帕金森病公共課

1、帕金森病公共課帕金森病的概念帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.)Monograph by James Parkinson1817帕金森病的臨床特點主要表現(xiàn)：靜止性震顫運動遲緩肌強(qiáng)直姿勢步態(tài)異常流行病學(xué)PD在60歲以上人群中患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高，

2、兩性分布差異不大是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病病因及發(fā)病機(jī)制 本病病因迄今未明-原發(fā)性PD (idiopathic Parkinsons disease)。發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)： 病因及發(fā)病機(jī)制1年齡老化 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)隨年齡增長逐年減少。 但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。 病因及發(fā)病機(jī)制2環(huán)境因素 80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氫吡啶(MPTP) 給猴注射后出現(xiàn)酷似人類原發(fā)性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應(yīng)

3、。MPTP在腦內(nèi)通過一系列的生化反應(yīng)，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性。環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一 病因及發(fā)病機(jī)制3遺傳因素 PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象 約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳 細(xì)胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少數(shù)家族性PD與a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突變密切相關(guān)病理主要病理改變是含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性、缺失出現(xiàn)癥狀時DA能神經(jīng)元常丟失50%以上，癥狀明顯時神經(jīng)元丟失嚴(yán)重，殘留者變性，黑色素減少病理改變病理胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性嗜酸性包涵體-Lewy小體，a-突觸核蛋白基因是Le

4、wy小體中重要成分類似改變也見于藍(lán)斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等，程度較輕 病理特點 總之，典型病理特點是：進(jìn)行性黑質(zhì)和藍(lán)斑核含黑色素多巴胺神經(jīng)元大量喪失(50%70%)路易(Lewy)小體有a-突觸核蛋白沉積病理改變a. 黑質(zhì)萎縮b. 與正常對照比較 Parkinson病a.黑質(zhì)致密部Lewy體，H&E b.改良Bielschowsky銀染技術(shù)病理生理基礎(chǔ)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，多巴胺含量顯著減少(80% 99%)該生化異常與臨床癥狀嚴(yán)重程度成正比 生化病理腦內(nèi)存在多條DA遞質(zhì)通路，最重要為黑質(zhì)-紋狀體通路左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA該通路DA神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部，正常時自

5、血流攝入左旋酪氨酸，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)轉(zhuǎn)化為左旋多巴(L-DOPA)再經(jīng)過多巴脫羧酶(DDC)轉(zhuǎn)化為DADA通過黑質(zhì)-紋狀體束作用于殼核和尾狀核細(xì)胞生化病理 黑質(zhì)中DA最后被MAO(神經(jīng)元內(nèi))COMT(兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶，膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi))分解成高香草酸(HVA)帕金森病生化病理多巴胺的合成和代謝 DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-

6、synaptic receptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑生化病理-基底節(jié)的神經(jīng)生化解剖簡圖DA神經(jīng)元對紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用ACh神經(jīng)元對紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用生化病理-帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理學(xué)DA神經(jīng)元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經(jīng)元的多巴胺抑制與ACh興奮的平衡凈效應(yīng)是增加紋狀體GABA釋放 生化病理 瑞典的Arvid Carlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運動中的作用，成為2000年諾貝爾

7、醫(yī)學(xué)獎的三個得主之一 他的研究使人們認(rèn)識到大腦特定部位DA缺乏可導(dǎo)致帕金森病，并推動了該病治療藥物的研制 臨床表現(xiàn)- 一般特點多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇臨床表現(xiàn)- 一般特點癥狀常自一側(cè)上肢開始-波及同側(cè)下肢-對側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(65%70%)25%30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時開始者極少見主要臨床表現(xiàn)主要癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運動遲緩姿勢步態(tài)異常 初發(fā)癥狀：震顫最多(60%70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運動遲緩(10%)臨床表現(xiàn)- 1靜止性震顫(static tremor)拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling

8、)動作，節(jié)律46Hz，安靜時出現(xiàn)，隨意運動減輕或停止，緊張時加劇，入睡后消失常為首發(fā)癥狀(60%70%)，一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開始，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對側(cè)肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累靜止性震顫臨床表現(xiàn)- 1靜止性震顫(static tremor)少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢性震顫臨床表現(xiàn)- 2肌強(qiáng)直(rigidity)肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時受累，被動運動關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強(qiáng)直)若伴震顫，檢查感覺在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動齒輪(齒輪樣強(qiáng)直)，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊加所致臨床表現(xiàn)- 2肌強(qiáng)直(rigidity)肌強(qiáng)直須與錐體束受損肌張力

9、增高(spasticity)區(qū)別被動運動關(guān)節(jié)開始阻力明顯，隨后迅速減弱(折刀樣強(qiáng)直)，常伴腱反射亢進(jìn)和病理征后者視部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)臨床表現(xiàn)- 3運動遲緩(bradykinesia) 因肌張力增高、姿勢反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運動遲緩表情肌活動少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(masked face)，流涎臨床表現(xiàn)- 3運動遲緩(bradykinesia)手指精細(xì)動作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動作困難，不能同時做多個動作隨意動作減少，始動困難臨床表現(xiàn)- 3運動遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)臨床表現(xiàn)- 4姿勢步態(tài)異常

