血脂控制新進(jìn)展降脂新策略課件

1、血脂控制新進(jìn)展解讀臨床降脂策略內(nèi)容血脂領(lǐng)域藥物研究新進(jìn)展以LDL-C為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展以HDL-C為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展以炎癥因子為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展他汀類藥物、 PCSK9抑制劑CETP抑制劑-REVEAL研究CANTOS研究從新進(jìn)展看臨床降脂策略臨床血脂管理需關(guān)注什么靶點(diǎn)？LDL-C要降多低？如何選用調(diào)脂藥物？何時(shí)啟動(dòng)他汀，用多久？乳糜粒食物膽因醇甘油 三酷廬蛋白脂酶FFA羽糜粒殘粒到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脂肪貯存動(dòng)員LPFFACM外GLUI 周組 織,jLP氧化利用ESC新證據(jù)一：不同低劑量他汀對(duì)血糖影響對(duì)比研究Lee YS, et al. 2017 ESC abstract 82.研究背景：他汀因在有心

2、血管風(fēng)險(xiǎn)患者中明確獲益而得到廣泛應(yīng)用 近年來(lái)有研究提示他汀有引起新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)研究目的：比較瑞舒伐他汀10mg、阿托伐他汀10mg、匹伐他汀2mg對(duì)空腹血糖的影響韓國(guó)、單中心、回顧性、觀察性研究入選標(biāo)準(zhǔn)：FBS 110mg/dL藥物組：1297例使用他 汀 超過(guò)3年-對(duì)照組：258例既往無(wú)他汀類藥物治療史主要終點(diǎn)：-FBS的變化次要終點(diǎn)：2型糖尿病的發(fā)生LDL膽固醇的變化FBS:空腹血糖瑞舒伐他汀10mg阿托伐他汀10mg匹伐他汀2mg對(duì)照組研究結(jié)果：他汀對(duì)血糖的影響研究結(jié)果此研究中使用他汀3年引起新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)在4%左右與阿托伐他汀、匹伐他汀相比，瑞舒 伐他汀在強(qiáng)效降低LDL-C和TC的

3、同時(shí)， 對(duì)升高血糖的影響最小Lee YS, et al. 2017 ESC abstract 82.% ch1yr% ch2yr% ch3yr% ch4yr% ch5yr1086420-2-4對(duì)照組匹伐他汀FBS變化, %1yr2yr3yr4yr5yr0.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5LDL膽固醇變化, %1yr2yr3yr4yr5yr阿托伐他汀瑞舒伐他汀總膽固醇變化, %1050-5-10-15-20-25-30對(duì)照組阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀對(duì)照組阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀ESC新證據(jù)二：他汀對(duì)斑塊微結(jié)構(gòu)的改善研究背景：他汀類藥物治療有助于穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊，目前指南

4、推薦高強(qiáng)度阿托伐他汀或瑞舒伐他汀 來(lái)減少冠狀動(dòng)脈疾病患者的心血管事件。然而，尚沒有研究比較這些高強(qiáng)度他汀類藥物治 療對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)能夠顯示與斑塊易損性相關(guān)的斑塊微結(jié) 構(gòu)。該研究旨在研究高強(qiáng)度瑞舒伐他汀和高強(qiáng)度阿托伐他汀患者的斑塊形態(tài)。方法：對(duì)155例冠心病患者接受高強(qiáng)度瑞舒伐他汀(20-40mg)或高強(qiáng)度阿托伐他汀(40-80mg)患者 的170處非罪犯脂質(zhì)斑塊進(jìn)行了分析。在用高強(qiáng)度瑞舒伐他汀(n = 72)治療的患者和用高強(qiáng) 度阿托伐他汀(n = 110)治療的患者中，進(jìn)行OCT成像，將斑塊微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較。Honda S, et al. 2017 ESC a

5、bstract P630.對(duì)155例冠心 病患者，170 處非罪犯脂質(zhì) 斑塊OCT觀察斑塊微結(jié)構(gòu) (包括斑塊微通道和脂質(zhì) 負(fù)荷指數(shù))20-40mg 瑞舒伐他汀40-80mg 阿 托伐他汀研究結(jié)果：與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀組斑塊微通道發(fā)生率低，斑塊脂質(zhì)負(fù)荷指數(shù)小Honda S, et al. 2017 ESC abstract P630.與阿托伐他汀相比，高強(qiáng)度瑞舒伐他汀治療更易于穩(wěn)定斑塊瑞舒伐他汀組患者LDL-C水平降得更低、HDL-C水平更高，OCT分析顯示，接受瑞舒伐他汀治療患者與阿托伐他汀治療患者相比，斑塊發(fā)生微通道(microchannels)的可能更低且脂質(zhì)負(fù)荷指數(shù)更小LDL-C

