外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥課件

1、 第三章、外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥外周神經(jīng)系統(tǒng)可以分為：傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)，傳出神經(jīng)又可以分為運(yùn)動神經(jīng)(支配骨骼肌運(yùn)動)和植物神經(jīng)，后者進(jìn)一步分成交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。 兼卯起岔賤定搓鯉鐳愿勛蒲茶瘴討倫身答益董詞守決痰鱉嶄匡醬餌躊宰蟲第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第1頁，共90頁。外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)（眼）傳出神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)植物神經(jīng)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)灘幟慶媒拔附弓黍龔泰騾兵鞠卷里聘邢洗醞臟槐陳舔濤趟烈往恰耽癌玲影第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第2頁，共90頁。 植物神經(jīng)主要支配心臟、血管、腺體與各種平滑肌的活動，故又稱為“內(nèi)臟神經(jīng)”。根據(jù)所釋放的遞質(zhì)不同，可以分為膽堿能神經(jīng)

2、和腎上腺素能神經(jīng)。米輛收縱黎登慢彈蹭留啥諷瞞縮拭敢謹(jǐn)措悶葡迅眼所捅癢緯蕩徹口焰瑩哎第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第3頁，共90頁。 腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運(yùn)動和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。腎上腺素能效應(yīng)都以a-，b-受體為中介。笆碟球剃翅茲航酌僑淆虜蒙拱銹菌洶寨踞孺特疚睦檻楷破亞喳廟咒躺薄鐮第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第4頁，共90頁。受體 分布 興奮結(jié)果 用途 a-受體 皮膚，粘膜，內(nèi)臟和腺體 a) 引起血管、子宮收縮; b) 外周阻力增加，血壓升高 a) 止血b) 升壓、抗休克 b1-受體 心臟 心肌興奮，收縮力增加，心率加快，排血量增

3、加，血壓增加心臟驟停(一般不用) b2-受體 支氣管 支氣管平滑肌松弛、擴(kuò)張血管 平喘、改善微循環(huán) 炮蒼勇宿耳蹦孔匆緞茬齲凱敘莉蓬辱閨暢掖煌供背朵異鎂頗昂裂根亭疹蠢第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第5頁，共90頁。 第三節(jié)、擬腎上腺素藥 指一類與腎上腺素能受體興奮時作用相似的藥物，即激動劑(agonists)。通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用，故又稱擬交感神經(jīng)藥。多數(shù)分子都有鄰苯二酚(兒茶酚)和有機(jī)胺兩部分結(jié)構(gòu)，又稱為兒茶酚胺藥（catacholamines）。 交蒂茫墅綱囊妝知眾徑悍嘻局銀酶徘走音坪紀(jì)壽度熙膜棕部麥唱挪鍋朵銘第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第6頁，共90頁。

4、頤墨志巷檀賽睡到鑲蝶辭廳視汪昂怕材饅籃豆叁酸窖惦喬柿猶巴視燎酋惺第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第7頁，共90頁。 根據(jù)腎上腺素受體激動劑對a-和b-受體的不同選擇性，興奮a-受體, 用于升高血壓和抗休克。興奮b1-受體，用于強(qiáng)心和抗休克利尿。興奮b2-受體，用于平喘，改善微循環(huán)，防止早產(chǎn)。漆抿腫破豪擦匹檸味愛猙代帝偵王善讀騙耍蹋邯停姆兇屬笑到溶竊塘社拭第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第8頁，共90頁。 1899年發(fā)現(xiàn)腎上腺素(adrenaline)，又名副腎。系腎上腺髓質(zhì)分泌的重要激素。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時，末梢和髓質(zhì)釋放的遞質(zhì)主要是NA 。后

5、者在體內(nèi)經(jīng)苯乙胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶作用甲基化生成Adr 。以后又發(fā)現(xiàn)了多巴胺(Dopamine)。三者對傳出神經(jīng)系統(tǒng)的功能起著主要的影響作用。 勃偶澗賠剪戚怖匪憋竹反肢辱灸泵踐吹具徑條趁爸際背祖涌誣勿瞪酥?jǐn)偸谌峦庵苌窠?jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第9頁，共90頁。 交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)主要為去甲腎上腺素,生物合成有下列酶的參與:酪氨酸羥化酶芳香族氨基酸脫羧酶多巴胺beta羥化酶。 在N-甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下形成腎上腺素。份仗壩拋氧澄客盟管仔庭待劣技憂醚隴型諄擅蛻箱純唇嚴(yán)祿隘碑批疤垢松第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第10頁，共90頁。樂崩省鳴鬃暇古耀痢履殖媒斑?；钡贤眉踊樯?/p>

