學(xué)習(xí)細(xì)胞信息傳遞

1、學(xué)習(xí)細(xì)胞信息傳遞概 述單細(xì)胞生物 直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物 通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機體活動。外界環(huán)境變化時細(xì)胞信息傳遞方式 通過相鄰細(xì)胞的直接接觸 通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進行轉(zhuǎn)換并啟動細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) 第 一 節(jié) 信 息 物 質(zhì)Signal Molecules 一、細(xì)胞間信息物質(zhì)定義細(xì)胞間信息物質(zhì)(extracellular signal molecules)是由細(xì)胞分泌的調(diào)

2、節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。 化學(xué)性質(zhì)* 蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等）* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）* 類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）* 脂酸衍生物（如前列腺素）* 氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(synaptic signal)特點由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；通過突觸間隙到達下一個神經(jīng)細(xì)胞；作用時間較短。例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等分 類（二） 內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(endocrine signal)特點由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 ；通過血液循環(huán)到達靶細(xì)胞 ；大多數(shù)作用時間較長。 例如胰島素、甲

3、狀腺素、腎上腺素等按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為含氮激素如腎上腺素、甲狀腺、 促甲狀腺激素 、胰高血糖素、胰島素、生長激素等 類固醇激素如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等 按激素受體的分布部位 ：胞內(nèi)受體激素: 甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素: 除甲狀腺素外其他的含氮激素 （三）局部化學(xué)介質(zhì)又稱旁分泌信號(paracrine signal 特點由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌； 不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細(xì)胞；一般作用時間較短。例如生長因子、前列腺素等。（四）氣體信號 例如* NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO 其他 有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對同種

4、細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrine signal)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。 二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)定 義細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellular signal molecules) 第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)?；瘜W(xué)性質(zhì)無機離子：如 Ca2+ 脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子第三信使(third messenger) 負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(imme

5、diate-early gene)的編碼蛋白質(zhì) 。在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。第二信使(secondary messenger)細(xì)胞間信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑種類 信息物質(zhì)受體 引起細(xì)胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、 氨基丁酸質(zhì)膜受體影響離子通道關(guān)閉生長因子類胰島素樣生長因 -1、表皮生長因子、 血小板衍生生長因子質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細(xì)胞的代謝和基因表達激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀腺素質(zhì)膜受體胞內(nèi)受體同上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄維生素 維生素A、維生素D 胞內(nèi)受體

6、 同上 第 二 節(jié) 受 體Receptor能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱 配體(ligand)。受體的定義是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個別是糖脂。 根據(jù)細(xì)胞定位一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。（一）膜受體(membrane receptor)目 錄1. 環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道 乙酰膽堿受體2. G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupl

7、ed receptors, GPCRs)又稱七個跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentine receptor) G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。受體結(jié)構(gòu)的特點* 受體的N端可有不同的糖基化。 * 受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。 * 胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián) 。 * C-末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素能受體、腎上腺素能受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚?；煞€(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級結(jié)構(gòu)。 * 受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個Thr和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白-視紫紅質(zhì)抑制蛋白（arrestin

8、）結(jié)合 ，使受體不能再活化G蛋白而失活。 G蛋白(guanylate binding protein)是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、 三個亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變目 錄RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP信息傳遞過程中的蛋白 此類受體的信息傳遞可歸納為 激素 受體蛋白酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)3. 單個跨膜螺旋受體 含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子 IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子 FGF:成纖維細(xì)胞生長因子與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰

9、島素受體insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）自身磷酸化(autophosphorylation) 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalytic receptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一

10、過程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān) * 受體跨膜區(qū)由2226個氨基酸殘基構(gòu)成一個-螺旋，高度疏水。 * 胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。 * 胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1, Scr homology 1 domain，與Src的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源） 位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個功能區(qū)。 受體結(jié)構(gòu)* 該受體的下游常含有 SH2結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合 SH3結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain) 識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的復(fù)合物結(jié)合 ,還能與帶電的磷脂結(jié)

11、合 TGF的型和型受體 4. 具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體 胞外胞內(nèi)膜受體可溶性受體PKH GCGC 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu) PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域 GC： 鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域 受體的結(jié)構(gòu)（二）胞內(nèi)受體(intracellular receptor)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)核受體結(jié)構(gòu)示意圖 相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等 功 能 多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。 二、受體作用的特點可

12、逆性高度專一性高度親和力 可飽和性特定的作用模式配體濃度受體飽和度（）配體受體結(jié)合曲線 三、受體活性的調(diào)節(jié) 磷酸化與脫磷酸化作用 膜磷脂的代謝的影響 酶促水解作用 蛋白的調(diào)節(jié)第 三 節(jié)信息的傳遞途徑 Signal Transduction Pathway 一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞 cAMP- 蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子 途徑 TGF-途徑 （一）cAMP - 蛋白激酶途徑組成胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，P

13、KA)1. cAMP 的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)2cAMP的作用機理PKA的激活R 調(diào)節(jié)亞基 C 催化亞基RR（cAMP-dependent protein kinase，PKA）R： 調(diào)節(jié)亞基C： 催化亞基cAMP蛋白激酶A3PKA的作用 對代謝的調(diào)節(jié)作用通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H

14、2OPPiPKA抑制物a抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對糖原代謝的影響 腎上腺素 受體 腎上腺素 受體復(fù)合物激活蛋白 激活A(yù)CATPcAMPPKA受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMP response element , CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2) 對基因表達的調(diào)節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄

15、活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核 膜結(jié)構(gòu)基因細(xì)胞核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)（二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )(1) DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過下面途徑生成DAG 。磷脂酰膽堿(PC) 磷脂酸(PA)+膽堿 DAG

16、 磷脂酶D(PLD) DAG，IP3的 功 能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放(2) PKC 的結(jié)構(gòu)與生理功能結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個保守區(qū)（C1、C2、C3、C4 )和可變區(qū)（），分為調(diào)節(jié)域和催化域。C1：富含 Cys，DAG、TPA 結(jié)合部位C2：Ca2+ 結(jié)合部位 調(diào)節(jié)域C3：ATP 結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進行磷酸化轉(zhuǎn)移的場所 催化域 分 類Ca2+ 依賴型：，Ca2+ 非依賴型： 、 調(diào)節(jié)域 催化域C1C2C3C4，C1C3C4、C3 C4C1 調(diào)節(jié)基因表達PKC 對基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)

17、。 * PKC的生理功能 調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC 對基因的早期活化和晚期活化2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶( Ca2+ CaM激酶途徑 )鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM)有四個Ca2+結(jié)合位點。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。組成（三）cGMP-蛋白激酶G途徑受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG

18、)組成cGMP的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶H2OCa2+ 或 Mg2+5- GMP使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞 膜* 生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。 （四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶分 類受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、 kit、fins等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK1. 受體型TP

19、K-Ras-MAPK途徑GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域 (src homology 2 domain) 細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。 組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系統(tǒng)SH2SH3 SOS (son of sevenless)富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的G亞基Raf蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng) (mito

20、gen-activated protein kinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。 細(xì)胞外信號EGF、PDGF等具PTK活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細(xì)胞核反式作用因子調(diào)控基因表達細(xì)胞膜二聚化2. JAKs-STAT途徑* 非催化性受體* JAKs (janus kinases)* 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)組成干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機制（五）核因子B途徑核因子B (nuclear factor- B