第1章臨床藥理學緒論詳解

1、第1章臨床藥理學緒論詳解第一節(jié) 概述臨床藥理學 clinical pharmacology 是以人體為觀察對象，研究 藥物與人體之間相互作用規(guī) 律的學科。 臨床藥理學主要任務1. 新藥研究與評價 在新藥研發(fā)中，對藥物的有效性和安全性做出科學的評價2. 上市后藥物再評價3. 藥物不良反應檢測一、臨床藥理學研究內容1. 藥理學方面：藥物效應動力學和藥物代謝動力學2.臨床方面：臨床試驗：療效評價、不良反應和藥物相互作用。藥 物人 體藥物效應動力學藥物代謝動力學作用、作用機理吸收、分布、代謝、排泄促進醫(yī)藥結合基礎與臨床結合指導臨床合理用藥，提高治療水平推動醫(yī)學與藥理學發(fā)展目 標1. 藥效學研究2. 藥

2、動學與生物利用度研究3. 毒理學研究4. 臨床試驗5. 藥物相互作用研究研究內容1. 藥效學研究 藥物對人體（正常人和病人）生理與生化功能的影響，臨床療效。 目的：確定給藥劑量和療程2. 藥動學研究 研究藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性，測定藥動學參數(shù)。 生物利用度：藥物吸收進入血循環(huán)的速度和程度。絕對和相對生物利用度。是評價一種制劑有效性的常用指標。 目的：確定合理給藥給藥方法3. 毒理學研究 在研究藥物療效的同時觀察藥物的不良反應，詳細記錄受試者的各項主觀、客觀癥狀，并進行器官功能和生化檢查，分析原因，提出防治措施。4. 臨床試驗 、期臨床試驗5. 藥物相互作用的研究 聯(lián)合用藥

3、：協(xié)同作用或拮抗作用二、臨床藥理學的發(fā)展概況 起始于20世紀30年代，近30年來逐漸形成了一門獨立的學科。發(fā)展較快的國家：美國、瑞典、英國、德國和日本等。 1947年 美國首次授予臨床藥理學代表人物Harry Cold教授為院士，1954年美國大學建立了第一個臨床藥理室，開設了臨床藥理這門課程。1972年：在瑞典建立臨床藥理室、在英國建立了臨床藥理系，規(guī)模較大，設備優(yōu)良并接納世界各國學者進修。分別譽為“國際臨床藥理室”和“國際藥理培訓中心” 20世紀60年代，震驚世界的“反應?！笔录?，促使人們重視新藥的毒理學研究，重視加強臨床藥理學研究和培訓臨床藥理學專業(yè)人員。 機構、組織和會議1967年 意

4、大利于在歐洲第一個成立了全國臨床藥理學會1971年 美國也正式成立了臨床藥理學會國際藥理學聯(lián)合會(IUPHAR)為了促進臨床藥理學的發(fā)展特地建立了臨床藥理學專業(yè)組。1980年 在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學與治療學會議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學與治療學會議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學與治療學會議我國臨床藥理學的發(fā)展簡介建立臨床藥理研究機構建立學術機構、出版專著、開展學術交流活動建立藥物臨床研究基地1、建立了臨床藥理研究機構1979年7月北京舉行第一屆“全國臨床藥理專題討論會”1980年 衛(wèi)生部在北京醫(yī)學院成立臨床藥理研究

5、所（李家泰）1984年 衛(wèi)生部在北京、上海、廣州等醫(yī)學院校建立臨床藥理培訓中心全國各地醫(yī)學院校、綜合醫(yī)院和醫(yī)藥研究機構相繼建立了臨床藥理研究機構2、學術機構、專著、學術交流活動 現(xiàn)已成為中國藥理學會二級分會，即中國藥理學會臨床藥理專業(yè)委員會。出版著作： 臨床藥理學(李家泰主編) 臨床藥理學(徐淑云主編) 1985年 經國家科委批準中國臨床藥理學雜志創(chuàng)刊。自1979年以來，先后舉行了13次全國性的臨床藥理學術會2012年10 月26-28日第十三次全國臨床藥理學學術會議在四川成都召開 3、建立藥物臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后在全國研究力量較強、人員素質較高、技術設備較好的臨床研究機構，

