(王若倫)心血管藥物合理使用

1、常見心血管疾病的合 理 用 藥 1什么是合理用藥？2合理用藥 當(dāng)前，WHO與美國衛(wèi)生管理科學(xué)中心共同制定了合理用藥的生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，即：藥物正確無誤；用藥指征適宜；療效、安全性、使用途徑、價(jià)格對患者適宜；調(diào)配無誤；劑量、用法、療程妥當(dāng)；患者依從性良好。3常見心血管疾病高血壓高脂血癥冠心病(心絞痛)4常用降壓藥1.利尿劑2.-受體阻滯劑3.鈣離子拮抗劑4.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑5.血管緊張素II受體拮抗劑6.-受體阻滯劑 5常用降壓藥利尿劑氫氯塞嗪（雙氫克尿噻）、螺內(nèi)酯（安體舒通）、速尿（呋塞米）、吲達(dá)帕胺（鈉催離、壽比山）等；受體阻斷劑酒石酸美托洛爾（倍他樂克）、鹽酸普萘洛爾片(心得安)、比索洛

2、爾等鈣拮抗劑（CCB）尼群地平、硝苯地平（心痛定、拜新同控釋片、拜心通）、地爾硫卓（恬爾心、合心爽）、馬來酸氨氯地平（絡(luò)活喜）、尼莫地平片、非洛地平（波依定）、拉西地平（三精司樂平）等；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）馬來酸依那普利片(依蘇)、卡托普利（開博通）、鹽酸苯那普利（洛汀新）、培哚普利（雅施達(dá)）等；血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）替米沙坦（美卡素）、厄貝沙坦（安博維）、氯沙坦（科素亞）、纈沙坦（代文）等復(fù)方制劑降壓片、北京降壓0號、復(fù)方羅布麻片等6一、 利尿劑1948年開始使用（肌肉注射）1957年口服氯噻嗪問世，我國常用氫氯噻嗪。以雙克為代表的利尿劑一直是降壓藥的主力軍之一。歐

3、美等國均建議：對無并發(fā)癥的高血壓病人首選利尿劑。療效：不管是單用/聯(lián)合用，均降壓顯著。適應(yīng)癥：尤其對老年單純收縮期高血壓、肥胖或伴有心力衰竭的患者效果更明顯。7利尿劑降壓的作用機(jī)制促進(jìn)腎臟排出體內(nèi)的鈉鹽和水分，降低血容量，從而降低血壓。數(shù)周后主要是通過降低血管平滑肌內(nèi)Na+的含量，使Na+-Ca2+交換減少Ca2+內(nèi)流降低血管平滑肌對縮血管物質(zhì)的敏感性。8藥名劑量范圍（mg/d）作用時(shí)間（h）ADR 氫氯噻嗪（雙氫克尿塞）6.25251218T1/2約12h吲噠帕胺(壽比山)1.2551824T1/2約1416h常用的利尿劑電解質(zhì)紊亂：低鉀代謝紊亂：血脂、血糖、尿酸禁用：痛風(fēng)對血脂無不良影響低

4、鉀對血糖、尿酸、血鉀的影響較HCT輕禁用：磺胺藥過敏者9藥名劑量范圍（mg/d）作用時(shí)間（h）副作用髓襻利尿劑速尿208036利尿酸2510036低鉀、低鎂血癥，高尿酸血癥，糖耐量減退，高甘油三酯、高膽固醇血癥，性功能減退保鉀利尿劑安體舒通2510036氨苯喋啶5015036高鉀血癥，性功能障礙 常用的利尿劑10利尿劑優(yōu)點(diǎn)價(jià)格便宜基礎(chǔ)治療的降壓藥適應(yīng)癥：輕中度高血壓、老年單純性收縮期高血壓及高血壓合并心力衰竭的患者聯(lián)用藥物之一 + CCB + ACEI + ARB + -受體阻滯劑11二 、-受體阻滯劑(BBs)60年代臨床應(yīng)用。降壓機(jī)制：阻斷-受體，減低心率和心肌收縮力，從而降低血壓。禁用：

