碳氮鍵的合成課件

1、第二章 碳-氮鍵的合成 化學(xué)合成藥物和天然藥物中有許多含有胺、酰胺及硫代酰胺等C-N鍵的化合物。一般而言，有機(jī)化合物中的C-N鍵都是相對(duì)比較薄弱的部位，在進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)時(shí)可以優(yōu)先考慮C-N鍵的合成。 這些C-N鍵的形成除通過(guò)氰基、硝基還原得到。腈基還原: 硝基還原: 大部分都是通過(guò)C-N鍵生成反應(yīng)來(lái)合成。一般生成C-N鍵主要有以下三種方法。 親電性碳原子和親核性氮原子的反應(yīng)。 親核性碳原子和親電性氮原子的反應(yīng)。 碳自由基和氮自由基的反應(yīng)。 具體地說(shuō)主要包括胺化(amination)、酰胺化(amidation)、硝化(nitration)等代表性反應(yīng)。2.1 氮原子對(duì)飽和碳原子的親核取代反應(yīng)

2、 一、鹵代烴和氨或胺的反應(yīng) 胺(氨)的氮原子軌道與碳原子的sp3雜化軌道相近，電負(fù)性高，氮原子上的非共用電子對(duì)容易與質(zhì)子結(jié)合，顯示堿性。這種非共用電子對(duì)也容易與電荷密度低的飽和碳原子鍵合，因此能夠生成C- N鍵。N不等性sp3 鹵代烴與氨反應(yīng)容易生成胺，但是這個(gè)反應(yīng)如果不使用大大過(guò)量的氨，就會(huì)生成仲胺、叔胺和季銨鹽的混合物，所以此法一般不適用于伯胺的合成。 相反在藥物合成工藝中，利用伯胺或仲胺與鹵代烴反應(yīng)可以生成仲胺或叔胺。相應(yīng)的例子有如下一些。 鹽酸溴己新:黏液調(diào)節(jié)劑，有較強(qiáng)的溶解黏痰作用，可使痰中的多糖纖維素裂解，稀化痰 液；抑制杯狀細(xì)胞和黏液腺體合成糖蛋白，使痰液中唾液酸減少，減低痰黏度

3、。 鹽酸異丙嗪 ：1.皮膚粘膜的過(guò)敏；2.暈動(dòng)?。?.鎮(zhèn)靜、催眠；4.惡心、嘔吐的治療；5.術(shù)后疼痛。 由于芳香胺的反應(yīng)性比脂肪族胺弱，故容易發(fā)生單烷基化生成芳香族仲胺。 不過(guò)這個(gè)方法不適用于脂肪族仲胺的合成，脂肪族仲胺一般都是用酰胺還原胺化的方法制備。鹽酸丁卡因：撥取松動(dòng)牙，粘膜小腫物或小息肉切除時(shí)的麻醉。 用鹵代烴為原料間接合成伯胺的Gabriel(加布里埃爾)合成、Delepine(德里賓那)反應(yīng)等方法經(jīng)常在工藝路線設(shè)計(jì)中應(yīng)用，這些反應(yīng)都是合成伯胺的優(yōu)良方法。 1Gabriel合成 用具有酸性N -H鍵的鄰苯二甲酰亞胺代替氨，鹵代烴不會(huì)發(fā)生過(guò)量取代，可以生成伯胺。 機(jī)理：鄰苯二甲酰亞胺與

4、氫氧化鉀的乙醇溶液作用轉(zhuǎn)變?yōu)猷彵蕉柞啺符}，此鹽和鹵代烷反應(yīng)生成N-烷基鄰苯二甲酰亞胺，然后在酸性或堿性條件下水解得到一級(jí)胺和鄰苯二甲酸，這是制備純凈的一級(jí)胺的一種方法。 有些情況下水解很困難，可以用肼解來(lái)代替： 2Delepine反應(yīng) 這個(gè)反應(yīng)是將活潑鹵代烴和烏洛托品(hexamethylenetetramine，C6H12N4)在氯仿中加熱反應(yīng)，生成季銨鹽，再用鹽酸進(jìn)行分解，得到伯胺。機(jī)理：NaOH Delepine反應(yīng)隨鹵代烴的種類(lèi)不同，反應(yīng)性有顯著差別，一般烯丙位鹵代烴、鹵芐等容易反應(yīng)。Delepine反應(yīng)的典型應(yīng)用就是氯霉素(chloramphenicol)中間體的合成。 由烷基疊

