某些潛在疾病或“背景噪音”所致。3 高效率，只要較小的樣本量就可以檢測出療效。安慰劑對照試驗的缺點：1 倫理問題，只限在特定人群小樣本的短期試驗。2 患者和醫(yī)師的實際顧慮。（患者可能認為因被分配到安慰劑組使疾病未改善而退出試驗。）安慰劑對照（二）安慰劑對照的應用I期耐受性試驗，各劑量組內(nèi)可設安慰劑對照。II期的早期的療效探索試驗。II、III期的活性藥物對照試驗中，設置安慰劑組，可檢測有效性和安全性?；钚詫φ账幬镌囼炘O計是否合適，又能檢測“絕對有效性”所用的活性對照藥物必須是得到管理當局批準的對試驗的適應

31、癥有確定的療效?；钚詫φ赵囼瀮?yōu)點：倫理或?qū)嶋H的優(yōu)點，減少倫理方面顧慮，打消患者和醫(yī)師的擔憂?？蛇M行大樣本量的試驗，能提供更多的療效和安全性方面的資料?；钚詫φ赵囼炄秉c：不能直接評價絕對作用的大小。不僅在非劣效性試驗中，樣本量可能很大；在優(yōu)效性試驗中，二種藥物的差異總是比藥物與安全劑間的預期差異小的多，故需要樣本量大。設盲（一） 目的防止由于對治療的了解而在臨床試驗過程中（受試者分配、治療、受試者對治療態(tài)度）以及對結(jié)果評價時產(chǎn)生的有意和無意的偏倚。種類 非盲（開放）單盲雙盲多盲設盲（二）1.單盲受試者或研究人員有一方不知道所接受的治療。開放及單盲試驗中最大程度減少偏倚方法采用中心化隨機方法以不影

32、響受試者的入選，臨床評判人員不參與治療，并在評判過程中始終處于盲態(tài)。主要變量應盡可能客觀。設盲（三）2.雙盲受試者及所有參加臨床試驗的研究人員及申辦者均不知道所接受的治療。膠囊技術 需建立生物等效性雙模擬技術 用藥計劃復雜化，影響受試者依從性。3.多盲有些雙盲試驗，由于治療效應明顯，仍會影響盲態(tài)維持。可對研究人員和有關人員加盲。隨機化（一）在對照試驗中，隨機分配受試者是確保試驗組間的可比性和減少產(chǎn)生選擇偏倚的可能性的較好方法。1.分層隨機按試驗中心分層按疾病亞型分層分層隨機優(yōu)點保證層內(nèi)的均衡性分層隨機問題分層因素太多，需要大樣本量，否則病例數(shù)太少，難以統(tǒng)計處理。 隨機化（二） 2.區(qū)組隨機區(qū)組

33、隨機優(yōu)點有助于增加處理組之間的可比性能保證各處理組受試者基本相等在多中心試驗中，也可采用將幾個整的區(qū)組分到一個中心的隨機方法區(qū)組隨機注意事項區(qū)組大小適當，太大使各組不均衡，太小易造成對區(qū)組終末的可預測性研究者及其他有關人員應對區(qū)組大小保持盲態(tài)臨床研究設計類型平行組設計交叉設計析因設計成組序貫設計1.平行組設計驗證性臨床試驗常采用平行組對照設計受試者隨機分配到二個或多個組中的一個這種設計最有效，有明確的有效性結(jié)果采用隨機化及盲法，保證試驗組和對照組的所有基線值以及其他可能影響結(jié)果的有關變量基本相似。研 究 設 計 類 型2.交叉設計每個受試者隨機接受二次或多次不同順序安排的處理，是一種自身比較的

34、試驗方法。可減少受試者。要注意延滯作用，使療效和不良反應的判斷困難。使用上有局限性。2x2的交叉設計常應用在二種不同配方制劑的生物等效性研究。 研 究 設 計 類 型3 析因設計析因設計是一種多因素的交叉分組設計。它不僅可檢驗每個因素各水平間的差異，而且可檢驗各因素間的交互作用。兩個或多個因素如存在交互作用，表示各因素不是各自獨立的，而是一個因素的水平有改變時，另一個或幾個因素的效應也相應有所改變；反之，如不存在交互作用，表示各因素具有獨立性，一個因素的水平 有所改變時不影響其他因素的效應。 析因設計特點 同時觀察多個因素的效應，提高了實驗效率； 能夠分析各因素間的交互作用； 容許一個因素在其