6、水平mg/dlP0.01HDL-C水平mg/dlP0.03斑塊微通道發(fā)生率P0.008脂質(zhì)負(fù)荷指數(shù)發(fā)生率mm oP0.01ESC新證據(jù)三：糖尿病視網(wǎng)膜病變患者強(qiáng)化他汀 vs. 標(biāo)準(zhǔn)治療：EMPATHY 研究Late-breakingclinical trialsEMPATHY試驗(yàn)是首個(gè)在糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者比較強(qiáng)化他汀與標(biāo)準(zhǔn)他汀治療的有效 性研究。前瞻性試驗(yàn)、共納入了日本772家醫(yī)院和家庭診所的5042例高膽固醇血癥，糖 尿病性視網(wǎng)膜病變，無(wú)冠狀動(dòng)脈疾病史的患者。多中心、開放性、隨機(jī)、平行、對(duì)照研究2型糖尿病高膽固醇血癥糖尿病性視網(wǎng)膜病變觀察期(4-8周)強(qiáng)化組(LDL-C70mg/dL)按

7、照日本指南對(duì)血糖和血壓進(jìn)行控制標(biāo)準(zhǔn)組(LDL-C 100mg/dL和70 mg/dl(有動(dòng) 脈粥樣硬化)或100 mg/dl(無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化)，且接受最大劑量的他汀治療30天以上。患者被隨機(jī) 分入8組，接受研究第1天單次注射的安慰劑組，和200 mg、300 mg、500 mg的Inclisiran組；及 接受兩次注射(第1天和第90天)的安慰劑組，和100 mg、200 mg、300 mg的Inclisiran組。分別在 14天，第30天，第360天進(jìn)行隨訪，期間180天進(jìn)行一次主要評(píng)估，研究的主要終點(diǎn)為，與基線相 比時(shí)LDL-C水平變化Inclisiran作用靶點(diǎn)：能夠抑制枯草溶菌素轉(zhuǎn)化

8、酶9(PCSK9)的合成，可靶向降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平完成 (483)第1天 第14天 第30天第90天 第180天 第210天研究藥物給藥第1次隨訪訪視每月一次隨訪訪視主要終點(diǎn)評(píng)估研究訪視結(jié)束第360天延長(zhǎng)隨訪時(shí)間第1天 第14天 第30天第90天 第180天 第210天研究藥物給藥第1次隨訪訪視每月一次隨訪訪視研究藥物給藥 主要終點(diǎn)評(píng)估 研究訪視結(jié)束第360天延長(zhǎng)隨訪時(shí)間篩選 (696)按國(guó)家、處方藥分層隨機(jī)(501)單次給藥起始方案兩次給藥起始方案安慰劑N=65200 mg N=60300 mg N=61*500 mg N=65*治療 (497)安慰劑N=62100 mg

9、N=61*200 mg N=62*300 mg N=61360天研究結(jié)果顯示，單次注射Inclisiran后， 200 mg組、300 mg組、500 mg組LDL-C平均水平分別下降30%、37、39%；兩次注射Inclisiran后，100 mg組、200 mg 組、300 mg組LDL-C水平分別下降30%、40、46%。其中，兩次注射300 mg Inclisiran時(shí)，LDL-C水平下降幅度最大。Khvorova A. N Engl J Med 2017, 376(1): 4-7. Ray KK, et al. 2017 ESC presentation.兩次注射300 mg Inc

10、lisiran時(shí)，LDL-C水平下降幅度最大LDL-C水平隨時(shí)間推移的持續(xù)降低效果LDL-C水平從第1天到第360天的平均降幅單次給藥起始方案兩次給藥起始方案LDL-C水平從第1天 到第360天的變化(%)在研究過(guò)程中，Inclisiran降膽固醇療效持久穩(wěn)定(6個(gè)月)同樣證實(shí)300mg為最佳治療方案Khvorova A. N Engl J Med 2017, 376(1): 4-7. Ray KK, et al. 2017 ESC presentation.單次注射Inclisiran 300mgLDL-C降幅平均值41%持續(xù)6個(gè)月單次給藥起始方案兩次給藥起始方案LDL-C較基線的變化(%)

11、第270天平均值 中位值平均值中位值持續(xù)6個(gè)月的LDL-C水平 較基線的變化=41%持 續(xù)6個(gè)月的LDL-C水平 較基線的變化=51%第90天第270天第90天雙次注射Inclisiran 300mg LDL-C降幅平均值51%持續(xù)6個(gè)月評(píng)估其從第90天到第270天的LDL-C含量變化百分比Inclisiran用于降低體內(nèi)LDL-C含量具有個(gè)體差異性，具體原因還有待于進(jìn)一步研究療效：第360天的LDL-C水平降幅(mg/dL)個(gè)體患者的應(yīng)答單次給藥起始方案兩次給藥起始方案ORION 1 研究結(jié)論Khvorova A. N Engl J Med 2017, 376(1): 4-7. Ray KK

