藥物合成反應(yīng)講義縮合反應(yīng)課件

1、1 Condensation Reaction縮合反應(yīng) 定義：兩個(gè)或多個(gè)有機(jī)化合物分子通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的 較大分子的反應(yīng)，或同一個(gè)分子發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng) 形成新分子都可稱為縮合反應(yīng)。-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)-羥烷基、 -羰烷基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)，-環(huán)氧烷基化（Darzens）反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)本章主要內(nèi)容23第一節(jié) -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)一、-羥烷基化反應(yīng)羰基位碳原子的-羥烷基化反應(yīng)（羥醛縮合）不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)（Prins反應(yīng)）芳醛的-羥烷基化反應(yīng)（安息香縮合）有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng)1. 羥醛縮合（Aldol Condensation）定義：含有a-活潑氫的醛或酮在酸

2、或堿的催化下發(fā)生自身縮合，或與另一分子的醛或酮發(fā)生縮合，生成b-羥基醛或酮類化合物的反應(yīng)。4 反應(yīng)機(jī) 理 （a）堿催化 （b）酸催化5應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)(1) 含有 -活潑氫的醛或酮的自身縮合6酮的反應(yīng)活性較醛低，因此，某些酮的自身縮合需用特殊方法，如索氏抽提器。7堿催化的不對(duì)稱酮的縮合，反應(yīng)主要發(fā)生在羰基a-位上取代基較少的碳原子上。8(2)芳醛與含有-活性氫的醛酮之間的縮合 (Claisen-Schimidt 反應(yīng))芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成,-不飽和醛、酮的反應(yīng)稱為Claisen-Schimidt反應(yīng)。產(chǎn)物的構(gòu)型一般都是反式910芳醛與不對(duì)稱酮的縮合，在酸或堿催

3、化下，區(qū)域選擇性不同。怎么理解？11List, B. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395應(yīng)用：制備手性b-羥基醛（酮）12(3) 甲醛與含有-活性氫的醛酮之間的縮合(Tollens Condensation)Notes: 含有一個(gè)以上活性氫的醛能發(fā)生多羥甲基化反應(yīng)應(yīng)用：季戊四醇的工業(yè)合成13(4)含不同-H 醛酮之間的反應(yīng)-定向羥醛縮合14(a) 烯醇鹽法立體化學(xué)i. 動(dòng)力學(xué)控制15ii. 熱力學(xué)控制161718(b) 烯醇硅醚法（Mukaiyama羥醛縮合）Lewis acids: TiCl4, BF3, 四烴基銨氟化物等反應(yīng)機(jī)理：1920特點(diǎn)（

4、1）避免了醛的自身縮合； （2）亞胺鋰鹽具有較大的親核性，有利于進(jìn)行縮合反應(yīng)。(C) 亞胺法21想讓哪位-H活化就讓它與胺反應(yīng)意義:選擇性高22(5) 分子內(nèi)醇醛縮合及Robinson環(huán)化反應(yīng)23Robinson環(huán)化：脂環(huán)酮與a,b不飽和酮發(fā)生共軛加成（Michael addition），其產(chǎn)物接著發(fā)生分子內(nèi)醛醇縮合，在原有環(huán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上又引入一個(gè)環(huán)。2425反應(yīng)機(jī)理：26應(yīng)用：合成稠環(huán)，如甾類，萜類化合物272. 不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)（Prins反應(yīng)）28Mechanism2930應(yīng)用：A: 制備1,3二醇B: 制備1,3二氧六環(huán)313. 安息香縮合（Benzoin Condensatio

5、n）定義：芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉(鉀)為催化劑，加熱后 發(fā)生雙分子縮合生成a羥酮的反應(yīng)稱為安息香縮合。32Mechanism：33Notes (1) 某些具有烷基、烷氧基、鹵素、羥基等給電子基團(tuán) 的苯甲醛，可發(fā)生自身縮合。 (2) 不同芳醛分子之間亦可發(fā)生縮合反應(yīng)。 (3)強(qiáng)吸電子、強(qiáng)供電子取代基對(duì)反應(yīng)都不利。34NaCN劇毒，可用噻唑鎓鹽、咪唑鎓鹽等代替35Mechanism364. 有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng)(1) Reformatsky反應(yīng)定義：醛或酮與-鹵代酸酯在金屬鋅粉作用下縮合， 得到-羥基酸酯或脫水得,-不飽和酸酯的反應(yīng)。37Mechanism：38有機(jī)鋅試劑的制備關(guān)鍵：