5、氮化合物還原合成伯胺鹵代烴與疊氮化鈉生成烷基疊氮化鈉，然后用LiAlH4還原得到伯胺。二、醇和氨或胺的反應(yīng) 一般醇的碳原子活性較低，對(duì)親核性氮原子的取代比較困難，取代必須在比較強(qiáng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。例如甲醇和氨在加壓和ZnCI2NH4CI存在下，加熱到300得到甲胺。 如果把醇羥基轉(zhuǎn)變成磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，就很容易和胺發(fā)生取代反應(yīng)生成新的胺。 三、環(huán)氧化合物和胺的反應(yīng) 雖然醚對(duì)于親核性氮原子取代沒(méi)有活性，但是具有一定張力的環(huán)醚如環(huán)氧化合物與胺作用容易發(fā)生開(kāi)裂，且是按照SN2機(jī)理反向開(kāi)裂。氨基攻擊立體障礙小的一側(cè) (取代基少的碳原子)，羥基在立體障礙大的碳。 例如抗心律失常藥物鹽酸普萘洛爾(pr

6、opranolol ) 的合成。 這是合成芳氧基類(lèi)丙醇胺類(lèi)-阻斷劑(心血管藥物)的經(jīng)典方法。 氨(胺)與環(huán)氧乙烷加成，可在氮原子上引入羥乙基，是合成氮芥類(lèi)(抗腫瘤藥物)化合物的重要中間體的重要方法。 四、乙烯亞胺和胺的反應(yīng) 在無(wú)水三氯化鋁等催化劑存在下，胺可以和乙烯亞胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)，生成新的胺(仲胺或叔胺)，例如美達(dá)西泮(medazepam)中間體的合成。 美達(dá)西泮:用于治療神經(jīng)癥的焦慮、緊張、睡眠障礙，減輕酒依賴的戒斷反應(yīng)，也可用于輕度抑郁狀態(tài)和失眠。 乙烯亞胺屬于強(qiáng)致癌化學(xué)品，在一般工藝中盡量不使用。2.2 氮原子對(duì)不飽和碳原子的親核取代反應(yīng)一、酸酐和胺的反應(yīng) 游離的羧酸和胺反應(yīng)合成酰

7、胺是困難的，但是酸酐和胺反應(yīng)很容易生成酰胺。 二、羧酸酯和氨或胺的反應(yīng) 羧酸酯和氨或胺反應(yīng)生成酰胺，也叫酯的氨解(amino1ysis)反應(yīng)，是合成酰胺最簡(jiǎn)便的方法。 由于a,-不飽和羧酸酯在堿性條件下會(huì)發(fā)生Michael（邁克）反應(yīng)，故不能用此法制備酰胺。 鄰乙氧基苯甲酰胺:解熱鎮(zhèn)痛，用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、牙痛及痛經(jīng)。 Michael反應(yīng)歷史背景簡(jiǎn)介Michael反應(yīng)是美國(guó)化學(xué)家Arthur Michael于1887年發(fā)現(xiàn)的。早在1883年，Komnenos等人已經(jīng)報(bào)道了第一例碳負(fù)離子與，-不飽和酯的共軛加成反應(yīng)。但是，直到1887年Michael發(fā)現(xiàn)使用乙醇鈉可以催化丙二酸二乙酯

8、與肉桂酸乙酯的1，4-共軛加成，對(duì)該類(lèi)反應(yīng)的研究才得以真正發(fā)展。此后 Michael又系統(tǒng)地研究了各穩(wěn)定的碳負(fù)離子與，-不飽和體系進(jìn)行的共軛加成反應(yīng)，并在1849年報(bào)道了缺電子炔烴也可以與碳負(fù)離子發(fā)生類(lèi)似的反應(yīng)。Michael反應(yīng)的定義Michael反應(yīng)是指在強(qiáng)堿作用下穩(wěn)定的碳負(fù)離子與，-不飽和羰基化合物共軛加成反應(yīng)。因此該反應(yīng)也可以被稱為Michael加成反應(yīng)或者M(jìn)ichael縮合反應(yīng)，在該反應(yīng)中可以生成碳負(fù)離子的底物被稱為Michael 給體，帶有與拉電子基團(tuán)共軛的烯烴或炔烴底物被稱為Michael受體，反應(yīng)產(chǎn)物也被稱為Michael加成產(chǎn)物?，F(xiàn)在人們把任何帶有活潑氫的親核試劑與活性-體系