12、, et al. 2017 ESC presentation.安全性到第360天，患者可預(yù)測(cè)回到基線水平1年時(shí)，無(wú)安全性問(wèn)題給藥劑量和給藥頻率最佳起始劑量： 第1天和第90天皮下注射300mg在第90天時(shí)達(dá)到第一次拐點(diǎn)，應(yīng)給予二次注射以維持平穩(wěn)的降脂幅 度，第二次拐點(diǎn)在第270天，預(yù)示著每180天需要給藥一次，可維持 穩(wěn)定、持久地降低LDL-C值Inclisiran用于降低體內(nèi)LDL-C含量具有個(gè)體差異性，具體原因待分析研究拓展： Inclisiran已經(jīng)進(jìn)入三期臨床研究?jī)?nèi)容從新指南新進(jìn)展看臨床降脂策略ESC血脂領(lǐng)域藥物研究新進(jìn)展以LDL-C為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展以HDL-C為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展以炎癥因

13、子為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展他汀類藥物、 PCSK9抑制劑CETP抑制劑-REVEAL研究CANTOS研究臨床血脂管理需關(guān)注什么靶點(diǎn)？LDL-C要降多低？如何選用調(diào)脂藥物？何時(shí)啟動(dòng)他汀，用多久？ILLUINATE研究：失敗Dal-OUTCOME研究：失敗ACCELERATE研究：失敗2017 ESCREVEAL研究：陽(yáng)性CETP抑制 劑研發(fā)歷程以升高HDL為靶點(diǎn)的CETP抑制劑研究， 是否可能開啟調(diào)脂藥物領(lǐng)域新篇章？Landray MJ, et al . Am Heart J 2017;187:182-90.CETP是一種由肝臟分泌的具有疏水性的糖蛋白，促進(jìn)HDL顆粒與含apoB的顆粒如 CM、LDL和

14、VLDL中的CE 與TG的交換，最終使膽固醇從外周細(xì)胞通過(guò)LDL受體被 肝臟攝取形成膽汁排出體外，發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。當(dāng)LDL受體功能不正 常時(shí)，CETP可能使LDL在血漿中積聚。因此，藥物抑制CETP可降低其潛在的致動(dòng)脈粥樣硬化作用并通過(guò)升高HDL-C水平來(lái)達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用CETP ：膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CE: 膽固醇酯以CETP抑制劑的研究，僅REVEAL研究得到陽(yáng)性結(jié)果2016年REVEAL研究背景及設(shè)計(jì)Late-breakingclinical trialsREVEAL試驗(yàn)是由英國(guó)牛津大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3 期試驗(yàn)，旨在評(píng)估在足量他汀基礎(chǔ)上加用An

15、acetrapib(100mg/日)降低LDL-C的有效 性和安全性，可否進(jìn)一步降低主要心血管病事件，改善預(yù)后， 共入選30,449例動(dòng)脈 粥樣硬化性疾病高?；颊撸骄S訪4年，其中來(lái)自中國(guó)大陸的合格受試患者超過(guò) 9000例Anacetrapib100mg/dN=15225對(duì)照組N=15224N=3044950歲的閉塞性血管疾病患者既往使用足量他汀研究藥物：Anacetrapib（CETP抑制劑）隨訪：4年和1900例主要終點(diǎn)事件Martin Landray and Louise Bowman,2017 ESC presentation.主要終點(diǎn)：主要的冠狀動(dòng)脈事 件(即冠脈死亡，心 肌梗死，

16、或冠狀動(dòng) 脈血運(yùn)重建)研究結(jié)果：在他汀基礎(chǔ)上使用CETP抑制劑升HDL同時(shí)降LDL-C，且降低復(fù)合終點(diǎn)9%主要終點(diǎn)：主要冠脈事件(冠心病死亡、心肌梗死或冠脈血運(yùn)重建)發(fā)生事件的患者(%)Anacetrapib對(duì)血脂的影響隨訪時(shí)間(年)REVEAL研究結(jié)果證實(shí)，在他汀基礎(chǔ)上，加用100 mg/日Anacetrapib，平均隨訪4.0年，相 比于對(duì)照組，LDL-C下降約41%，HDL-C升高104%。在硬終點(diǎn)方面，Anacetrapib較對(duì)照組 顯著降低一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)9%(包括冠脈死亡、心肌梗死和冠脈血運(yùn)重建術(shù))Landray M, et al. 2017 ESC presentation.安全性結(jié)