5、支氣管哮喘，心動過緩，心臟傳導(dǎo)阻滯。嗜鉻細(xì)胞瘤：不能單獨(dú)應(yīng)用。常用品種：普萘洛爾，美托洛爾，比索洛爾等。12疲勞、乏力、肢體寒冷對有哮喘的患者可能發(fā)生支氣管痙攣抑制心臟傳導(dǎo)大劑量時(shí)對糖、脂肪代謝有不良影響降低性功能突然停藥可發(fā)生“反跳”現(xiàn)象（血壓高、心跳快、心律失常） -B降壓副作用13三、 鈣離子拮抗劑（CCBs)70年代臨床應(yīng)用。降壓機(jī)制：抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降，血管擴(kuò)張，總外周血管阻力降低。沒有代謝和電解質(zhì)方面的不良反應(yīng)14鈣離子拮抗劑（CCBs)適應(yīng)癥適用于各種類型的高血壓患者。降壓療效和降壓幅度相對較強(qiáng).對老年患者有較好降壓療效，收縮壓下降較明顯。 幾乎可以與每類

6、抗高血壓藥聯(lián)合使用而增強(qiáng)降壓療效。 無水鈉潴留和不影響糖脂代謝。外周血管疾病15鈣離子拮抗劑代表性的藥物分3大類：苯烷基胺類:維拉帕米 苯噻氮卓類:地爾硫卓 二氫吡啶類: “地平”類16鈣離子拮抗劑作用機(jī)制降壓機(jī)制： 抑制血管平滑肌細(xì)胞Ca+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度下降，血管擴(kuò)張，總外周血管阻力降低。17常用的鈣拮抗劑血管選擇性藥名劑量范圍（mg/d）應(yīng)用次數(shù)（次/d）持續(xù)時(shí)間（h）外周冠脈腦心痛定(硝苯吡啶)3060346拜新同(硝苯地平控釋片)3060136波依定(非洛地平)2.510124絡(luò)活喜(氨氯地平)2.510124尼群地平520212尼卡地平309038尼莫通(尼莫地平)90

7、1803418谷峰比（ T/P ）美國FDA提出了谷峰比的概念來衡量藥物的降壓效果，即一個(gè)藥物在谷值時(shí)的降壓作用（去除安慰劑作用）與峰值時(shí)的降壓效應(yīng)比值。谷峰比反映藥物降壓作用的穩(wěn)定性與持續(xù)性。19鈣離子拮抗劑（CCBs)適應(yīng)癥適用于各種類型的高血壓患者。降壓療效和降壓幅度相對較強(qiáng).對老年患者有較好降壓療效，收縮壓下降較明顯。 幾乎可以與每類抗高血壓藥聯(lián)合使用而增強(qiáng)降壓療效。 無水鈉潴留和不影響糖脂代謝。外周血管疾病20鈣離子拮抗劑（CCBs)ADR增加心率，面部潮紅體位性低血壓，多見于與其他藥合用或老年患者，（變換體位要慢，小劑量開始）頭痛：用藥時(shí)間長會消失，否則停藥便秘：發(fā)生率高，可能與影

8、響胃腸道平滑肌Ca+轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)脛前或踝部水腫, 牙齦腫脹皮疹21四、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）80年代臨床應(yīng)用ACEI主要的藥理作用： 阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮降壓作用。 抑制ACE活性，減少血管緊張素的生成，減少緩激肽的水解，使血管舒張、血容量減少血壓下降。 “普利”類22種 類 分子量 功能基因 藥物原型是抗體成分 或前體 Tmax (h) 1/2(h) 谷峰比（%）排泄途徑 卡托普利217 疏基原型1.04.64053 腎依那普利348 羧基前體4.011.050 腎貝那普利460前體1.01112 腎各種ACEI藥物結(jié)構(gòu)和藥代動力學(xué)比較 23ACE-I 優(yōu) 點(diǎn)明顯減輕左室肥厚

9、 防治心衰（抑制RAS）保護(hù)腎臟，減少蛋白尿?qū)ρ瑹o明顯改變減少胰島素抵抗，對糖代謝耐量有益；對中樞神經(jīng)或植物神經(jīng)功能無不良影響不減低性功能24ACE-I 適應(yīng)證 降血壓和良好的靶器官保護(hù)作用高血壓合并糖尿病并發(fā)心功能不全（左室功能不全或心力衰竭）腎功能不全并蛋白尿等情況ACEI是首選藥物。 25ACE-I 不良反應(yīng)持續(xù)性干咳： 緩激肽聚集而作用于呼吸道有關(guān)。通常停藥數(shù)天后消失。血管神經(jīng)性水腫： 常發(fā)生于首劑及用藥后的48小時(shí)內(nèi)，故認(rèn)為與緩激肽聚集有關(guān)。高血鉀癥： 抑制醛固酮釋放所致其他：味覺障礙； 過敏（皮疹）：含巰基； 粒細(xì)胞減少26ACE-I 禁忌癥妊娠高血壓重度血容量減少重度主動脈或二