10、 站-屈曲體姿行-步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎-平衡障礙早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動困難、行走時上肢擺動消失臨床表現(xiàn)- 4姿勢步態(tài)異常屈曲體姿臨床表現(xiàn)- 4姿勢步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動晚期自坐位、臥位起立困難，小步前沖 (慌張步態(tài) festination)臨床表現(xiàn)5.非運動癥狀精神和認(rèn)知人格改變抑郁、焦慮癡呆感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫?zé)岣徐o坐不能：感覺不安嗅覺缺失植物神經(jīng)直立性低血壓胃腸運動受損膀胱功能障礙脂溢性皮炎性功能障礙輔助檢查血、CSF常規(guī)無異常，CT、MRI無特征所見高效液相色譜(HPLC)檢測CSF、尿HVA降低DNA印跡技術(shù)(southern blot)、PC

11、R、DNA序列分析在家族性PD可發(fā)現(xiàn)基因突變PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低PET顯示PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 存在下列至少2個主征：靜止性震顫運動遲緩齒輪樣肌強(qiáng)直姿勢反射障礙但至少包括前2項其中之一帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)無引起繼發(fā)性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等無下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮癥狀不對稱，左旋多巴治療有效鑒別診斷- 1.特發(fā)性震顫特征是姿勢性或運動性震顫發(fā)病年齡早飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無肌強(qiáng)直和運動遲緩1/3患者有家族史鑒別診斷-2.

12、其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(1) 彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease)的臨床特征：出現(xiàn)早且迅速進(jìn)展的癡呆、幻覺帕金森綜合征為主的錐體外系運動障礙可有肌陣攣對左旋多巴反應(yīng)不佳 鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(2) 肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病年齡小，常有其他類型不自主運動有肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加 Wilson病的病理改變殼核空洞形成及變色，伴尾狀核及蒼白球較輕度改變鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(3) 亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動樣不自主運動家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學(xué)檢查可以確診 鑒別診斷

13、-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征 (4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA)主要累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)癥狀根據(jù)主要癥狀分為： 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) 紋狀體黑質(zhì)變性(SND)累及尾狀核、殼核和蒼白球，較罕見兼有錐體系、小腦、自主神經(jīng)癥狀運動遲緩、肌強(qiáng)直及震顫不明顯左旋多巴療效差鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) Shy-Drager綜合征(SDS)自主神經(jīng)癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙和

14、排尿障礙鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)小腦及錐體系癥狀最突出MRI顯示小腦和橄欖體萎縮帕金森病診斷的錯誤率 從尸解中發(fā)現(xiàn)的錯誤率約有15%從Jankovic研究中發(fā)現(xiàn)長期隨訪的臨床錯誤率約為24%左右 臨床診斷 長期隨訪 反復(fù)核實 多巴試驗 帕金森病嚴(yán)重程度評定 目前缺乏客觀的生化和儀器指標(biāo)Hoehn and Yahr分級UPDRSHoehn and Yahr分級 1 期 單側(cè)受累 1.5期 單側(cè)加軀干受累 2 期 雙側(cè)受累，無平衡障礙 2.5期 輕度雙側(cè)受累，后拉試驗可恢復(fù) 3 期 雙側(cè)受累，姿勢不穩(wěn)，獨立生活 4 期 嚴(yán)重殘

15、疾，仍可獨立行走或站立 5 期 無幫助時只能坐輪椅或臥床UPDRS評分第一分量表：精神活動、行為和情感障礙評分第二分量表：日常生活能力評分第三分量表：運動功能第四分量表：治療的并發(fā)癥第五分量表：Hoehn and Yahr分級第六分量表：改良的Schwab England評分治療目的 緩解癥狀和減少殘疾避免，推遲或減輕由藥物治療所帶來的并發(fā)癥或不良反應(yīng)減緩或阻斷神經(jīng)變性過程-神經(jīng)保護(hù)性治療帕金森病治療方法 藥物治療 外科治療 抗膽堿能藥物 毀損術(shù)（蒼白球或丘腦） 促多巴胺釋放藥物 腦深部刺激術(shù)（DBS） 左旋多巴類制劑 干細(xì)胞治療 B型單胺氧化酶抑制劑 基因治療兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn) 移酶抑制劑(

16、COMTI) 腦保護(hù)劑PD藥物治療作用靶點 抗膽堿能藥物1967年首先使用作用：對早期以震顫為主的病人有效藥物：安坦（1-2mg tid)機(jī)制：乙酰膽堿抑制劑副作用：口干、擴(kuò)瞳、心動過速、記憶減 退、精神癥狀 、尿潴留、青光眼等。禁忌：65歲/有認(rèn)知功能障礙/以強(qiáng)直為主者金剛烷胺（Amantadine)加強(qiáng)突觸前合成激動D1受體，釋放DA減少DA的重吸收抗膽堿能作用與左旋多巴有協(xié)同作用弱興奮性氨基酸受體阻斷劑見效快，藥效衰退也快用于早期或較輕的病例單獨用或與抗膽堿能藥、多巴類藥合用用法：100mg bid-tid副作用：視幻覺，老年人多見，停藥消失，下肢網(wǎng)狀青斑，踝部紅斑水腫， 精神異常左旋多