17、果：輕微升高血壓和腎功能，有降低新發(fā)糖尿病趨勢(shì)，總體耐受性良好安全性評(píng)估結(jié)果評(píng)估AnacetrapibP安慰劑差異新發(fā)糖尿病血壓收縮壓 (mmHg)舒張壓 (mmHg)高血壓嚴(yán)重不良事件腎病510132.477.6151(1.0%)0.050.0020.040.56571131.777.4141(0.9%)-0.7%0.70.60.1%新發(fā) eGFR60 mL/min/1.73m21344(11.5%)1206(10.6%)0.98%0.04腎衰嚴(yán)重不良事件169(1.1%)146(1.0%)0.15%0.20對(duì)肝臟、黃斑變性、認(rèn)知功能、腫瘤或其他不良事件無(wú)影響Landray M, et al

18、. 2017 ESC presentation.REVEAL 研究帶給我們的啟示REVEAL研究顯示，在現(xiàn)有指南推薦的他汀治療基礎(chǔ)上，Anacetrapib可額外減少高危心血管病患者的主要心血管事件，但改 善預(yù)后的療效是在治療1年后才開始顯現(xiàn)然而，鑒于該項(xiàng)研究顯示長(zhǎng)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的不確定性，藥物性價(jià)比、以及PCSK9抑制劑強(qiáng)力降低LDL-C等綜合因素，美國(guó)默克公司在今 年6月在即對(duì)外公布主要結(jié)果后，至今仍未決定是否向美國(guó)FDA遞交 上市申請(qǐng)，使得該藥物最終是否走入臨床仍存在不確定性。CETP抑制劑開啟調(diào)血脂藥物治療領(lǐng)域的新篇章還需拭目以待Landray M, et al. 2017 ESC p

19、resentation.內(nèi)容ESC血脂領(lǐng)域藥物研究新進(jìn)展從新指南新進(jìn)展看臨床降脂策略以LDL-C為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展以HDL-C為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展以炎癥因子為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展他汀類藥物、 PCSK9抑制劑CETP抑制劑-REVEAL研究CANTOS研究臨床血脂管理需關(guān)注什么靶點(diǎn)？LDL-C要降多低？如何選用調(diào)脂藥物？何時(shí)啟動(dòng)他汀，用多久？以炎癥因子為靶點(diǎn)：從CRP到IL-1, 動(dòng)脈粥樣硬化治療靶點(diǎn)逐漸上游化Canakinumab:卡納單抗CRP：C反應(yīng)蛋白IL-6：白介素6IL-1: 白介素1CANTOS研究：在他汀基礎(chǔ)上使用抗炎藥卡納單抗CANTOS研究為III期臨床試驗(yàn)，共納入10061例既往有心

20、肌梗死且超敏C反應(yīng)蛋白(hs CRP)2mg/L的動(dòng)脈粥樣硬化 患者，這些患者均在他汀治療基礎(chǔ)上隨機(jī)分配接受三種劑量治療50mg、150mg或300mg或安慰劑治療，每3個(gè)月 給藥一次。中位隨訪時(shí)間為3.7年。Ridker PM, et al. ESC Late-Breaking Clinical Trails 2017.穩(wěn)定性CAD(MI后)接受他汀、ACE/ARB、BB、ASA治療hsCRP持續(xù)升高(2mg/L)N=10,06139個(gè)國(guó)家2011年4月-2017年6月1490例主要事件隨機(jī)卡納單抗 50mgSC 每3個(gè)月隨機(jī)卡納單抗150mgSC 每3個(gè)月隨機(jī)卡納單抗300mgSC 每3個(gè)

21、月*隨機(jī) 安慰劑SC 每3個(gè)月主要心血管終點(diǎn)：非致死性MI、非致死性卒中、心血管死亡(MACE)關(guān)鍵次要心血管終點(diǎn)：MACE+需計(jì)劃外血運(yùn)重建的不穩(wěn)定型心絞痛(MACE+)關(guān)鍵非心血管安全性終點(diǎn)：癌癥和癌癥死亡率、感染和感染死亡率研究設(shè)計(jì)SC:皮下注射SC:皮下注射(subcutaneous)CANTOS研究：在他汀基礎(chǔ)上使用抗炎藥卡納單抗可使主要終點(diǎn)MACE事件降低15%Ridker PM, et al. ESC Late-Breaking Clinical Trails 2017.主要有效性終點(diǎn)是首次發(fā)生非致死性卒中、非致死性心?；蛐难芩劳鲫P(guān)鍵二級(jí)有效性終點(diǎn)是主要終點(diǎn)中的任何事件加不穩(wěn)定