6、鋅粉的活化a: 20% HCl處理，丙酮，乙醚洗滌，干燥b: 金屬鈉、鉀、萘鋰還原無(wú)水ZnCl2， 該鋅粉活性很高，室溫下可以反應(yīng)39ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?041Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一42應(yīng)用實(shí)例：合成維生素A43(2) Grignard反應(yīng)44二、-鹵烷基化反應(yīng)（Blanc反應(yīng)）定義：芳烴在甲醛、氯化氫及無(wú)水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或質(zhì)子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等縮合劑存在下，在芳環(huán)上引入氯甲基(-CH2Cl)的反應(yīng)氯甲基化試

7、劑：二甲氧基甲烷/氯化氫， 氯甲基甲醚/氯化鋅 如用溴化氫、碘化氫代替氯化氫則發(fā)生溴甲基化、碘甲基化反應(yīng)45機(jī)理：如用氯甲基甲醚/氯化鋅：464748應(yīng)用：4950三、-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)（了解）Strecker反應(yīng)（了解）511. Mannich反應(yīng)定義： 具有活性氫的化合物與甲醛（或其他醛）、胺進(jìn)行 縮合，生成氨甲基衍生物的反應(yīng)稱Mannich反應(yīng)。含活潑氫的酮甲醛或其它醛仲胺或伯胺b -氨基酮衍生物（Mannich堿）52Mechanism：5354Notes(1). 活性氫化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 酚及某些雜環(huán)化合物。55(

8、3). 當(dāng)使用胺或伯胺時(shí)，若活性氫化合物與甲醛過(guò)量，所 有氨上的氫均可參與縮合反應(yīng)。同理，當(dāng)反應(yīng)物具有 兩個(gè)或兩個(gè)以上活性氫時(shí)，則在甲醛、胺過(guò)量的情況 下生成多氨甲基化產(chǎn)物。(2). 所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可發(fā)生 該反應(yīng)。56(4). 除甲醛（多聚甲醛）外，其他活性大的脂肪醛、芳 香醛如乙醛、苯甲醛也可使用，但活性比甲醛小。 57伯胺有兩個(gè)反應(yīng)部位(5). 當(dāng)同一分子的兩個(gè)活性氫與伯胺（或氨）、甲醛進(jìn) 行Mannich反應(yīng)時(shí)，可能形成環(huán)狀物58應(yīng)用：a.制備C-氨甲基化產(chǎn)物b. Mannich堿消除形成烯鍵59c. 轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)d. 制備多一個(gè)碳的同系物60抗瘧疾藥常

9、洛林的合成比較定位強(qiáng)度鎮(zhèn)吐藥奧丹西隆的合成61Tropinone的合成（托品酮或顛茄酮）1902年 WillstatterTropinone1912 年Mannich 反應(yīng)出現(xiàn)；1917 年Robinson用于合成Tropinone622. Pictet-Spengler反應(yīng)63 定義：醛或酮用氰化氫、過(guò)量氨（或胺類）作用可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker反應(yīng)。該反應(yīng)是制備（d，l）-氨基酸的方便方法。3. Strecker反應(yīng)64第二節(jié) -羥烷基、 -羰烷基化反應(yīng)一、-羥烷基化反應(yīng)芳烴的-羥烷基化活性亞甲基化合物的-羥烷基化有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化651.芳烴的

10、-羥烷基化在Lewis酸催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成-芳基乙醇的反應(yīng)。66(70%)2.活性亞甲基化合物的-羥烷基化673.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)68二、-羰烷基化反應(yīng)1. Michael反應(yīng)定義：活性亞甲基化合物和a,b-不飽和羰基化合物在堿性 催化劑存在下發(fā)生加成縮合，生成b-羰烷基類化合 物的反應(yīng)，稱Michael反應(yīng)。69Michael 供電體：在堿的催化下能形成碳負(fù)離子的活性亞 甲基化合物，如丙二酸酯類、氰乙酸酯 類、b酮酯類、乙酰丙酮類、硝基烷 類、砜類等。Michael 受電體：a,b-不飽和羰基化合物及其衍生物，如 a

11、,b-烯醛類、a,b-烯酮類、a,b-炔酮類、 a,b-烯腈類、a,b-烯酯類、a,b-烯酰胺 類、雜環(huán)a,b-烯烴、a,b-不飽和硝基化 合物等。70Mechanism:71Notes：(1). 堿的種類很多，有醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉、 氫化鈉、氨基鈉、Py、TEA等。如供電體酸性大，則 可選用相對(duì)較弱的堿，反之，則應(yīng)選用較強(qiáng)的堿。 72(2). 對(duì)Michael供電體而言，酸度越大則活性越高。而對(duì) Michael受電體來(lái)說(shuō)，吸電子基的吸電子能力越強(qiáng)， 則其活性越大。因此，當(dāng)有選擇時(shí)，應(yīng)當(dāng)選用活性 大的Michael供電體及受電體來(lái)完成反應(yīng)。73(3). 不對(duì)稱酮的Michael