9、發(fā)生共軛加成的過(guò)程統(tǒng)稱為Michael反應(yīng)。Michael反應(yīng)的機(jī)理碳碳雙鍵上有吸引電子的取代基時(shí)，其親電性減弱而親核性加強(qiáng)，能夠接受親核試劑的進(jìn)攻。 在強(qiáng)堿作用下穩(wěn)定的碳負(fù)離子與，-不飽和羰基化合物共軛加成反應(yīng)。反應(yīng)式：反應(yīng)機(jī)理Michael反應(yīng)的機(jī)理Micheal反應(yīng)舉例堿只作為催化劑，反應(yīng)是可逆的?；罨鶊F(tuán)除了使碳碳雙鍵上的電子密度減小，容易接受親核進(jìn)攻外，還能使負(fù)離子帶來(lái)的電荷更加分散，使反應(yīng)能以合理的速度進(jìn)行。丙烯腈容易與含活性氫的氨、伯胺、仲氨、酰氨、酰亞胺、醇、酚以及含活性 氫的醛、酮、丙二酸酯等起加成反應(yīng)，生成的產(chǎn)物中含有氰乙基基團(tuán)，一般稱為氰乙基化反應(yīng)（cyanoethyla

10、tion）。 Michael反應(yīng)在天然產(chǎn)物和藥物合成中的應(yīng)用（+）-Dihydromevinolin的全合成（+）-Dihydromevinolin是從紅曲霉菌的發(fā)酵液中分離得到的天然產(chǎn)物可以用作HMG-CoA還原酶的抑制劑，可用于生產(chǎn)降血脂藥物。（+）-Dihydromevinolin的全合成（-）-Baclofen的全合成（-）-Baclofen是GABAB受體的強(qiáng)激動(dòng)劑，其藥名稱為巴氯芬。它已經(jīng)有30多年的臨床應(yīng)用，用于治療由于腦部或脊髓損傷引起的肌肉痙攣 肌張力障礙和多發(fā)性硬化癥等疾病。2005年，Takemoto等人使用對(duì)氯苯甲醛為原料成功進(jìn)行了（-）-Baclofen的全合成。其反

11、應(yīng)過(guò)程如下： 而肼、尿素、硫脲等則需要在高溫下反應(yīng)，有時(shí)還需要使用醇鈉等作為催化劑。 保太松：1.用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)。常需連續(xù)給藥或與其他藥交互配合使用。 2.用于絲蟲(chóng)病急性淋巴管炎。 撲米酮：用于癲癎強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（大發(fā)作），單純部分性發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作的單藥或聯(lián)合用藥治療。也用于特發(fā)性震顫和老年性震顫的治療。 苯巴比妥：1.鎮(zhèn)靜；2.安眠；3.抗驚厥；4.抗癲癇；5.麻醉前給藥； 6.與解熱鎮(zhèn)痛藥配伍應(yīng)用，以增強(qiáng)其作用； 7.治療新生兒核黃疸。 分子內(nèi)同時(shí)存在羥基和羧基的化合物，在與SOCl2(亞硫酰氯)或PCl5反應(yīng)形成酰氯時(shí)，羥基也會(huì)參與反應(yīng)，故此時(shí)都是用其酯合成