6、組建了多個衛(wèi)生部臨床藥理基地。國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學、臨床醫(yī)學、藥學、化學、數(shù)學、生物統(tǒng)計等鄰近學科的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當活躍的臨床藥理專業(yè)隊伍。國家食品藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補充原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術指導原則，1995年成立了“藥品審評中心” 。藥物臨床試驗機構必須經過國家GCP認證中心專家組進行資格認定。 第二節(jié) 新藥研究與臨床藥理學的職能一、新藥研究新藥的概念與分類中華人民共和國藥品管理法 1985年7月1日實施， 2001年2月28日第九屆全國人民代表大會常務委員會第二十次會議修訂，自2001年12月1日起施行。藥品注冊管理辦

7、法規(guī)定：新藥：1、在中國境內未上市銷售的藥品2、改變劑型、改變給藥途徑3、增加新的適應癥或制成了新的復方制劑 藥品分類中藥、化學藥品和生物制品來源：1、合成新型結構的化合物2、對已知化合物結構修飾3、來源天然物質，或進行提純、分離4、生物制藥（利用生物技術和基因工程技術） 新藥的研究步驟： 臨床前研究 臨床研究 （一）臨床前研究1. 藥學研究：藥物制備工藝路線、理化性質、質量控制標準等研究。2. 藥物效應動力學研究研究對象：動物（健康、模型）整體、器官、組織、細胞、亞細胞、分子和通道等進行藥效學評價和作用機制研究。3. 藥物代謝動力學研究 通過研究藥物在動物體內的吸收、分布、代謝和排泄過程及規(guī)

8、律，揭示新藥在動物體內的動態(tài)變化規(guī)律，根據(jù)所獲得的藥動學參數(shù)指導臨床試驗，設計合理的給藥方案。注意：種屬差異4. 毒理學評價（GLP）在動物中進行系統(tǒng)的臨床前毒理學研究又稱安全性評價（safety evaluation)研究內容：單次給藥毒性試驗(嚙齒類、非嚙齒類)；多次給藥毒性試驗(嚙齒類、非嚙齒類)；生殖毒性試驗；遺傳毒性試驗(Ames、微核、染色體畸變)；致癌試驗；局部毒性試驗；免疫原性試驗；安全性藥理；毒物代謝動力學試驗. 藥物非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）認證 GLP認證的新藥安全評中心山東省有4家1.山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所 （藥物安全性評價中心 ）2.山東大學新藥評價中心（藥物安全

9、性評價實驗室）3.青島市藥品檢驗所新藥安全評價中心 4.山東綠葉藥物安全評價中心 （二）臨床研究藥品注冊管理審評辦法將新藥臨床試驗分為 、和期 期： 2030例健康志愿成年者。 目的：作初步臨床藥理學及人體安全性評價試驗。 （研究人對新藥的耐受程度和藥動學）為制定給藥方案提供依據(jù)。 期：對象：病人不少于100例 （隨機雙盲法對照臨床試驗） 目的： 對新藥的有效性和安全性作初步評價，推薦臨床給藥劑量。 期：擴大多中心臨床試驗 3個中心以上，每個中心數(shù)據(jù)不得少于20例，總數(shù)300例以上。 （隨機對照原則） 目的： 進一步評價新藥的有效性和安全性。 期：售后調研 postmarketing surv

10、eilance 新藥上市后的監(jiān)測 即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應癥、不良反應、治療方案可進一步擴大臨床試驗。以期對新藥的臨床應用價值做出進一步評價，進一步了解藥物的療效、適應癥與不良反應情況，特殊群體藥物的療效和不良反應。指導臨床合理用藥。 期臨床試驗擴大臨床試驗特殊對象臨床試驗：針對特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設計臨床試驗方案補充臨床試驗：重點是適應證的有效性觀察或不良反應考察藥物臨床試驗管理規(guī)范(good clinical practice，GCP)20世紀80年代以來，西方發(fā)達國家先后制定“藥物臨床試驗質量管理規(guī)范”