12、加成，主要發(fā)生在取代基較多的碳 原子上。74Michael反應(yīng)的應(yīng)用：a. 引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈75b. 合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類 76安眠藥格魯米特的合成772. 金屬有機(jī)化合物的b-羰烷基化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑與a,b-不飽和羰基化合物加成時(shí)，既可進(jìn)攻羰基發(fā)生1,2-加成，也可進(jìn)攻共軛體系發(fā)生1,4-加成。因此，如要發(fā)生1,4-加成反應(yīng)，需選擇合適的有機(jī)金屬試劑。一般來(lái)說(shuō)，穩(wěn)定性小但活性大的金屬試劑如CH3Li、苯基鈉一般優(yōu)先進(jìn)攻羰基，而活性小的有機(jī)金屬試劑才發(fā)生1,4-共軛加成。1. RMgX / CuX78Mechanism: (了解)792. R2CuLi特點(diǎn)：有機(jī)銅化鋰試劑適用于位阻較

13、大的a, b不飽和酮 的加成，并且立體選擇性較好。80a, b-炔羰基化合物的1，4-加成，其加成產(chǎn)物為同向加成產(chǎn)物。混合型有機(jī)銅化鋰試劑如R(ArS)CuLi、R(CN)CuLi可克服同二烴基銅化鋰試劑R2CuLi所具有的R烴基只有一個(gè)能利用并且當(dāng)R為仲、叔烴基時(shí)收率不高的缺點(diǎn)。81第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng)羰基烯化反應(yīng)（Wittig 反應(yīng)）羰基-位的亞甲基化Knoevenagel反應(yīng)Stobbe反應(yīng)Perkin反應(yīng)82一、羰基烯化反應(yīng)（Wittig反應(yīng)）定義：醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)。R1,R2,R3,R4：

14、氫、烷基、烯基、芳基、含有各種官能團(tuán)的芳基和烷基等。83Wittig試劑的制備:硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱磷Ylide，又稱為Wittig試劑Ylide鄰位兩性離子，有親核性Wittig試劑反應(yīng)在無(wú)水的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，所得Wittig試劑對(duì)水及空氣不穩(wěn)定，一般不經(jīng)分離直接用來(lái)與醛酮反應(yīng)。84 不同類型的磷Ylide較不易生成，用強(qiáng)堿制備R = 烷基較穩(wěn)定，易生成強(qiáng)堿:85三苯氧膦（固體）機(jī)理：形成穩(wěn)定的PO鍵86反應(yīng)影響因素：(1). Wittig 試劑若wittig試劑中取代基為脂肪族烴基，則其穩(wěn)定

15、性小，活性大。反之，當(dāng)取代基為吸電子基團(tuán)，則其穩(wěn)定性大，活性小，此時(shí)，它可與醛反應(yīng)，而與酮反應(yīng)很慢或不反應(yīng)。87反應(yīng)有選擇性,酯基不受影響(2). 醛酮結(jié)構(gòu)一般來(lái)說(shuō)，醛較酮反應(yīng)速度快，且醛酮中若含有烯基、炔基、烴基、醚基、氨基、芳香族硝基（鹵素）、酰胺基及酯基等取代基均不受影響。88Wittig試劑還可與烯酮、異腈酸脂、酸酐、亞胺、亞硝基化合物等反應(yīng)，生成雙鍵化合物89Wittig 反應(yīng)的立體化學(xué)90 在Wittig反應(yīng)中，產(chǎn)物烯烴可有Z和E兩種異構(gòu)體。Wittig試劑的活性、羰基化合物的結(jié)構(gòu)以及反應(yīng)條件（如溶劑、無(wú)機(jī)鹽存在與否等）均可影響這兩種異構(gòu)體的組成比例。一般來(lái)說(shuō)，在非極性溶劑中且沒(méi)有

16、無(wú)機(jī)鹽存在的條件下，當(dāng)選用活性大的Wittig試劑，主產(chǎn)物為Z異構(gòu)體， 而用活性小的Wittig試劑，則主產(chǎn)物為E異構(gòu)體。91Wittig反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：(1). 反應(yīng)條件比較溫和，收率較高(3). 能改變反應(yīng)試劑和條件，立體選擇性地合成一定構(gòu)型的產(chǎn)物(Z或E型)(4). 與,-不飽和羰基化合物反應(yīng)時(shí)，不發(fā)生1，4加成，雙鍵位置固定，利用此特性可合成許多共軛多烯化合物(如胡蘿卜素等)(5). 應(yīng)用面廣，具有各種不同取代基地羰基化合物均可作為反應(yīng)物(2). 生成的烯鍵處于原來(lái)的位置，一般不發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵化合物92應(yīng)用：93合成維生素AWittig 反應(yīng)的改良Wittig-H