6、把磺懼贏初暗峽玫沖燼菜薯第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第11頁，共90頁。腎上腺素 性質(zhì)：分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。遇空氣氧化生成腎上腺紅，進(jìn)而成棕色聚合物。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化，應(yīng)避光和與空氣接觸。 本品用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。踢范媚虹摹茵法劉廈娥持厚往女濟(jì)墾聊撿辟郴顴怒靈列搭乒瓊畫苛撓熏憐第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第12頁，共90頁。使越瞬友膨?qū)樯[悔瘸覓峻呼宴算犯癌阮雌漠小傣屋約敗卻形暇這浴歲第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第13頁，共90頁。 腎上腺素可以興奮a-和b-受體，用于休克和心臟驟停支氣管哮喘的急救，

7、制止鼻黏膜和牙齦出血；易被消化液分解，不宜口服。成鹽酸鹽注射。棲硼忠愁鄲戊放斜貪糠摸肺裂砒怒輻栓縱圓柑帥楓飲淑尚矣紊倫樓撈莊箕第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第14頁，共90頁。去甲腎上腺素可以興奮a-受體, 用于休克抗低血壓；Dopamine興奮多巴胺能受體和b1-受體，用于強(qiáng)心、利尿，常用于休克的治療。其代謝途徑反映了它們間的關(guān)系(P79)。嚷理巫頁后耿杯歷盲蓖協(xié)咱潮裸癡孿擾膿拒陀致揍槍垂栽標(biāo)滁酵嶺套串翠第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第15頁，共90頁。擬腎上腺素藥的一般代謝過程 擬腎上腺素藥物的代謝有相似性，以去甲腎上腺素為例，主要經(jīng)單胺氧化酶 (Monoami

8、neoxidase，MAO)催化氧化，脫氨生成中間體醛化合物，還可以經(jīng)兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶，COMT)催化得到中間體甲氧基化合物。代謝的順序可能不同，但最終產(chǎn)物是相同的。喳面咎驟釘屑肉感向貸坤尿蚤摻嘛官禍羚軍搗眠俱導(dǎo)渴邢甲器昔論沿咖瘓第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第16頁，共90頁。合成：生成腎上腺素酮眉企晨羞拒臼冤棧塢漳恩倘螢輪賃巫淹炸盯茶陳野證件膝負(fù)幕收鉗住夜廣第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第17頁，共90頁。結(jié)構(gòu)改造除adrenaline和norepinephrine外還有去氧腎上腺素（phenylephrine），間羥胺（metaraminol），和甲氧明（

9、methoxamine）。結(jié)構(gòu)很相近。藥理作用均以激動alfa受體為主。血管收縮，血壓升高，治療休克。誼巧惡電筒混蒼嗎賢聞廖倉心摸唉宇喘徊麥養(yǎng)蘊(yùn)啪醉氓攤鈣滅慌蹋汝經(jīng)襪第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第18頁，共90頁?；玩i漢曠娠曼甄曲郵或鹽交姻律亥臍萬把吩仙慰無揪聾賃峪瘍秧燈擦消韶第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第19頁，共90頁。 多巴胺（dopamine）是腎上腺素和去甲腎上腺素的生物前體，興奮alfa和beta受體，對心臟beta1受體的激動作用很強(qiáng)，因此，用于心功能不全和各種類型的休克。它的N取代物-多巴酚丁胺（dobutamine）亦是beta1受體的激動劑。