12、酰胺。異煙肼 (isoniazid)的合成 異煙肼：對(duì)結(jié)核桿菌有良好的抗菌作用，療效較好，用量較小，毒性相對(duì)較低，易為病人所接受。 苯肼和乙酰乙酸乙酯為原料可以合成腦梗死治療藥物依達(dá)拉奉(edaravone)。 二甲基脲和氰基乙酸乙酯在二甲苯中，和乙醇鈉或氨基鈉一起加熱得到l,3-二甲基-4-氨基尿嘧啶，這是合成咖啡因(caffeine)的重要中間體。l,3-二甲基-4-氨基尿嘧啶 三、酰鹵和氨或胺的反應(yīng) 酰氯和氨或胺混合攪拌很容易生成酰胺。但是為了中和產(chǎn)生的HCl，需要2mol以上的氨(胺)。如果胺的價(jià)格較貴，或在體系中不易去除時(shí)，經(jīng)常采用與吡啶、三乙胺等叔胺以及與碳酸鈉、氫氧化鈉等堿性水溶

13、液共存下攪拌反應(yīng)的方法。這個(gè)反應(yīng)叫做Schotten-Baumann(肖登-包曼)反應(yīng)。 酰氯和胺反應(yīng)合成酰胺在藥物合成工藝中的應(yīng)用實(shí)例: 利多卡因：1934年由Lofgren首先合成，并用作局部麻醉劑。 50年代開(kāi)始用于治療手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)的室性心律失常。由于本藥具有安全有效、作用快、消失快等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛用于治療各種原因所引起的室性心律失常。 卡馬西平：抗癲癇作用，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作最有效,對(duì)大發(fā)作、局限性發(fā)作、和混合型癲癇也有效，減輕精神異常對(duì)伴有精神癥狀的癲癇尤為適宜。對(duì)三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛療效較英妥類(lèi)納好，有抗利尿作用,預(yù)防或治療躁狂抑郁癥、抗心律失常。 芬太尼：屬?gòu)?qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，

14、鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生快，但持續(xù)時(shí)間較短，用于麻醉前、中、后的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛，也用于各種原因引起的疼痛。 四、羧酸和氨或胺的反應(yīng) 游離羧酸與酸酐、酯相比，羧基碳原子的親電性低，直接與胺反應(yīng)變成酰胺需要長(zhǎng)時(shí)間的高溫加熱。 4-氯苯甲醛、甲胺及-巰基丙酸在苯溶劑中邊加熱邊除水，生成分子內(nèi)閉環(huán)產(chǎn)物 ，經(jīng)氧化得到氯美扎酮(chlormezanone)。 氯美扎酮 :具有弱安定及肌肉松弛作用?？捎糜冢壕窬o張、恐懼、精神性神經(jīng)病、慢性疲勞以及由焦慮、激動(dòng)和某些疾病引起的煩躁失眠等。配合鎮(zhèn)痛藥治療背酸、頸硬、骨痛、四肢酸痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛等。其他：震顫性麻痹、震顫、癱瘓、血管硬化及腦震蕩出血等。 由羧酸合成酰胺首先是羧酸

15、和氨反應(yīng)生成銨鹽，然后經(jīng)加熱脫水形成酰胺。 丁二酸衍生物生成銨鹽后，再進(jìn)行加熱、蒸餾得到乙琥胺(ethosuximide)。乙琥胺 :為癲癇小發(fā)作首選藥。療效好不良反應(yīng)小。 甲哌卡因 :用于浸潤(rùn)、神經(jīng)阻滯和硬膜外麻醉，也用于表面麻醉。適用于腹部手術(shù)、四肢及會(huì)陰部手術(shù)。 2-吡啶羧酸在氯仿中，加入無(wú)水三甲胺和氯甲酸乙酯，形成酸酐，再與2,6-二甲基苯胺反應(yīng)得到中間體，此法稱為混合酸酐法(mixed anhydride，MA)。 五、氨或胺對(duì)鹵代苯的芳香族親核取代反應(yīng) 雖然氨(胺)對(duì)鹵代苯的親核取代反應(yīng)是相當(dāng)困難的，但是如果在鹵素的鄰位或?qū)ξ淮嬖趶?qiáng)的吸電子基時(shí)，反應(yīng)有時(shí)能夠進(jìn)行。 常見(jiàn)的吸電子基有