10、尖瓣狹窄限制性心包炎腎性高血壓尤其是雙側(cè)腎血管病變或孤立腎伴腎動脈狹窄腎功不全，血鉀超過5.5mmol/L，血肌酐高于265umol/L27五 、血管緊張素II受體拮抗劑（ARBs)最新一類降壓藥藥理作用（作用機(jī)制）： 阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮降壓作用。 阻斷血管緊張素 II 1型 (AT1) 受體發(fā)揮降壓作用。28適應(yīng)癥 與ACEI相同禁忌癥副作用輕微頭痛、頭暈（4%）偶有高血鉀29種 類 商品名藥物原型是抗體成分 或前體 1/2(h) 特點(diǎn)氯沙坦科素亞原型+活性代謝產(chǎn)物29促進(jìn)尿酸排泄，降低尿酸的作用纈沙坦代文原型6肝內(nèi)代謝20%，余以原型隨膽汁排泄厄貝沙坦安搏維原型1115該品及代謝物

11、經(jīng)膽道和腎臟排泄 各種ARB藥物結(jié)構(gòu)和藥代動力學(xué)比較 30五 、血管緊張素II受體拮抗劑（ARBs)適應(yīng)證同ACEI類藥物。特別適用于心力衰竭患者、糖尿病患者、腎損害患者干咳副作用發(fā)生率低，適用于對ACEI不能耐受的患者禁忌癥與ACEIs相同。31六 、-腎上腺素能受體阻滯劑 選擇性：僅拮抗去甲腎上腺素對血管的收 -B分 縮作用（ 1 - B），如哌唑嗪 非選擇性：阻斷腎上腺素、去甲腎上腺素和交感神經(jīng)對血管的作用（1、2 -B），如立其丁適應(yīng)癥合并腎衰合并心衰合并前列腺增生頑固性高血壓32作用機(jī)制1-B選擇性阻滯血管平滑肌突觸后膜1受體小動脈及小靜脈舒張血壓副作用：主要是體位性低血壓注意：開始

12、劑量宜小，睡前服，避免發(fā)生“首劑”暈厥反應(yīng)必須評定站立位的血壓33常用阻滯劑藥名劑量范圍(mg/d)應(yīng)用次數(shù)(次/d)副作用注意事項(xiàng)哌唑嗪12(首劑0.5)2特拉唑嗪1101多沙唑嗪181首劑暈厥反應(yīng) 體位性低血壓 頭痛、眩暈 嗜睡，疲乏首劑0.5睡前服，應(yīng)根據(jù)立位血壓調(diào)整劑量，老人慎用34高血壓聯(lián)合用藥不同降壓藥的可能聯(lián)合,實(shí)線為最合理聯(lián)合35聯(lián)合用藥國外研究：單藥：降壓4-8%(7-13/4-8mmHg), 二藥: 降壓8-15%(12-22/7-14mmHg)。 美國JNC7:大多數(shù)病人血壓要達(dá)標(biāo)，需2種或2種以上降壓藥。 原則：不同類可合用，同類或作用相仿不能合用。36降壓藥的聯(lián)合應(yīng)用

13、CCB + -阻滯劑 利尿劑 + ACEI（或ARB） 利尿劑 + -阻滯劑 CCB + ACEI -阻滯劑 + -阻滯劑 目的：提高降壓效果、減少副作用幾種較常用的聯(lián)合用藥37哪一種降壓藥最好？只要把血壓降下來，就能夠減少并發(fā)癥。ALLHAT試驗(yàn)結(jié)果出來后，更說明這個(gè)觀點(diǎn)是正確的。從減少高血壓并發(fā)癥的角度來衡量，利尿劑等5類常用降壓藥都有同樣效果。根據(jù)某一個(gè)臨床試驗(yàn)，說某一個(gè)降壓藥的效果特別好，只能說是一家之見，沒有被大家公認(rèn)。38什么時(shí)間服藥?時(shí)辰藥理學(xué) 研究晝夜節(jié)律對藥物作用、毒性和體內(nèi)過程的影響。 近20年很多研究證明，人體的許多生理功能如心舒出量、胃酸分泌、血漿蛋白量、肝藥酶活性、尿