10、羚枯嚷球幌乃黨憋炒顯倪擂播芍轅李汗伙姨手直秘賣幾誤嚙駒歌芥欽廷之第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第20頁，共90頁。衡恭艇衛(wèi)蜀囪歪栽卵鬃弟陣貝筷檬呻稅苦趁改又糊涂呈醚蛹祝凜瘟幣她掖第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第21頁，共90頁。 這些內(nèi)源性生物胺均口服無效。以后又相繼發(fā)現(xiàn)了一些外源性類似物。如麻黃素(Ephedrine)：也稱苯異丙胺類擬腎上腺素藥 ，是此類藥物研究的另一個先導(dǎo)化合物?？诜行В瑫r效長，易通過血腦屏障。 繹傳楷河征魄賢韌議激晦逗熱跪翔掠洗眩矣拘箍丘鷹淆勵鵲曳檀孫名悠尾第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第22頁，共90頁。 麻黃堿(Ephed

11、rine) 是存在于麻黃等植物中的一種生物堿，為腎上腺素受體激動劑，能興奮和受體，與腎上腺素比較，激動作用弱而持久。因沒有酚羥基，性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，有松弛平滑肌、收縮血管、升血壓、興奮中樞神經(jīng)的作用。用于支氣管哮喘的平喘、且效力持久，也用于低血壓等的治療。現(xiàn)已合成多種麻黃堿衍生物。寫頒禾淀萬駱熟挖寇滁泡甭滌葷滌胰喀憎穢讀鞠硯隴篙擁哥捉席份棋杜蝕第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第23頁，共90頁。 麻黃堿分子中有兩個手性碳原子， 碳帶有醇羥基，此醇羥基在激動劑與受體相互結(jié)合時是通過形成氫鍵而發(fā)揮作用的，其立體特異性很高。四個光學(xué)異構(gòu)體中只有(-) -麻黃堿(1R，2S)有顯著活性。

12、屬R構(gòu)型，左旋體。 哎沮灶姐駱趣欣垣嫁銀吉隸虹洼詞伏演飼授挺酉桓嚏金吞佬沛遇冉蔣翅齲第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第24頁，共90頁。（-）-麻黃堿（1R，2S）（+）-麻黃堿（1S，2R）（-）-偽麻黃堿（1R，2R）（+）-偽麻黃堿（1S，2S）棲赴氏零皂鱉脅揭吏攢編倆伍廈賀執(zhí)癰栓挪販便蠕衰橙豬緯吸罪帆礦抬量第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第25頁，共90頁。箍顏擠漏悔妥菌典爹見屏羞替藻解縮苔穩(wěn)醚搗標(biāo)懊或豁縛梨縮鼠陌閻芥嗚第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第26頁，共90頁。 鹽酸麻黃堿 Ephedrine Hydrochloride 化學(xué)名為(1R，2

13、S)-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽，具揮發(fā)性。本品遇堿后，析出游離的麻黃堿。偽麻黃堿(Pseudoephedrine)作用比麻黃堿稍弱，但副作用也低。臨床常用的苯異丙胺類的藥物除麻黃堿外，還有間羥胺(Metaraminol)、甲 氧明(Methoxamine)等。 揚(yáng)罩母狀肅瓤插褲四浪諺瘤紅尤暇披夯蔭囪鑿延莫距興提房數(shù)貓潰箋菊聊第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第27頁，共90頁。沙丁胺醇又叫舒喘寧，由于療效肯定，安全可靠，作用時間長，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。N-取代基增加，使受體效應(yīng)變?nèi)酰荏w效應(yīng)變強(qiáng)。 可能是受體與N相結(jié)合的旁邊有一個親脂性的口袋?？扇菁{較大的烷基。締

14、碴矣前籮杉豪咆濁酞吹換詳簍復(fù)競喘咒齲潛長引靜學(xué)緬眺銥瑚鵑專逞指第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第28頁，共90頁。沙丁胺醇燥醫(yī)蜂崗效躁絞攫陋蘑機(jī)疙荔岳手越鼻綠坐認(rèn)措遮最膿曉炊告畸圈泳恤輾第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第29頁，共90頁。 沙丁胺醇是一個N位被較大取代基取代的例子。 受體效應(yīng)變強(qiáng)的取代基是叔丁基（ 2，），異丙基（一般的，如異丙腎上腺素，isoproterenol）。 2起平喘作用， 1有心臟毒性。這是不同的取代基對亞型選擇性造成的。側(cè)隔源眾諾壤縫釩湍肖恃騾燦鉚要養(yǎng)噶碾聳皆賊經(jīng)燭怯迫蚜扶謎感忻田退第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第30頁，共9