17、orner反應(yīng)(Horner-Wadsworth-Emmons 反應(yīng))94亞膦酸酯一般用亞膦酸甲酯或乙酯：P(OCH3)3, P(OC2H5)3。2. EWG 一般為酯基、醛基或酮基。3. 堿可為NaNH2、NaH、BuLi、t-BuOK等強(qiáng)堿，K2CO3 等無(wú)機(jī)弱堿或TEA等有機(jī)堿。4. 反應(yīng)產(chǎn)物一般為E式構(gòu)型。95Mechanism:96 Wittig-Horner反應(yīng)與傳統(tǒng) Wittig 反應(yīng)比較試 劑反應(yīng)條件副產(chǎn)物Wittig試劑加熱，時(shí)間長(zhǎng)Ph3PO，較難除凈WittigHorner試劑溫和，時(shí)間短磷酸鹽離子，水洗除去膦酸酯的制備較為容易；且活性較Wittig試劑強(qiáng)。后處理方便，因?yàn)?/p>

18、生成的水溶性磷酸鹽易于與產(chǎn)物分 離。Wittig 反應(yīng)中的固體三苯氧膦較難處理。3.立體選擇性高，產(chǎn)物主要為E-式。979899其他烯化反應(yīng)Peterson烯化反應(yīng)砷ylide的反應(yīng)穩(wěn)定胂葉立德（R1, R2 為強(qiáng)吸電基，R為供電基）有利于生成烯烴硫、硒、氮等ylide的反應(yīng).100Julia-Lythgoe烯化反應(yīng)1. Knoevenagel 反應(yīng)定義：凡具活性亞甲基的化合物在弱堿的催化下，與醛、酮發(fā)生醛醇型縮合，脫水而得 a,b不飽和化合物的反應(yīng)。二、羰基-位的亞甲基化反應(yīng)101Proposed Mechanism:102影響因素：(1). 活性亞甲基化合物與醛及位阻小的酮的反應(yīng)一般都 較

19、順利，而與位阻大的酮的反應(yīng)則比較困難 。103(2). 活性亞甲基化合物的活性對(duì)反應(yīng)的影響也比較大， 活性愈大，反應(yīng)愈易進(jìn)行。104(3).丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧， 是合成,-不飽和酸的較好方法。105應(yīng)用實(shí)例：1062. Stobbe 反應(yīng)定義：堿存在下，丁二酸酯與醛、酮縮合， 生成不飽和羧酸的反應(yīng)。107Mechanism:108Notes:(1). 反應(yīng)所用的堿一般為強(qiáng)堿, 如醇鈉、叔丁醇鉀、NaH等。 (2). 醛及不對(duì)稱酮的反應(yīng)，產(chǎn)物為順?lè)串悩?gòu)體的混合物。 （3）Stobbe反應(yīng)產(chǎn)物脫羧得, -不飽和酸。109應(yīng)用實(shí)例：1103. Perkin 反應(yīng)定義：芳香醛和脂肪酸

20、酐在相應(yīng)的脂肪酸堿金屬鹽的催 化下縮合，生成b-芳基丙烯酸類化合物的反應(yīng)。111反應(yīng)機(jī)理經(jīng)過(guò)六元環(huán)中間體112Notes:(1). 因羧酸鹽是弱堿，所以反應(yīng)溫度要求較高(150200oC) (2). 芳香醛上吸電子基使反應(yīng)易于進(jìn)行，反之，給電 子基則使反應(yīng)速度減慢。113(3).高級(jí)酸酐制備困難，可采用羧酸與醋酐反應(yīng)生成 混合酸酐，再參與反應(yīng)。114應(yīng)用實(shí)例：115第四節(jié) ，-環(huán)氧烷基化(Darzens)反應(yīng)定義：醛或酮與a-鹵代酸酯在堿催化下縮合生成a, b-環(huán)氧 羧酸酯（縮水甘油酸酯）的反應(yīng)。 116反應(yīng)機(jī)理117Notes: (1). 參與反應(yīng)的醛酮中，除脂肪醛外，其它各種醛酮 均可順利的反應(yīng)。脂肪醛由于自身縮合，因而收 率不高。但可將a溴代酸酯先與(CH3)3Si2NLi （即LHDMS）反應(yīng)生成鋰鹽，然后與脂