16、NO2、N+(CH3)3、CN、SO3H、COOH、CO和COR等。 下面是該方法在藥物合成中的一些常見(jiàn)例子。 利凡諾: 1.可應(yīng)用于中期妊娠引產(chǎn)。2. 外用殺菌防腐劑，用于各種創(chuàng)傷，滲出、糜爛的感染性皮膚病及傷口沖洗。 呋喃苯胺酸 :主要用于對(duì)其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重心原性、肝原性和腎原性水腫病人；因其利尿作用太強(qiáng)，易致水和電質(zhì)紊亂，故一般的水腫病人不宜常規(guī)使用。甲滅酸:同氯滅酸，抗炎作用較氯滅酸、氟滅酸均強(qiáng)。 鹽酸肼屈嗪 :中度慢性高血壓。 美比唑(依匹唑 , 嘧吡唑 ) ：有抗炎鎮(zhèn)痛及解熱作用，用于各種炎癥性疼痛。 。 除了吸電子基可以活化鹵代芳烴的鹵素外，還有在液氨中，在氨基鈉存在下的取代

17、方法。在這一條件下，即使活性很弱的鹵代芳烴也能夠經(jīng)過(guò)苯炔中間體生成胺。 例如鄰溴苯甲醚在液氨中，與氨基鈉作用，在立體障礙小的間位引入氨基。 而對(duì)溴苯甲醚在同樣條件下，形成對(duì)位和間位2種產(chǎn)物，選擇性較差，沒(méi)有合成價(jià)值。 六、酚類(lèi)化合物和氨或胺的反應(yīng) 在加壓加溫，并且有催化劑存在條件下，酚類(lèi)化合物的羥基能夠被氨基取代。例如在氯化銨存在下，間苯二酚與氨反應(yīng)生成間氨基苯酚等等。 七、活性氫化合物的胺化 吡啶化合物的2位由于受到氮原子吸電子影響，電子云密度顯著下降，容易受到陰離子進(jìn)攻。例如吡啶與氨基鈉作用，得到2-氨基吡啶，本反應(yīng)叫Tschitschibabin(齊齊巴賓)反應(yīng)。 除吡啶外，喹啉、異喹啉

18、、菲啶、噻唑以及苯并噻唑等都能用氨基鈉在氮原子鄰位引入氨基。 分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)比分子間反應(yīng)容易，2-苯基乙基苯胺鹽酸鹽在加熱下生成 ，這是鹽酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride)的重要中問(wèn)體。 鹽酸丙咪嗪：適用于治療遲緩性的內(nèi)因性抑郁癥。還可用于兒童遺尿癥。鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿均屬中等。 八、由C-C鍵向C-N鍵轉(zhuǎn)換的重排反壓 所謂重排反應(yīng)(rearrangement)是指分子內(nèi)部的原子或者原子團(tuán)移動(dòng)，化學(xué)鍵位置發(fā)生改變，分子骨架發(fā)生變化的反應(yīng)。 由C-C鍵向C-N鍵轉(zhuǎn)換，即向缺電子氮原子遷移的重排反應(yīng)。 1Hofmann重排 酰胺在堿性條件下與鹵素(溴或氯)作用生成少一個(gè)碳的

19、伯胺的反應(yīng)叫做Hofmann重排。這個(gè)反應(yīng)經(jīng)過(guò)N-鹵代酰胺，然后重排成異氰酸酯，再水解脫去二氧化碳生成胺。經(jīng)Hofmann重排可合成磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)。機(jī)理： 2Curtius (庫(kù)爾提斯)重排 羧酸經(jīng)酰氯再與疊氮化鈉作用生成疊氮酰，疊氮酰重排成異氰酸酯，這個(gè)反應(yīng)叫做Curtius (庫(kù)爾提斯)重排。異氰酸酯可以被分離，與水作用得到伯胺，與胺反應(yīng)生成脲，與醇反應(yīng)生成氨基甲酸酯。 3Schmidt(施密特)重排 羧酸、醛或酮分別與等摩爾的疊氮酸(HN3)在強(qiáng)酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下發(fā)生分子內(nèi)重排分別得到胺、腈及酰胺; 其中以羧酸和疊氮酸作用直接得到胺的反應(yīng)