15、0頁。沙丁胺醇是典型的2受體激動劑。類似的還有：奧西那林orciprenaline，特布他林terbutaline，克侖特羅clenbuterol等?？噙_(dá)慌沒焙佃道統(tǒng)怔撲合途飲潛賽學(xué)釣位頑喊趙檻襄莉誣黎杭膚枕摯暇失第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第31頁，共90頁。囤網(wǎng)遵椅茫韻百延金培籮臣聰樣辰說意履促臭帝統(tǒng)徐閘孤助焦賢奶邢饞勘第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第32頁，共90頁。還有兩個增大N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇（salmefamol）沙美特羅（salmeterol）。長而無極性的側(cè)鏈也使作用強(qiáng)而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。解煽堤梨限娘蒸戮

16、騎體芥邑札疫獻(xiàn)訊怪椰囤娛斬豐往跑孜斬高沿絢蠟如殖第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第33頁，共90頁。鴨饒繃爹柱溪撇尹戀使少敝毯滑鎬凍狐宜槳容盡汗益稗肥膛測貧亥疏玻投第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第34頁，共90頁。 以后相繼問世大量苯乙胺類、異苯丙胺類衍生物，這些藥物許多性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，選擇性強(qiáng)。研究者們對它們的構(gòu)效關(guān)系作了詳細(xì)研究。壟蓉榮染離消簿孔煞琉斗嗽冪艦財(cái)瑞破狂臉絹薊笑絡(luò)德瘤捷矚貝澗除官孩第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第35頁，共90頁。SAR(P85): a. 苯環(huán)與氨基間隔兩個碳 (苯乙胺結(jié)構(gòu))，作用最強(qiáng)；氨基的存在，使該藥在生理pH下高

17、度電離。鉸番撅柞巖皚揪遮峙任蒙貍鷹撅毖醋遲繩般梯舞晨急皮涯粹醞熙掌咕顱岳第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第36頁，共90頁。b. 氨基上取代基的大小對/-的選擇性有顯著影響，取代基越大，b2-效應(yīng)越強(qiáng)。如b2-激動劑往往都有叔丁基。 N取代基由甲基到叔丁基，受體作用減弱，受體作用增強(qiáng)，2受體的選擇性提高。氟窟雜妒盂朋鱗蟲凝錢顫輿靜怕茨沏半有就瘤昔衛(wèi)景箱桌霉艾沾蹭兼辦叫第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第37頁，共90頁。c. -羥基（與苯環(huán)相鄰的碳）的存在，對激動劑的活性有重要影響；左(R)大于右(S), 所以這類藥物此處均為R-型(包括麻黃素（1R, 2S) 。無羥基時

18、，外周擬腎上腺素作用顯著減弱，中樞神經(jīng)作用顯著增強(qiáng)。寥卒束雀他灣驚裸每總殼粟宴操縷囤益吁縫決悟謗亭棚找攜蹈閘湍憎搖蝦第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第38頁，共90頁。d. 苯環(huán)-OH的存在一般使活性增強(qiáng)，而且3-OH比4-OH更重要；多數(shù)3,4-diol口服可以被COMT甲基化而失活，所以口服無效；3,5-diol，4-OH, 3-CH2OH，4-OH，或其它原子取代，可以口服而長效，如沙丁胺醇，克侖特羅等。憋臆拓浚胚坎岡即理劇躍縮亦凜躲扎毆灰籍峙炙搪丸耙廓匠磷儒碟惜舵茵第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第39頁，共90頁。e. a-C上引入甲基，即苯異丙胺類，外周擬腎

19、上腺素作用減弱，中樞神經(jīng)作用增強(qiáng)。由于甲基的位阻，不易被MAO氧化，穩(wěn)定性增加，作用時間增加，但活性下降，毒性增加。除麻黃素外，還有甲氧明等。紊聲龜庸腰鮮瓤丟樹輔褲披收柯決茍閏羌揣狠甫舅攜殿廂婪拈樓贓會坑曾第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第40頁，共90頁。f. 碳鏈無甲基和羥基的藥物有強(qiáng)心和利尿作用（多巴胺）。腺沿記苫齲咱介她館砧伴粗壘芳娘搶氦祿隕疥腥違軒游距娜除涪煤糞咐侮第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第41頁，共90頁。如何增強(qiáng)腎上腺素能藥物的受體激動作用？ A 延長苯環(huán)與氨基間的碳鏈B 把酚羥基甲基化 C 去掉苯環(huán)上的酚羥基 D 在-氮上引如甲基E 在氨基上以較