14、和膽汁的排泄等均存在晝夜節(jié)律，因此不同時(shí)間用藥可能產(chǎn)生不同的吸收、分布、代謝和排泄過程。39抗高血壓藥服用時(shí)間血壓的晝夜變化勺型高血壓： 血壓有兩個(gè)高峰期，即上午811點(diǎn)，下午36點(diǎn)時(shí)為最高，中午時(shí)間降低，夜間血壓最低。非勺型高血壓40降壓藥起效時(shí)間:服藥后0.5h達(dá)峰時(shí)間：服藥后23h 根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)服藥法服用降壓藥，即在兩個(gè)血壓高峰期服藥: 早上 8：00 下午 2：30 藥物作用達(dá)峰時(shí)間與血壓波動的2個(gè)高峰期呈同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應(yīng)。 長效制劑：上午1次用藥即可。 41臨床常用的調(diào)脂藥物他汀類貝特類煙酸及其衍生物膽酸鰲合劑膽固醇吸收抑制劑42辛伐他汀藥理作用抑制HMG-COA 還原酶

15、活性,減少體內(nèi)膽固醇合成，降低血液中總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的含量;改善血管皮內(nèi)功能、減少血栓沉積、降低血小板聚集；延緩動脈粥樣硬化過程，起到穩(wěn)定、消退動脈粥樣硬化斑塊的作用。43辛伐他汀服用睡前頓服 HMG-CoA 還原酶的活性黃昏前后開始升高，在深夜達(dá)到峰值，隨后逐漸下降。44辛伐他汀ADR肝臟損害相關(guān)性肌病腎臟損害神經(jīng)系統(tǒng)損害其它45（一）肝臟損害 他汀類可引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）升高 一般認(rèn)為有12%的患者轉(zhuǎn)氨酶會升高至3倍ULN以上。 如果病人的轉(zhuǎn)氨酶有繼續(xù)升高的表現(xiàn)，特別是轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值三倍以上并保持持續(xù)，則應(yīng)予停藥。 有活動性肝病或無法解釋的轉(zhuǎn)氨酶升高者應(yīng)禁用辛

16、伐他汀。46（二）相關(guān)性肌病他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病肌病癥狀發(fā)生率為2-5%。與劑量相關(guān)；橫紋肌溶解是服用他汀類患者最擔(dān)心出現(xiàn)的副作用。發(fā)生率為萬分之一。根據(jù)美國FDA統(tǒng)計(jì)橫紋肌溶解致死率為百萬分之一點(diǎn)六。臨床常用的他汀發(fā)生嚴(yán)重肌病的比例是相當(dāng)?shù)?。半?shù)以上的肌毒性與合用藥物間的相互作用有關(guān)47硝酸酯類藥物48硝酸酯類藥物的分類及代表 硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） 二硝酸異山梨酯（Isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，異舒吉（注射液） 單硝酸異山梨酯（Isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、魯南欣康、異樂定49常用

17、藥物特點(diǎn)硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝臟首過效應(yīng)嚴(yán)重（10%）；2）起效快（ 2-3min起效，5min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)20-30min）；3）性質(zhì)不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調(diào)整，避免首過效應(yīng)，不可直接靜脈注射。5）長期用藥者不可驟停藥，應(yīng)緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。50常用藥物特點(diǎn)硝酸異山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝臟首過效應(yīng)明顯，生物利用度約為 20%-25%；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)2-6小時(shí)； 緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)12h； 舌下含服，2-5min起

18、效，15min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)1-2h。3）代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。51常用藥物特點(diǎn)單硝酸異山梨酯1）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應(yīng)，利用度近乎100%；2）無需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用； 主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。3）平片：30-60min起效，作用持續(xù)3-6h； 緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無肝臟首過消除效應(yīng)，不宜使用靜脈劑型。521.搏動性頭痛： 與腦血管擴(kuò)張有關(guān)，連續(xù)用或減量可減輕； -顱高壓不宜用2.低血壓： 與血管擴(kuò)張有關(guān)，小劑量開始； 坐/臥位用藥，偶有昏厥，平臥、下肢抬高； -血容量不足不宜用3.心率加快： 血管擴(kuò)張后反射性心率； 減少劑量或加用阻滯劑可減輕； -血容量不足，低血壓不宜用硝酸酯類的不良反應(yīng)及合理用藥53定義：指連續(xù)使用硝酸酯后血液動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至