20、最為重要。 羧酸可以是直鏈脂肪族的一元或二元羧酸、脂環(huán)酸、芳香酸等；與Hofmann 重排、Curtius 反應(yīng)相比，本反應(yīng)胺的收率較高。 反應(yīng)機(jī)理： Schmidt重排通常采用疊氮酸的氯仿或苯溶液作為反應(yīng)試劑；也可采用疊氮化鈉，在反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生疊氮酸。 與醛、酮的反應(yīng)在冰浴中進(jìn)行，與羧酸反應(yīng)則在3550進(jìn)行。 本重排為放熱反應(yīng)，以滴加疊氮酸溶液的速度來(lái)控制反應(yīng)溫度。2.3 氮原子對(duì)不飽和碳原子的親核脫水縮合反應(yīng) 一、烯胺的合成 烯胺(enamine)是有機(jī)合成中非常有用的一種親核試劑，由酮和仲胺脫水縮合制得。例如1-嗎啉-1-環(huán)己烯是以環(huán)己酮和嗎啉為原料，在甲苯中以對(duì)-甲苯磺酸為催化劑回流反應(yīng)而

21、制得。 四氫吡咯的烯胺也可以用同樣方法由酮和四氫吡咯制備。（思考：酮和氨、伯胺脫水縮合生成什么？）嗎啉環(huán)己酮1-嗎啉-1-環(huán)己烯 烯胺具有共振結(jié)構(gòu)。-碳原子帶負(fù)電荷，容易被烷基化試劑和?；噭┻M(jìn)攻。例如烯胺和甲基乙烯基酮發(fā)生Michael(邁克爾)反應(yīng)。 烯胺在合成中很重要。思考：試推導(dǎo)該反應(yīng)歷程。二、還原胺化及其相關(guān)反應(yīng) 醛、酮在氨(胺)存在下進(jìn)行催化還原，首先縮合生成中間產(chǎn)物亞胺，不進(jìn)行分離直接還原得到胺，這個(gè)反應(yīng)稱為還原胺化。 例如，苯甲醛和氨縮合得到亞胺，由于亞胺不穩(wěn)定無(wú)法分離，而進(jìn)一步被催化還原得到苯甲胺。 醛或酮和伯胺反應(yīng)得到的亞胺可以被分離出來(lái)，而如果想合成胺，就不分離亞胺直接

22、進(jìn)行催化還原。蘭尼鎳（Raney nickel），是一種由帶有多孔結(jié)構(gòu)的鎳鋁合金的細(xì)小晶粒組成的固態(tài)異相催化劑，它最早由美國(guó)工程師莫里蘭尼在植物油的氫化過(guò)程中，作為催化劑而使用。醛或酮和羥胺縮合得到醛肟或酮肟，經(jīng)過(guò)還原也得到胺。 酮或醛和羥胺或胺的縮合反應(yīng)在藥物合成中應(yīng)用非常廣泛，如用于合成氯氮卓 (chlordiazepoxide)、硝西泮(nitrazepam)、三氯噻嗪 (trichormethiazide)等藥物。 氯氮卓：治療焦慮、恐懼、失眠等。硝西泮:抗焦慮藥、抗驚厥藥。 三氯噻嗪 :用于各種水腫（以對(duì)心臟性水腫療效較好）、各期高血壓及尿崩癥。 4-氨基-6-氯-1,3-二磺酰胺和

23、甲醛作用環(huán)合，得到氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)。氫氯噻嗪:一種中效利尿藥。 鄰苯二胺和乙二醛縮合得到合成吡嗪酰胺(pyrazinamide)的關(guān)鍵中間體苯并吡嗪。 吡嗪酰胺(異煙酰胺):二線抗結(jié)核藥，與其它抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性，主要用于經(jīng)一線藥物治療無(wú)效的病例。 3,3-二苯基-3-丙基胺和芐基丙酮脫水縮合成亞胺，再經(jīng)硼氫化鈉還原得到冠脈擴(kuò)張藥物乳酸普尼拉明(prenylamine)。（羰基還原胺化法）乳酸心可定片:治療心絞痛 三、Eschweiler-Clarke (埃施韋勒 -克拉克)反應(yīng)和叔胺的合成 在過(guò)量甲酸存在下，一級(jí)胺或二級(jí)胺與甲醛反應(yīng)，得到甲基化后的三級(jí)胺，