22、心絞痛導(dǎo)致的緊急血運(yùn)重建。0.250.200.150.100.050.00 01CANTOS:主要心血管終點(diǎn) (MACE) 安慰劑 SC 每3個(gè)月 卡納單抗150/300 SC 每3個(gè)月HR 0.8595%CI 0.76-0.96 P=0.0072345隨訪時(shí)間(年)累積發(fā)生率(%)安慰劑50mg sc150mg sc 300mg sc抗炎藥卡納單抗hsCRP降低39%、沒有帶來(lái)LDL-C的變化，但主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低15%(p=0.007); 且?guī)?lái)非心血管臨床獲益，降低癌癥死亡率和肺癌及致死性肺癌發(fā)生率內(nèi)容ESC血脂領(lǐng)域藥物研究新進(jìn)展以LDL-C為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展以HDL-C為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展以炎

23、癥因子為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展他汀類藥物、 PCSK9抑制劑 CETP抑制劑-REVEAL研究Cantos研究從新指南新進(jìn)展看臨床降脂策略臨床血脂管理需關(guān)注什么靶點(diǎn)？LDL-C要降多低？如何選用調(diào)脂藥物？何時(shí)啟動(dòng)他汀，用多久？必須關(guān)注LDL-C水平EAS歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)專家共識(shí)絕對(duì)LDL-C與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量依賴性的對(duì)數(shù)線關(guān)系，而且這一關(guān)系不依賴于其他的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。Ference BA, et al. Eur Heart J 2017; 38:2459-72.NPCILIDLRAPCEPCSCIA to ZGISS-PSEARCHIMPROVI-ITALLHAT-LLTIDEALTNTM

24、EGAPROIVE-IT4OALERTAUROPASHARP UPS ASPENAPCAPS/ TEXCAPSPROSPRA45HPSASCOT-LLA WOSCOPSHDPE-3 CAMEPOST-CABGLIPIDALLIANCECAROSJUPITERPCTAS SALLLE GRSERIC D2CHGN D2EPFC D3OHGND3IDL GNSAPGS PHIGAPC D4CHGN D4CHGN D5 ERFC D5LDLR IN02002079IDLR(HR)0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0LDL-C (mmol/L)該共識(shí)文件同步發(fā)表于歐洲心臟

25、雜志，其依據(jù)是200余項(xiàng)前瞻性流行病學(xué)、遺傳學(xué)和孟德爾隨機(jī)研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)，受試者數(shù)量達(dá)到200余萬(wàn)例，隨訪時(shí)間也達(dá)到了2000萬(wàn)人年。03020SOMT310AP03AMERICAN4050607080CHD風(fēng)險(xiǎn)降低比例(%)孟德爾隨機(jī)研究 中位隨訪：52年 (n=194427)前瞻性隊(duì)列研究 中位隨訪：12年 (n=403501)隨機(jī)對(duì)照研究 中位隨訪：5年 (n=196552)ESC新數(shù)據(jù)：LDL-C仍然是要關(guān)注的靶點(diǎn)，LDL-C與ASCVD事件呈正相關(guān)關(guān)系，LDL-C越低，ASCVD事件越低研究背景與目的 ：美國(guó)指南對(duì)LDL-C、non-HDL-C目標(biāo)消除一直是爭(zhēng)論的來(lái)源。通過(guò)LDL

26、-C和non-HDL-C的水平評(píng)估62428例2型糖尿病患者(無(wú)ASCVD，用他汀治療)的ASCVD事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)不同LDL-C水平所對(duì)應(yīng)的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)糖尿病研究隊(duì)列KPNC積極的、連續(xù)的KPNC成員(截至2006年年齡范完整的N=144588排除既往ASCVD=11836I型糖尿病=1929隨訪期間 堅(jiān)持他汀治療N=62428N=92786無(wú)既往ASCVD的T2D患者 N=130823平均年齡：歲64.11月1日)女性:46.9%圍21-90歲基線時(shí)接受平均隨訪時(shí)間：6.0 基線數(shù)據(jù)他汀類藥物治療年KPNC, Kaiser Permanente Northern CaliforniaFul

27、ly adjusted model HR:完全校正后的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)若LDL-C小于50mg/dl，ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)下降42%ESC EMPATHY研究顯示：LDL-C越低，糖尿病患者的事件發(fā)生率越低Itoh H, et al. 2017 ESC hotline.1年時(shí)的LDL-C降幅(mmol/L)事件發(fā)生率降低比例(%)LDL-C水平變化與糖尿病患者事件發(fā)生率降低比例的關(guān)系與CTT薈萃分析比較CTT(膽固醇治療試驗(yàn)協(xié)作組)主要血管事件：主要冠脈事件、冠脈血運(yùn)重建、 卒中(標(biāo)準(zhǔn)治療)(強(qiáng)化治療)EMPATHY研究：2017ESC強(qiáng)化他汀對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究 CARDS：他汀在糖尿病患者一級(jí)預(yù)

