臨床藥理學(xué)PPT課件-藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

1、第十四章 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物是防治疾病的重要手段藥物不良反應(yīng)藥源性疾病藥物警戒時(shí)間罷工城市國家死亡率下降（%）好事者1976 哥倫比亞堡高塔市351976美國洛杉磯181973以色列（30天）50耶路撒冷埋葬協(xié)會(huì)1983以色列（85天）50耶路撒冷埋葬協(xié)會(huì)加拿大曼尼濤巴?。?4天）20藥物不良反應(yīng)定義藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR） 質(zhì)量合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。（廣義和狹義） (藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法及WHO定義)不良事件/不良經(jīng)歷adverse drug event / experience，ADE藥物治療期間

2、所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件或經(jīng)歷，該事件/經(jīng)歷并非一定與該藥有因果關(guān)系。（AE）ADE ADRADR辨析藥物濫用（吸毒）超量誤用偽劣藥品（藥品質(zhì)量事故）差錯(cuò)、事故（未按規(guī)定方法用藥）治療失敗不依從用藥用藥失誤藥源性疾?。╠rug induced diease，DID） 藥物在使用過程中或停藥后所誘發(fā)的與治療目的無關(guān)的各種臨床體征或癥狀。是不良反應(yīng)在一定條件下的延續(xù)或產(chǎn)生的后果。表現(xiàn)為人體機(jī)能的紊亂、器官和組織結(jié)構(gòu)的改變或損傷?？赡妗⒔K生、殃及后代藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因藥物因素：藥物質(zhì)量（雜質(zhì)或添加劑）、劑量劑型、長(zhǎng)期應(yīng)用引起的藥理作用、作用延伸、機(jī)體因素：種族、性別、年齡、個(gè)體差異、病理因素、

3、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣其他：給藥途徑、聯(lián)合用藥、用藥時(shí)間藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)定義：藥物不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制過程。歷史起源：反應(yīng)停事件，68年WHO制定國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃，成立了WHO協(xié)作組，現(xiàn)名世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心（UMC）我國開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)概況起始于20世紀(jì)80年代1998年3月加入U(xiǎn)MC2001年2月新修訂的藥品管理法對(duì)藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度做出明確規(guī)定2004年3月，衛(wèi)生部和SFDA共同頒布藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)?？疾焖幤焚|(zhì)量、療效和反應(yīng)藥物不良反應(yīng)報(bào)告程序逐級(jí)、定期、必要時(shí)越級(jí)報(bào)告：省級(jí)、每季度集中報(bào)告（新的或嚴(yán)重的不良

4、反應(yīng)發(fā)現(xiàn)之日15日內(nèi)報(bào)告，死亡病例及時(shí)報(bào)告）（個(gè)人也可報(bào)告）群體不良反應(yīng)立即報(bào)告省級(jí)每季度上報(bào)，新的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)核實(shí)后于接到報(bào)告之日起3日內(nèi)上報(bào)，并抄報(bào)省局和衛(wèi)生廳臨床藥理學(xué)的主要職能承擔(dān)新藥的評(píng)價(jià)與老藥的再評(píng)價(jià)，促進(jìn)新藥的研究和發(fā)展對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查和監(jiān)測(cè)承擔(dān)臨床藥理學(xué)教學(xué)和培訓(xùn)提供臨床藥理服務(wù)與指導(dǎo)臨床合理用藥，如開展治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）；協(xié)助臨床醫(yī)生制訂藥物治療方案；進(jìn)行臨床藥理會(huì)診向衛(wèi)生行政部門發(fā)揮咨詢作用新藥臨床試驗(yàn)I期（Phase I）臨床試驗(yàn) 本期為在人體上進(jìn)行新藥試驗(yàn)的起始期，包 括： *藥物耐受性試驗(yàn)（Tolerance） *藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（Pharmacokine

5、tics） *生物利用度試驗(yàn)（Bioavailability） 此期確定可用于臨床的安全有效劑量和合理的給藥方案II期 (Phase II) 臨床試驗(yàn)： 本期對(duì)新藥療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)進(jìn)行考察，通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)新藥的安全有效性作出確切評(píng)價(jià)。III期 (Phase III) 臨床試驗(yàn)： 本期為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，在多數(shù)醫(yī)院或全國范圍內(nèi)進(jìn)行，目的是在較大范圍內(nèi)對(duì)新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和藥物相互作用等進(jìn)行評(píng)價(jià)。IV期（Phase IV）臨床試驗(yàn)： 本期的目的是對(duì)已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性考察，著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。臨床藥學(xué)的主要任務(wù)參與合理用藥；治療藥物監(jiān)測(cè)；藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；藥物信息