17、巴制劑金標(biāo)準(zhǔn)：左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物 機(jī)制：補(bǔ)充外源性多巴胺前體作用：對各期病人均有效，對運動遲緩和肌強(qiáng)直療效肯定，對震顫也有效。 左旋多巴制劑藥物： 左旋多巴+芐絲肼：美多巴，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金寧，息寧治療原則 小劑量開始，緩慢增加劑量，個體化（根據(jù)病人的需求和生活質(zhì)量），求長效，而不求全效 飯前或飯后1小時以后服用藥物副作用短期惡心, 嘔吐 便秘 心律失常, 體位性低血壓 失眠, 不安等精神癥狀 長期 運動波動和運動異常多巴胺受體激動劑作用： 對早期病人可單用，也可與多巴制劑合 用治療。它不易引起異動癥和癥狀波動，并可推遲和減少多巴制劑的作用

18、。機(jī)制：直接作用突觸后多巴胺受體。使用：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量 應(yīng)個體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識模 糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。多巴胺受體激動劑藥 物劑 量作用受體溴隱停協(xié)良行泰舒達(dá)森福羅 7.5-20mg/d 0.2501.5mg/d 50-150mg/d 0.75mg/d D2+, D1- D2+, D1+ D2+, D3+ D2+, D1+ 溴隱亭作用：對D2受體有強(qiáng)烈激動作用時D1受體有微弱拮抗作用 ，半衰期長（7小時），約為美多巴和息寧的兩倍。副作用：頭暈惡心嘔吐，直立性低血壓，多動癥，精神癥狀協(xié)良行 (Celance) 培高利特甲碳酸鹽

19、作用：是強(qiáng)D2激動劑和弱D1激動劑比溴隱亭強(qiáng)10倍 （以重量計算），半衰期比溴隱亭更長。 副作用：與溴隱亭相似 ，更須注意心臟瓣膜損害和胸膜增厚。 泰舒達(dá)緩釋片(Trastal) 作用：激動黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，刺激中腦皮層和 邊緣葉通路D3受體，改善病人智能障礙和情感調(diào)和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保護(hù)神經(jīng)元存活用法：單用-減輕震顫、運動減少，合用與左旋多巴合用，療效顯著用量：單用-一般每日3-5片，合用-一般每日1-3片效果：療效肯定，對震顫效果好，運動減少、肌強(qiáng)直次之；減少多巴療法的劑量及副作用副作用：消化道癥狀，惡心嘔吐，食欲下降 森福羅 （Pramipexole ） 激動多巴胺D2

20、、D3受體，對合并有認(rèn)知功能障礙的患者尤其適用，半衰期長8-12小時，對晚期病人有效。最初劑量：起始劑量為0.375mg/d，每7天增加1次劑量：30.12530.2530.5單胺氧化酶B抑制劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人。可能有神經(jīng)保護(hù)作用？它不易引起異動癥和癥狀波動。機(jī)制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)； 5-10mg，兩次/日。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值

21、血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進(jìn)入腦；機(jī)制：抑制外周和/或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加； 適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時服用；藥物：托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中樞抑制劑，可能導(dǎo)致急性肝壞死；恩它卡朋（Entacopone）：外周制劑；左旋多巴和存活率流行病學(xué)研究顯示，長期左旋多巴治療顯著延長PD患者的壽命期望值自左旋多巴應(yīng)用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從10年到平均20年)您將如何選擇？早還是晚使用左旋多巴？并發(fā)癥的出現(xiàn)生活質(zhì)量延遲使用左旋多巴可能的不利較差的生活質(zhì)量活動能力下降(因跌倒和受傷)較早失去工作能力可

22、能增加死亡率藥物反應(yīng)及療效減低左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程 5-10年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認(rèn)知功能障礙1.47藥物治療并發(fā)癥分類 運動癥狀波動 (Motor Fluctuations)劑末效應(yīng)(Wearing-off)：療效減退 “開-關(guān) ”現(xiàn)象 (On-off)：癥狀在突然緩解與加重中波動僵住(Freezing)運動癥狀波動發(fā)生機(jī)制時間 疾病晚期 時間 紋狀體多巴胺濃度 疾病早期 紋狀體多巴胺濃度 時間 增加服藥次數(shù)表現(xiàn):舞蹈-手足徐動單調(diào)刻板不自主動作肌張力障礙分類:劑峰運動障礙雙向運動障礙肌張力障礙異動癥(dyskinesia)運動癥狀波動表現(xiàn): 血藥濃度高峰期 (用藥12h)出現(xiàn)運動增多 與用藥過量&DA受體超敏有關(guān)劑峰運動障礙(peak-dose dyskinesia)治療: 減少復(fù)方L-Dopa單 次劑量 晚期患者需合用DA 受體激動劑運動癥狀波動異動癥(dyskinesia)表現(xiàn): 劑初&劑末期運動障礙 (on