24、這個(gè)反應(yīng)叫Eschweiler Clarke反應(yīng)，是合成叔胺的一種方法。 Eschweiler-Clarke反應(yīng)也常用來(lái)進(jìn)行哌嗪氮原子上甲基化。反應(yīng)機(jī)理: 反應(yīng)實(shí)例: 四、醛酮的還原胺化(Leuckart（洛伊卡特）反應(yīng)) 醛或者酮與甲酸銨或者甲酰胺一起加熱反應(yīng)，可以把羰基變成氨基，這個(gè)反應(yīng)叫做Leuckart(洛伊卡特)反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理: 反應(yīng)中甲酸銨一方面提供氨，另一方面又作為還原劑。 反應(yīng)實(shí)例： 氯苯那敏(chlorphenamme)的合成就是用Leuckart反應(yīng)的方法。氯苯那敏(撲爾敏 ) :主要用于各種過(guò)敏性疾病，如蟲(chóng)咬、藥物過(guò)敏等。 五、其他代表性的脫水縮合反應(yīng) 含有-活潑氫的醛、

25、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)稱為Mannich(曼尼希)反應(yīng)，又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich(曼尼希)堿 。反應(yīng)機(jī)理: 可以利用苯乙酮、甲醛和哌啶等為原料，通過(guò)Mannich反應(yīng)合成鹽酸苯海索 (benzhexol hydrochloride)。 鹽酸苯海索:震顫麻痹、腦炎后或動(dòng)脈硬化引起的震顫麻痹，但總的療效不及左旋多巴、金剛烷胺。主要用于輕癥及不能耐受左旋多巴的病人，常與左旋多巴合用。 2.4 氮原子對(duì)不飽和碳原子的親核加成反應(yīng) 一、胺(氨)對(duì)雙鍵的加成(Michael（邁克爾）反應(yīng)) 帶有CN、COR等吸電子基取代的烯烴，-位電

26、荷密度降低，親電性增加，胺容易發(fā)生加成反應(yīng)，這個(gè)反應(yīng)叫做Michael(邁克爾)反應(yīng)，是一個(gè)重要的合成反應(yīng)。 反應(yīng)實(shí)例：反應(yīng)機(jī)理： 例如鹽酸氯丙嗪 (chlorpromazlne hydrochloride)中間體的制備。 鹽酸氯丙嗪:本品系吩噻嗪類(lèi)的代表藥，為中樞多巴胺受體的阻斷劑，具有多種藥理活性。 1.治療精神??；2.鎮(zhèn)吐； 3.低溫麻醉及人工冬眠；4.與鎮(zhèn)痛藥合用，治療癌癥晚期病人的劇痛； 5.治療心力衰竭； 6.試用于治療巨人癥。 二、腈對(duì)雙鍵的加成(Ritter (磊特)反應(yīng)) 胺類(lèi)具有堿性，在強(qiáng)酸中容易質(zhì)子化而失去親核性；而氰基不會(huì)被質(zhì)子化，在硫酸中乙腈與烯烴加成生成酰胺，水解后

27、得到脂肪胺。這個(gè)反應(yīng)叫做Ritter(磊特)反應(yīng)，是由C=C鍵變成C-C- N的重要反應(yīng)。 在強(qiáng)酸性溶液中，由叔醇生成的碳正離子同質(zhì)子一樣，也可以進(jìn)攻氰基氮原子，生成的正離子迅速加水，轉(zhuǎn)變?yōu)镹-烴基取代酰胺，水解后生成胺： 2.5 親核性碳原子和親電性氮原子之間的反應(yīng) 作為提供親電性氮原子的試劑，都含有硝鎓離子(O=N+=O)、亞硝鎓離子(N+=O)和芳香族重氮鎓離子(ArN2+)等，這些試劑能夠?qū)τH核的碳原子進(jìn)行硝化、亞硝化及重氮偶合反應(yīng)，也是形成C-N鍵非常重要的反應(yīng)。 一、脂肪族活性亞甲基親電取代反應(yīng) 亞硝酸甲酯可以對(duì)脂肪族活性亞甲基進(jìn)行亞硝化，還原后生成氨基。 例如2,5-二甲氧基苯丙酮與亞硝酸甲酯作用得到2,5-二甲氧基-亞硝基苯丙酮，可以制備升壓藥物鹽酸甲氧胺(methoxylamine hydrochloride)。反應(yīng)機(jī)理： 二、芳環(huán)