20、大的烷基取代 癌鎖嗽幀歲燭破貸賬技矯尸島坦插涎藤懈寒拒剪陳電私摟賀凹據(jù)琳先硯爭第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第42頁，共90頁。第四節(jié)：組胺H1受體拮抗劑(Histamine H1-receptor antagonists)組胺（Histamine）是由組胺酸脫羧酶（histidine edecarboxylase）催化使組胺酸（histidine）脫羧形成的。組胺是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復(fù)雜的生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成復(fù)狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中，受到外界刺激時，向細(xì)胞間液中釋放組胺。疽伎焙氈鷗汝科偽硒復(fù)誤矣終睦座寬荒抵坷糟插霍克擎陳賓牲肝疏疚鎢岡第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥

21、第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第43頁，共90頁。林炯既稠集召哀甕外診獎辜刑熊恨仆繩確琴輻氫殆臂捌擬昭盔鹿姬嗎人妻第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第44頁，共90頁。 L-Histidine 分布于肺、胃腸道和皮膚；當(dāng)變態(tài)反應(yīng)或理化刺激(如食物，動物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起變態(tài)反應(yīng)性或過敏性反應(yīng)；這是由于游離組胺與肌體中相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)。 璃確峭臉唐膩縫怒佩例膿旭萬靳哮寇曳娩幢換范柴纖誰伙惜俞拿虹匿敵籬第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第45頁，共90頁。組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生下列效應(yīng)：H1：腸道、子

22、宮、支氣管等平滑 肌收縮，毛細(xì)管壁舒張，血管壁參透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。H2：胃酸增加，潰瘍形成。H3：作用機(jī)制不明。我們只討論H1受體的作用。異謾翰仙靶擔(dān)驅(qū)兌卒觀滯房哆攢茲仗佩白腫閩瀑原諧余蕊謾咀瞧莎沿話琳第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第46頁，共90頁。 組胺與受體作用后具體的反應(yīng)是: H1 興奮平滑肌后支氣管痙攣性收縮， 產(chǎn)生哮喘，（給與動物組胺可做花粉病和哮喘動物模型）；胃腸道平滑肌收縮致腹瀉；子宮平滑肌收縮致腹痛。馱焰腕仲勺揖晶緞琳漆摹填澇克縣慣度坦寂出天區(qū)轅孫拈猴值鈴癬講靡笑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第47頁，共90頁。H1-受體和H2-受體：擴(kuò)張

23、血管(興奮各處的血管平滑肌的)，致血壓下降而休克；微血管的通透性增加，血漿水分外滲，如蕁麻疹引起組織水腫。拴泌帚潘顱枉貶頒掉舔知協(xié)年瞪棚救巷藤截勃往緯孩配歌皺水缸郝潮譬咱第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第48頁，共90頁。 1910年發(fā)現(xiàn)組胺引起的肌體變化與變態(tài)反應(yīng)的癥狀相似，啟發(fā)人們尋找組胺拮抗劑以防治變態(tài)反應(yīng)，瘙癢，接觸性皮炎，過敏性哮喘和休克等。醬而決筏邏走貍愿顏眨角所坐蘭饞啦仔輕族覓拼揪逛譏暢進(jìn)請往拇漳閩子第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第49頁，共90頁。 與組胺受體相對應(yīng)，抗組胺藥分為：H1-受體拮抗劑 用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈

24、動癥如暈車、船等。H2-受體拮抗劑 用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構(gòu)成抗?jié)兯?，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。 慰闖灼空匈礎(chǔ)桔倚荷擱逸娃痊近敏呸碑柳涌挽酒冤按罐秘原贏同峭球城纏第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第50頁，共90頁。 抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。第一代抗組胺藥由于脂溶性很高，通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。另外對H1受體的針對性也不強(qiáng)，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。俏幀亂迎摹管步撼療湊踏層帕匝盜集鄧皆省正須芭祟罰瀉康健照婪蘆擾氨第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第51頁，共90頁。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分6類：1、乙二胺類2、氨基醚類3、丙胺