35、他各因素的幾個水平上來估計其效應，所得結(jié)論在實驗條件的范圍內(nèi)是有效的。臨床試驗目標 1.優(yōu)效性比較安慰劑對照試驗陽性藥物對照試驗劑量-反應關系試驗2.等效性或非劣性比較：非專利產(chǎn)品與市售產(chǎn)品的生物等效性試驗與陽性對照藥物的臨床等效性試驗與陽性對照藥物的臨床非劣性試驗試驗藥品的不同劑量比較，或與標準藥品的不同劑量的比較 臨床試驗觀察指標1.有效性主要變量（目標變量、主要終點）次要變量替代變量（間接變量）復合變量2.安全性預期不良事件嚴重不良事件實驗室檢查生命體征、心電圖研究藥品毒性相關的特殊檢查主要變量（目標變量、主要終點）試驗的主要目的為提供與有效性相關的證據(jù)，主要變量通常是一個有效性變量。主

36、要變量的選擇應考慮相關研究領域已有的公認的標準。主要變量也是估計樣本量時的一個重要因素方案中要說明選擇主要變量的理由。次要變量次要變量是與主要目的相關的支持性指標，或與次要目的相關的療效指標。次要變量的數(shù)目應有限，用于回答試驗中有限的幾個問題。替代變量（間接變量）在直接測定臨床效果不可能或不實際時，提供效果間接測定的變量。如果間接變量是臨床療效可靠的預測指標時，可用作主要變量。復合變量如果與試驗主要目的有關的多種測定中不能選出單一個主要變量，可組合多個變量組成一個復合變量。常見于治療精神疾病時使用精神衛(wèi)生評分量表或關節(jié)病的評分尺度。臨床試驗報告主要結(jié)構(gòu)和內(nèi)容（一） 試驗題目前言及摘要符合藥物臨

37、床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的說明試驗目的試驗方法（隨機方法、設盲水平、平行或交叉設計等）試驗人群的選擇藥物劑量及用藥時間（包括伴隨治療情況）療效和安全性評價參數(shù)及流程圖臨床試驗報告主要結(jié)構(gòu)和內(nèi)容（二） 療效評價 人口統(tǒng)計學和其他基線特征療效依從性的檢測 療效統(tǒng)計分析 療效結(jié)果及結(jié)論 臨床試驗報告主要結(jié)構(gòu)和內(nèi)容（三） 安全性評價不良事件概述、列表及分析嚴重不良事件分析及討論臨床實驗室評價與安全性有關的生命體征、體格檢查及其他觀察發(fā)現(xiàn) 安全性結(jié)論討論和總結(jié)概述試驗的療效和安全性結(jié)果以及風險和受益之間的關系，并加以討論。（療效分析及安全性分析采用統(tǒng)計學方法的理由均要說明）I期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安

38、全性評價階段，新藥人體試驗的起始期 研究內(nèi)容：(1)耐受性試驗 是安全性，不是有效性! (2)藥代動力學研究 研究目的：(1)人體對藥物的耐受程度 (2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。人體耐受性試驗（一）單劑量劑量遞增試驗多劑量劑量遞增試驗一般采用開放試驗采用隨機化和盲法，有利于對耐受性試驗做出正確判斷人體耐受性試驗（二）受試對象一般選擇健康成人志愿者；婦科藥物及女性避孕藥-女性；男科疾病藥物及男性避孕藥-男性；慢性病長期使用的藥物-輕癥患者；細胞毒性抗癌藥-主要臟器功能無明顯障礙的癌癥患者。人體耐受性試驗（三） 起始劑量一般采用二種動物LD50的1/600及二種動物長期毒性中出現(xiàn)毒性劑量的1/60中的最低者為起始劑量（比較老的方法）；也有采用最敏感動物的最小有效劑量（按體重計算）的1/60；同類藥物治療劑量的1/10；抗癌藥可采用大動物的最低毒性劑量（按體表面積）的1/4-1/3 人體首劑最大安全起始劑量的估算（MRSD） 動物的無可見有害作用水平（N