28、防的研究ASCOT:觀察降脂治療對(duì)高血壓伴血脂正常或異?；颊叩墓谛牟∫患?jí)預(yù)防AHA中ASCVD患者的危險(xiǎn)分層：極高?；颊吲c高危患者主要ASCVD事件近期ACS（12個(gè)月內(nèi)）既往心肌梗死病史（不同于上面所述的近期ACS事件）缺血性卒中病史有癥狀的外周動(dòng)脈疾?。ˋBI0.85的跛行或者既往血運(yùn)重建史或截肢）高危情況年齡65歲雜合子型家族性高膽固醇血癥主要ASCVD事件以外的既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮管脈介入術(shù)病史糖尿病高血壓慢性腎功能不全(eGFR 15-59 mL/min/1.73 m2)近期吸煙史他汀最大耐受劑量聯(lián)合依折麥布后LDL-C仍持續(xù)升高(LDL-C 100 mg/dL2.6極高危：

29、1）多個(gè)主要AmSCVD事件 或 2）1個(gè)主要ASmCVD事件+多個(gè)高危因素 ol/L)充血性心衰史Grundy, S.M., et al., 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.

30、 J Am Coll Cardiol, 2018.極高危：1）多個(gè)主要ASCVD事件 或 2）1個(gè)主要ASCVD事件+多個(gè)高危因素內(nèi)容ESC血脂領(lǐng)域藥物研究新進(jìn)展以LDL-C為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展以HDL-C為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展以炎癥因子為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展他汀類藥物、 PCSK9抑制劑CETP抑制劑-REVEAL研究Cantos研究從新指南新進(jìn)展看臨床降脂策略臨床血脂管理需關(guān)注什么靶點(diǎn)？ LDL-C水平LDL-C要降多低？如何選用調(diào)脂藥物？何時(shí)啟動(dòng)他汀，用多久？隨著指南變遷對(duì)LDL-C提出了更積極的更低的靶目標(biāo)值極高?；颊呓抵委熀诵睦砟睿航礚DL-C更低些更好美國(guó)ATP ：極高?；颊撸嚎蛇x擇LDL-C1

31、.8 mmol/L作為靶目標(biāo)ESC/ESA血脂異常管理指南：極高?；颊撸篖DL-C 1.8 mmol/L 或降幅 50%1.Circulation；2004；110:227-239 2.Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.S122 4.Catapano AL, et al. Eur Heart J. 2016 Oct 14;37(39):2999-3058.et al. Circulation. 2014 Dec 23;130(25):e344-426.7.Roffi M, et al. Eur Heart J. 2016 Jan 14;37(3):267-31

32、5.8.Borja Ibanez, et al. European Heart Journal (2017) 00, 1662017年ESC大會(huì)召開的首日，頒布了ESC急性ST段抬高型心肌梗 死管理指南3Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol . 2015 Nov-Dec;9(6 Suppl):S1-5.Jellinger PS, et al. Endocr Pract. 2017 Feb 3.6.Amsterdam EA,20112004美國(guó)ATP ：極高?；颊撸嚎蛇x擇LDL-C1.8 mmol/L作為靶目標(biāo)NLA以患者為中心的血脂異 常管理建議：極高危患者：L

33、DL-C 1.8 mmol/L或降幅 50%20162015血脂 領(lǐng)域ACCE/ACE血脂異常管理和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化指南極高?；颊撸?.8 mmol/L超高危患者：1.4 mmol/L2017ACS領(lǐng)域美國(guó)ATP ：AHA/ACCSTEMI管理指南高強(qiáng)度他汀(降幅50%)20142014ESC /EAS 血脂管理指南LDL-C 1.8mmol/L或降 幅50% (基線在1.8-3.5 mmol/L)20162015美國(guó)ATP ：AHA/ACCSTEMI管理指南高強(qiáng)度他汀(降幅50%)ESC NST-ACS管理指南高強(qiáng)度他汀(降幅50%)LDL-C 1.8mmol/LESC STEMI新指南：強(qiáng)

34、調(diào)LDL-C Lower is better的理念I(lǐng)banez B, et al. Eur Heart J 2017; 00:1-66.1.83.5若基線水平在1.8-3.5之間，LDL-C至少降低50%最低要求：至少LDL-C目標(biāo)值 1.8基線若LDL-C水平在70-135ml/dL (1.83.5 mmol/L)患者A患者B推薦LDL-C目標(biāo)值135ml/dL (3.5mmol/L)27,564例高危、穩(wěn)定的確診心血管疾病患者(存在心梗、卒中或癥狀性外周動(dòng)脈疾病病史)篩選，血脂穩(wěn)定和安慰劑導(dǎo)入高或中等強(qiáng)度他汀治療(依折麥布)隨機(jī)化 雙盲Evolocumab SC每?jī)芍?40 mg或每月42