6、的收集和咨詢服務(wù)；藥物相互作用和配伍研究；臨床藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究；新制劑及新劑型的研究。ADR的分類按不良反應(yīng)的性質(zhì)和臨床表現(xiàn)傳統(tǒng)分類WHO的分類新分類方法嚴(yán)重程度發(fā)生時(shí)間ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式副作用 (Side effect)毒性作用 (Toxic effect)后遺效應(yīng) (After effect)變態(tài)反應(yīng) (Allergic reaction)繼發(fā)反應(yīng) (Secondary reaction)特異質(zhì)反應(yīng) (Idiosyncratic reaction)ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式致癌作用(carcinogenesis)致突變(mutagenesis)致畸作用(teratogen

7、esis)藥物依賴性 (dependence)其它表現(xiàn)：首劑效應(yīng)、停藥反跳毒性作用 (toxic effect)藥物引起機(jī)體發(fā)生的生理、生化功能異?；蚪M織結(jié)構(gòu)病理變化的反應(yīng)。本質(zhì)多數(shù)是藥理作用的延伸，和劑量有關(guān)。急性中毒和慢性中毒（硝苯地平）由于病人的個(gè)體差異、病理狀態(tài)、遺傳多態(tài)性或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時(shí)造成某種功能或器質(zhì)性損害。 因服用劑量過大而發(fā)生的毒性作用，不屬于藥物不良反應(yīng)。過度作用(excessive effect)：指使用推薦劑量時(shí)出現(xiàn)過強(qiáng)的藥理作用，在定義上與毒性作用相符。ADR傳統(tǒng)分類A型ADR（劑量相關(guān)）:是由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致。（抗凝藥、地西泮）可以預(yù)

8、測(cè);通常與劑量有關(guān);發(fā)生率高，但死亡率低。停藥或減量可減輕包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、首劑效應(yīng)、停藥綜合癥等。B型ADR（劑量不相關(guān)） 是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種（類）異常反應(yīng)。難預(yù)測(cè)，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，通常和劑量無關(guān);發(fā)生率低，但死亡率高;又可分為藥物異常性和病人異常性兩種。藥物有效成分分解、添加劑所致反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)、以及致癌、致畸、致突變作用歸屬于B型不良反應(yīng)。A B分類的局限B類實(shí)際為“不屬于A類的各種ADR”，高度混雜；賦形劑也有活性作用，應(yīng)與主藥同樣對(duì)待，不宜籠統(tǒng)歸入B類；ADR的藥理分型 (Aronson & White,1996)A型ADR

9、 (augmented):由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致；B型ADR (bizarre):不能由藥物的藥理作用所預(yù)測(cè)；C型ADR (chronic):適應(yīng)性改變、反跳現(xiàn)象及其他長(zhǎng)期效應(yīng)；D型ADR (delayed):致癌、不育、致畸、乳汁中藥物的作用；基于機(jī)制的ADR分類A類 (augmented):擴(kuò)大增強(qiáng)反應(yīng)；毒性反應(yīng)B類 (bugs): 促進(jìn)微生物生長(zhǎng)；二重感染C類 (chemical):化學(xué)刺激反應(yīng)；靜脈炎D類 (delivery):給藥反應(yīng)；干粉吸入嗆咳E類 (exit): 撒藥反應(yīng)；F類 (familial):家族性反應(yīng)；特異質(zhì)反應(yīng)G類 (genetotoxicity):基因毒性反應(yīng)

10、；三致H類 (hypersensitivity):過敏反應(yīng)；變態(tài)反應(yīng)U類 (unclassified):未分類反應(yīng)；機(jī)制不明ADR程度分級(jí) (severity)輕度：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度：明顯的不適，影響日?；顒?dòng)，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度：不能從事日?；顒?dòng)，對(duì)癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。 嚴(yán)重的ADR (seriousness)反映ADE對(duì)生存的重要程度; 癥狀性/嚴(yán)重的Serious adverse event，SAE:死亡；立即威脅生命；需住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間；永久或顯著性殘疾、失能;導(dǎo)致先天畸形或出生時(shí)缺陷。ADE發(fā)生時(shí)間分類從最后一次給藥