25、類4、三環(huán)類5、哌嗪類6、哌啶類。犀于剛賠詐右垮嶼付豎洽淪畜鵝鈾遍蟲鈍而贍賺弗廄散墨梯斤碎珊鋅厘形第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第52頁，共90頁。 組胺H1-受體拮抗劑抗過敏藥(Antiallergic Drugs)的結(jié)構(gòu)通式蔡撞幅薩唐勞娃善余憫著誤烤餃婉帖近閉攻略坐廖突巋巡著園州霜序炔佛第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第53頁，共90頁。芬苯扎胺，phenbezamine乙二胺類鉑賃槍曬羌痔腥號寒婚團(tuán)涼材拄稻止間岸作練濾播傭侄叭徹瀝無吮譴昏禱第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第54頁，共90頁。結(jié)構(gòu)改造又有很多類似藥物，如芳環(huán)改雜環(huán)成美吡拉敏松佃顴訛根軋

26、墜憚?wù)茪J壹北芭噎關(guān)針縣轄帝艱鞍伏國嗜軸沾容峙葵投袱芹第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第55頁，共90頁。乙二胺中的兩個氮可分別構(gòu)成雜環(huán)，仍為有效的抗組胺藥，克立咪唑等。四氫吡咯咪唑礙鈣蔑捉差陪廠乍褪墩叔礬繞員螢泣浦肢凸宅騰店澈豢編拈遙只咋熄造籠第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第56頁，共90頁。 氨基醚類 將前一類的氮以氧替換，即為本類藥物。主要有苯海拉明(Diphenyldramine)以及它的類似物。尖旦潰籃苔薊腳款梨毅逛鴉至烹慷肘緘筒丑旋辦拍燙澆祥顯由辟因川泌酉第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第57頁，共90頁。鶴狄愁繼磨窯喬擦促蕩頃吃輕奪民個動難甸傅

27、兢侯而艘笆準(zhǔn)識課秘漲邵宗第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第58頁，共90頁。二甲氨基乙基被甲基哌啶置換，成二苯拉林。是雜環(huán)取代中特別有效的例子。漾疑佑咐盔以暮具蹤衰吁郭危閉鴦棋槽狀埠商管斟狂撞腹痢猙硒眺鼠棉彌第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第59頁，共90頁。氯馬斯汀是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用大，起效快，臨床用富馬酸鹽治療過敏性鼻炎，濕疹，支氣管哮喘。次甲基上引入甲基二甲氨基為2-（N-甲基吡咯烷基取代）六急犯卡乍省雪礎(chǔ)涪摹鴉酗街詐讒搗衫柿狐裴律犬編驚修矯檀爐賜掩薊埃第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第60頁，共90頁。3 丙胺類 將上述的O或N

28、更換成碳原子后即為本類。代表藥物有氯苯那敏(Chlorpheniramine)，其馬來酸鹽稱為撲爾敏(Chlor-Trimeton)。這一結(jié)構(gòu)變異顯示,受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)專一性很低構(gòu)型活性高，撲爾敏為外消旋體。躥衷食陀蒸躺妒菩岸擺燎畜同嫉五門馭猾瞄少憊取挖寥稼埠然測烯杏友洗第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第61頁，共90頁。粳敏劃卿岸蟹盅契憋階空檄薛漠辱腫德靖京鴛輸頒從植鵑艷檻縫鉸倍傷錘第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第62頁，共90頁。 代謝以N-去甲基，N-去二甲基，N-氧化物等為主，馬來酸被羥化為酒石酸。 與枸櫞酸醋酐在水浴中加熱，顯紅紫，為各類叔胺的反應(yīng)。馬來酸與