35、0 mg注射一次安慰劑 SC每?jī)芍芑蛎吭伦⑸湟淮蚊?2周隨訪1次研究設(shè)計(jì)：納入 2013 年 2 月至 2015 年 6 月來(lái)自 49 個(gè)國(guó)家共 27564 例患者，對(duì)既往存在心肌梗死(MI)、缺血性卒中或癥狀性外周動(dòng)脈疾病(PAD)以及在優(yōu)化他汀治療基礎(chǔ)上 LDL-C 70 mg/dL 或 非 HDL-C 100mg/dL 的受試者進(jìn)行 1：1 隨機(jī)對(duì)照研究, 分為PCK9抑制劑Evolocumab 組和對(duì)照組FOURIER 研究：PCSK9抑制劑可降低 LDL-C 至30mg/dlHadjiphilippou S, et al. N Engl J Med, 2017; 376(18):17

36、13.中位隨訪時(shí)間26個(gè)月LDL-C 降幅達(dá) 59%Evolocumab 組的 LDL-C 降幅絕對(duì)值56 mg/dl，LDL-C 中位數(shù): 30 mg/dlFOURIER 研究：繼續(xù)降低 LDL-C 仍有獲益首次證實(shí) PCSK9抑制劑可減少心血管終點(diǎn)事件 ，且觀察2年安全性良好安全性安慰劑不良事件(%)任何嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)注射部位反應(yīng)治療相關(guān)和導(dǎo)致停用研究藥物 肌肉相關(guān)白內(nèi)障糖尿病(新發(fā)) 神經(jīng)認(rèn)知功能實(shí)驗(yàn)室結(jié)果(%)結(jié)合抗體中和抗體安全性及耐受情況好糖尿病及神經(jīng)認(rèn)知問(wèn)題等不良事件的發(fā)生率與安慰 劑組相似，停藥率低且不高于安慰劑組14.67.9HR 0.85 (0.79-0.92) P0.000

37、1HR 0.80151050CV死亡, MI,卒中,UA,冠脈血運(yùn)重建CV死亡, MI,卒中3年KM率(%)HR 0.8012.6(0.73-0.88)P0.00001 9.9安慰劑Evolocumab主要終點(diǎn)ESC：FOURIER 研究的進(jìn)一步亞組分析研究目的為了探索更低的LDL-C水平對(duì)心血管事件的療效和安全性，進(jìn)行 FOURIER研究的二次分析，主要終點(diǎn)是復(fù)合心血管死亡，MI,卒中，冠 狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或不穩(wěn)定心絞痛事件研究方法：對(duì)FOURIER研究的受試者分了5組在第4周進(jìn)行LDL-C評(píng)估根據(jù)第4周達(dá)到的LDL-C指標(biāo)值對(duì)5組進(jìn)行分析I. 0.5mM (20 mg/dL)II. 0.5-

38、1.3mM (20-49 mg/dL) III. 1.3-1.8mM (50-69 mg/dL) IV. 1.8-2.6mM (70-99 mg/dL)V. 2.6mM (100 mg/dL)是參照組RP Giugliano，European Society of Cardiology 2017 Clinical Trial Update IAugust 28, 2017研究結(jié)點(diǎn)：LDL-C水平降得越低，CV事件發(fā)生率越低，即使LDL-C0.10第4周的LDL-C水平(mM)RP Giugliano，European Society of Cardiology 2017 Clinical Tr

39、ial Update IAugust 28, 2017安全性事件包括：新發(fā)糖尿病，癌癥，白內(nèi)障，因不良反應(yīng)停藥比例、AST/ALT3x等FOURIER研究的進(jìn)一步分析 帶給我們的啟示：應(yīng)當(dāng)考慮比指南推薦的目標(biāo)值還要更低的LDL-C目標(biāo)值當(dāng)前，他汀+PCSK9抑制劑 可將LDL-C降低到前所未有的低點(diǎn)(1mM)LDL-C與CV事件之間存在強(qiáng)遞進(jìn)關(guān)系，直到LDL0.26mM (10mg/dL)即使LDL-C值在2.2年時(shí)0.5mM(20mg/dL) ，也未見額外的安全性事件研究者：這些數(shù)據(jù)表明我們應(yīng)該考慮比目前 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的心血管疾病患者推薦的目 標(biāo)值更低的LDL-CLDL-C目標(biāo)值(mg/d