11、 1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調會議(international conference Of harmonization，ICH)，1993年WHO公布藥物臨床試驗管理規(guī)范1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進行“藥物臨床試驗質量管理規(guī)范”(GCP）修訂修定1999年5月1日發(fā)布實施。新藥的臨床研究與評價是臨床藥理學研究的重點必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準，由研制單位在已批準的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負責單位和承擔單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求 注意：最基本的要求是安全、有效、各項數(shù)據(jù)可靠，并正確地應用

12、合適的統(tǒng)計方法。二、臨床藥理學的其他職能（一）市場藥物再評價評價已上市的藥品在社會人群中的不良反應、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費用是否符合安全、有效、經濟的合理用藥原則。藥物再評價的結果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)。（二）藥物不良反應監(jiān)測要合理、安全、有效地用藥，首先必須對藥物可能發(fā)生的不良反應(adverse drug reactions，ADRs)譜有明確的認識。由于新藥臨床前各種因素的制約，對其ADRs譜的認識非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)測，完成對一個新藥的全面評價 藥物不良反應監(jiān)察歷史發(fā)展： 20世紀60年代 西方國家發(fā)生沙利度胺事件 沙利度胺（Thalidumide

13、）又名反應停，1953年瑞士一家名為Cibo的藥廠（諾華前身之一）研制，1959年西德上市，后在西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進行了調查，于1961年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應?！保谷藗兇鬄檎痼@。反應停是妊娠母親為治療失眠癥服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。 在懷孕1-2個月之間，服用了反應停的母親便生出這樣的畸形兒。這種嬰兒上肢、下肢比正常人短，甚至沒有臂部和腿部，手腳支接連在身體上，其形狀酷似“海豹”，部分新生兒還伴有心臟和消化道畸形、多發(fā)性神經炎等。大量的流行病學調查和大量的動物實驗證明這種“海豹肢畸形”是由于患兒的母親在妊娠期間服用沙利度胺所引起。截

14、至1963年在世界各地，如西德、美國、荷蘭和日本等國，由于服用該藥物而誕生了萬多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。 澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報告藥物不良反應制度。全球形成藥物不良反應監(jiān)測心國際網(wǎng)絡，該中心不僅收集各成員國的ADRs報告，還定期通報藥物安全信息。 近60年發(fā)生的藥物毒性的嚴重事件 年代 藥 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚減肥，引發(fā)白內障、骨髓抑制，死亡177人（美） 1937 磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流產，女嬰600多例生殖器官男性化（美） 19541956 有機錫(Sta

15、linon)制劑治療瘡，死亡100人(法) 19591961 反應停(Thalidomide)災難，畸胎出生1.2萬人19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴重數(shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘視神經病變 (日本) 其他 甘汞(應用百年)，氨基比林發(fā)現(xiàn)骨髓抑制，阿司匹林確證可致胃出血，氯霉素應用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。 我國1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測中心，試點進行藥物不良反應監(jiān)測，取得了豐富的經驗1997年10月正式加入WHO國際藥物檢測中心，承擔起藥物安全性監(jiān)察的國際義務國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應檢測中心2000年11月提供資料：苯丙胺醇（PPA）易出現(xiàn)急性腎衰、心律失常等二停止所使用