11、至首次出現(xiàn)ADE的時(shí)間急性：0-60分鐘；占4.3%亞急性：1-24小時(shí)；占86.5%潛伏性: 1天數(shù)周；占3.5%ADR的危害和廣泛性國外報(bào)道，因ADR急診入院者占 3- 5%，其中約 30%再發(fā)生；17-36%的住院病人經(jīng)歷一次ADR。 在1986年，美國FDA證實(shí)在26,753份ADR報(bào)告中，24%是嚴(yán)重的，其中18%導(dǎo)致住院，6%死亡；美國估計(jì)有14萬人死于ADR，為死因的第四位。且因ADR導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用增加幾十億。我國ADR發(fā)生情況每年住院病人5000多萬，約5%（250萬）與ADR相關(guān);住院病人ADR發(fā)生率約10-20%(500萬-1000萬); 殘疾人5000-8000萬中1/3聾

12、啞人，60-80%與氨基苷類抗生素相關(guān)；治療ADR的費(fèi)用1992年全國住院患者5222萬人，45.3元/日；抽樣調(diào)查：10因ADR平均延長(zhǎng)住院6.6天；照此推算：共需3300萬個(gè)住院日，所需費(fèi)用達(dá) 15億元以上。各類藥物的ADR發(fā)生率排序抗感染藥物 41.58%心血管藥物 17.22%神經(jīng)系統(tǒng)藥物 10.71%生物制品及生化制品抗腫瘤藥物消化系統(tǒng)藥物1995年全軍ADR中心784份ADR報(bào)告ADR累及各系統(tǒng)的頻率皮膚及附件 40.43 %全身損害 12.50 %神經(jīng)系統(tǒng)損害 9.57 %胃腸道損害 8.16 %心血管系統(tǒng)損害 5.10 %肝損害 4.46 %1995年全軍ADR中心784份AD

13、R報(bào)告藥物上市后監(jiān)測(cè)(PMS)的必要性 post-marketing surveillance動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限性臨床試驗(yàn)的局限性上市前臨床試驗(yàn)的缺陷主要表現(xiàn)試驗(yàn)對(duì)象少，時(shí)間短，因此不可能探測(cè)到不很常見的不良反應(yīng)和長(zhǎng)期使用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；大多數(shù)臨床試驗(yàn)有選擇性，病人病情不很復(fù)雜；試驗(yàn)限制在特定人群。ADR監(jiān)測(cè)目的PMS是指為獲得藥品上市后有關(guān)有效性與安全性方面的資料而進(jìn)行的研究。ADRs監(jiān)測(cè)是其主要的內(nèi)容。藥物上市后ADRs的監(jiān)測(cè)就是發(fā)現(xiàn)上市前未能發(fā)現(xiàn)的ADRs，確定已知ADRs的發(fā)生率，探尋不良反應(yīng)的易發(fā)因素，進(jìn)行危險(xiǎn)性的評(píng)價(jià)和深入研究，以達(dá)防治目的。ADRs監(jiān)測(cè)范圍有關(guān)新藥的任何可疑

14、的不良反應(yīng)；明顯影響病人治療的可疑不良反應(yīng)；引起病人死亡或危及生命的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致病人住院或延長(zhǎng)住院期的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致明顯喪失勞 動(dòng)力的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致增加住院費(fèi)用或調(diào)查費(fèi)用的可疑藥物不良反應(yīng)；引起罕見的或尚未有過報(bào)道的可疑藥物不良反應(yīng)；婦女妊娠期，服用藥物和引起畸胎的詳細(xì)情況;可疑的藥物相互作用藥物不良反應(yīng)研究方法（推斷、相關(guān)性分析）病例報(bào)告和病例系列Meta 分析法 通常用于藥物治療療效評(píng)估安全趨勢(shì)分析病例對(duì)照研究 回顧性研究隊(duì)列研究 可以是前瞻性或回顧性病例對(duì)照研究 (Case Control Studies) 病例對(duì)照研究將患有某種疾?。ú涣挤磻?yīng)） （病例組）的病例與未患有某疾病的對(duì)照組進(jìn)行比較的研究，其目的是為了找出兩組對(duì)先前的藥物暴露的差異?？梢伤幬镌诓±M的暴露率與對(duì)照組比較，如果兩者在統(tǒng)計(jì)學(xué)