40、L)若是糖尿病 (1或2型) +0-1 ASCVD 危險(xiǎn)因素1002 ASCVD 危險(xiǎn)因素70+ASCVD70+ACS55亞州血脂專家共識(shí)：針對(duì)于糖尿病患者有更低的LDL-C目標(biāo)值55mg/dLChiang, Sun, Zhao, Toth,.Barter, Hu(in submission)專家建議可考慮30-40專家建議可考慮30-40共識(shí)建議：合并糖尿病的ACS患者降LDL-C55mg/dl風(fēng)險(xiǎn)分類風(fēng)險(xiǎn)因素/10年風(fēng)險(xiǎn)LDL-C治療目標(biāo)(mg/dl) 非HDL-CApo B極端危險(xiǎn)進(jìn)展性ASCVD包括達(dá)到LDL-C70mg/dL 的患者后出現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛伴的DM, CKD3/4或HeFH

41、患者出現(xiàn)明確的 臨床心血管事件早發(fā)ASCVD史(男性55歲，女性65歲)558070極高危確診ACS, 冠狀動(dòng)脈，頸動(dòng)脈或外周動(dòng)脈 血管疾病或近期因其住院治療糖尿病或CKD3/4伴隨1個(gè)危險(xiǎn)因素雜合子家族性高膽固醇血癥7010010%或等同的CHD危險(xiǎn)，包括糖尿病或CKD3/4不伴其他危 險(xiǎn)因素10013090中危2個(gè)危險(xiǎn)因素且10年風(fēng)險(xiǎn)10%10013090低危1個(gè)危險(xiǎn)因素130160NR同時(shí)，AACE/ACE糖尿病強(qiáng)化血脂管理共識(shí)：極高?；颊週DL-C應(yīng)50%LDL-C小于0.5mmol/L安全性良好如何選用調(diào)脂藥物？何時(shí)啟動(dòng)他汀，用多久？歐洲STEMI新版指南再次強(qiáng)調(diào)了強(qiáng)化他汀的基石地位

42、，入院24小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀，獲IA級(jí)推薦Ibanez B, et al. Eur Heart J 2017; 00:1-66.ESC STEMI新指南推薦：只有當(dāng)使用他汀最大耐受劑量仍未達(dá)標(biāo)時(shí)，才考慮非他汀類藥物Ibanez B, et al. Eur Heart J 2017; 00:1-66.依折麥布：只有當(dāng)最大他汀劑量不耐受時(shí)，再考慮依折麥布PCSK9抑制劑國(guó)外適應(yīng)癥用于治 療成人雜合子型家族性高膽固醇 血癥和臨床動(dòng)脈粥樣硬化心血管 疾病(如需降低低密度膽固醇的心 臟病或中風(fēng))ESC REVEAL研究中：非HDL-C下降水平與心血管事件下降比例關(guān)系顯示他汀類藥物優(yōu)于CETP抑制劑風(fēng)險(xiǎn)

43、降低比例非HDL膽固醇絕對(duì)降幅(mg/dl)CETP抑制劑僅降非HDL-C 18%、降事件風(fēng)險(xiǎn)9%而他汀類藥物降非HDL-C大于40%以上、降事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)2035他汀vs.對(duì)照組50 mg /dL redn(4項(xiàng)試驗(yàn))他汀vs.對(duì)照組50 mg /dL redn(17項(xiàng)試驗(yàn))較多vs. 較少 22 mg /dL redn (5項(xiàng)試驗(yàn)) 冠心病死亡或MI風(fēng)險(xiǎn)降低比例vs.非HDL膽固醇絕對(duì)降幅(來(lái)自已發(fā)表的CTT薈萃分析)他汀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足，他汀基石地位不可撼動(dòng)Collins R, et al. Lancet 2016;388(10059):2532.706050403020100-100.3

44、00.400.500.600.700.800.901.001.10貝特類(9 項(xiàng)試驗(yàn)) (3 項(xiàng)試驗(yàn))膳食煙酸(4 項(xiàng)試驗(yàn))他汀類(25 項(xiàng)試驗(yàn))依折麥布(1 項(xiàng)試驗(yàn))膽汁酸螯合劑(2 項(xiàng)試驗(yàn))回腸側(cè)路(1 項(xiàng)試驗(yàn))PCSK9抑制劑(2 項(xiàng)試驗(yàn))01.82.0CETP抑制劑(3 項(xiàng)試驗(yàn))0.20.40.60.81.01.21.41.6LDL-C水平的組間差異，mmol/L主要血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低，%LDL-C水平每降低1mmol/L(38.7mg/dL)，則主要血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低：23%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),0.7795%CI,0.75-0.79;P50%LDL-C0.5mmol/L安全性良好如何選用調(diào)脂藥物？他汀是基石何時(shí)啟動(dòng)他汀，用多久？2017ESC STEMI新指南推薦：盡早啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀且長(zhǎng)期維持，IA級(jí)推薦高強(qiáng)度他汀每日劑量平均約降低LDL-C 50%中強(qiáng)度他汀每日劑量平均約降低LDL-C 30%50%低強(qiáng)度他汀每日劑量平均約降低LDL-C 30%Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol 2014