16、（三） 指導臨床合理用藥 治療藥物監(jiān)測（TDM） 采用現(xiàn)代分析測試手段定量分析患者血液樣本中藥物及其代謝產物的濃度，探討血藥濃度與藥物療效、毒性之間的關系，確定藥物的有效濃度范圍及毒性濃度范圍，根據(jù)PK公式計算治療劑量，指導臨床用藥。 我國從80年代開展此項工作，治療指數(shù)低、毒性大、具有非線性動力學的藥物TDM常用的方法：（1）高效液相色譜法（HPLC）（2）氣相色譜法（3）放射免疫法（4）酶免疫測定法（5）熒光偏振免疫法（6）氣相色譜-質譜聯(lián)用（四）技術與咨詢服務服務對象和內容1.對臨床醫(yī)生：介紹新藥的研究進展和發(fā)展動向，研討藥物合理應用，協(xié)助醫(yī)生制定給藥方案、診斷不良反應和提出處理措施。2

17、.對藥政管理部門：審閱新藥申報資料，提出咨詢意見，市場藥物再評價。3.對生產和研制部門：進行新藥的臨床藥理學研究；對新藥開發(fā)提出建議。（五）臨床藥理學會診1.協(xié)助臨床醫(yī)生解決疑難病例的診斷和治療.2.不良反應的診斷和處理3.共同制定新藥的臨床實驗方案和臨床資料的收集、分析和整理。4.觀察藥物的相互作用（六）承擔臨床藥理教學與培訓工作 臨床藥理學學科的發(fā)展對新藥的開發(fā)、藥品管理、提高醫(yī)療質量和醫(yī)藥研究水平起著重要的作用，臨床藥理學的人才培養(yǎng)非常重要。我國的臨床藥理學發(fā)展不平衡，隊伍還不壯大，尚未形成一整套臨床藥理學專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與目前我國社會主義現(xiàn)代化建設的需要差距甚遠。 本科、研究生的必

18、修課或選修課 臨床藥理培訓中心 使其掌握臨床藥理學的基本理論和基本方法，提高新藥研究的方法，適應教學、醫(yī)療和科研需要。第三節(jié) 臨床研究方法學影響研究結果三種因素：疾病本身的變異性；同時患有其他疾病或應用其他藥物；病人和研究者的偏因，即主觀性。 臨床藥理學研究必須遵循Fisher提出的“重復、隨機、對照”三項基本原則。一、對 照 設置對照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對照組必須做到與受試藥組同時、同地和同條件。對照的必要性-沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況

19、？1. 隨機平行對照試驗 將受試對象隨機、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥（受試藥和對照藥）進行比較。優(yōu)點：方法簡單易行；實驗條件如能嚴格控制，基本可排除與藥物作用無關的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為方便。缺點：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數(shù)多，試驗規(guī)模大、耗時久、花費大，2.交叉對照試驗 同一患者進行自身對照試驗，也可在不同患者中進行組間交叉對照試驗。優(yōu)點：易于實施；可保持試驗條件的均一，雖有可能產生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡缺點：受試藥的藥物療效應該是迅速顯效；延長總的治療周期不至于縮小各藥物效應之間差距；患者必須對所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的反應(如

20、過敏等)；用藥時間較長，病例中途脫落的可能性增加。3.序貫對照試驗 將受試者配對后隨機分配到兩個處理組，每得到一對試驗結果就進行一次統(tǒng)計分析，直至以一定的顯著性水平得出結論，即可結束試驗。優(yōu)點：例數(shù)最少，耗時最短的情況下，得到確切結論并中止試驗；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物并中止試驗。缺點：在實行雙盲試驗時保密性差；兩藥療效差別較大者較適用。二、隨 機 目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機并非隨意，但有時絕對隨機并非能滿足設計需要 。1. 單純隨機抽樣 最簡便的隨機法是擲幣法或投骰子法。隨機數(shù)字表法也是常用的單純隨機化方法。其使用方法是預先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。2. 均衡隨機 又稱分層隨機 其原則是先將易控且對實驗影響大的因素人為地使各組達到均衡一致。而對那些難控且對實驗影響小的因素隨機處理。均衡隨機順序主要特點：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法：先將可能影響試驗的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進行均衡處理，其他次要因素(如體重、體質、職業(yè)等)僅作記錄，不作為分組依據(jù)。然后依照病