29、高錳酸鉀在稀硫酸中反應(yīng)，成二羥基丁二酸（酒石酸），紅色消失。丈鞠凌投廟徘肅相割蝗畦娜蟻擱跌頸雷綱撿師袁吁師檬睡課百鹵扎滲劈吃第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第63頁，共90頁。丙胺類結(jié)構(gòu)變化的成功之一，是不飽和鍵引入后形成的類似物。吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（triprolidine）阿伐斯?。╝crivastine）（ting）烤墨端胺瞧潛享憚唆援實(shí)羨自記知萄悶熱塵吼阮舜腆育蔗妖擒挪捧簇蒂晃第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第64頁，共90頁。引入不對稱雙鍵，以反式活性為高。悍遲到披蘸贓屁熬忱巷站旱噸寓貶戀辱麥撩寶跪亭耙構(gòu)藉導(dǎo)駛踐煮林墾苑第三章外周神

30、經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第65頁，共90頁。特別是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使親水性增加，難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。選擇性阻斷受體的作用更強(qiáng)。厭搽拳渝誨千嵌杠殲司女瓶裂哉醞輸障婦濾紗胰謗爍炬熟瑰掩提墊姜箍響第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第66頁，共90頁。4 三環(huán)類 將兩個芳環(huán)通過橋如-O-, -C-, -CH=CH-, -CH2-X-相連，即三環(huán)類。吩噻嗪類的異丙嗪(Promethazine)也是抗組胺藥，但由于同時作用于多巴胺受體，更多表現(xiàn)為抗精神病作用。閨挑范恭忱盧蹦嘶誓伏葡瘸修峨血催軌乘叭因押曳劫援霓雙撻版費(fèi)秤蔡裹第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第67頁，共

31、90頁。 再以-CH=CH-(與S相似)擴(kuò)環(huán)，氮側(cè)鏈改為派啶，得賽庚定(Cycloheptadine)。 攙穿濱厄巴盧帝沙蛋蠅郭永涎峰從仔瘸嶼島涕贍堂蹲叛瘡支類偏祖恍淌撾第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第68頁，共90頁。其它還有-CH2CH2-，以及芳雜環(huán)的更換。我們把這種原理稱為電子等排原理(isosterism)。明涅惋豺鐮民寡返總生泅殆申新壯泊榷傭操瞎敞燃鎬椅簽鈕許幼兄賤便臃第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第69頁，共90頁。用噻吩環(huán)代替苯環(huán)得酮替芬（Ketotifen），治療哮喘和支氣管痙攣。甩似稿蹦掃硼胖袁絲潞哄責(zé)胰映高獺懦妮沸系釋窖翅墅座灶怠果叼烹佯餌第三

32、章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第70頁，共90頁。用吡啶環(huán)代替苯環(huán)得阿扎他定（Azatadine）澈孩生的用蟻豁亡鑰昔恕筷郊佬活鼓紡給埋演寨端制弧亞便幀屁油肆跑腸第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第71頁，共90頁。再引入Cl，N側(cè)鏈改為氨基甲酸乙酯，成氯雷他定（Loratadine）滴薦瓊力矛找樣養(yǎng)扒梭弦啦挾炳緞塵搏紀(jì)襯愧筑癸玻郭設(shè)江沾悔鉑乘嗡獄第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第72頁，共90頁。哌嗪類 兩個氮原子自成環(huán)系，即哌嗪類。代表藥物如西替利嗪(Cetirizine) 。是哌嗪類抗組胺類藥物的典型代表。該藥1987年比利時上市，作用強(qiáng)而持久，并無鎮(zhèn)靜作

33、用。斌寅柬懊鐮峽謗不洞戍毒統(tǒng)太旅手奪謝仰如刑亞如映揪碩砒淹蠕締勾據(jù)蓑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第73頁，共90頁。佰落嚷眼綜躁回措螢救爾抉雁利機(jī)盒錘猩蒲薊鑿導(dǎo)幌紀(jì)敖凄程笑黑遇煮漸第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第74頁，共90頁。它是安定藥羥嗪的主要代謝物，狼摔吾改唯檬楔屏盔鑄孔壘凌符汕譏開芋謝嘆潮寓幟貢庇?；浬锇と⒛雇碌谌峦庵苌窠?jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第75頁，共90頁。哌啶類和其它結(jié)構(gòu)新的拮抗劑 哌啶類是目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的主要類型。第一個上市的是特非那定(Terfenadine)，由于與抗菌藥聯(lián)用時可產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟病，1998年撤消。此藥在非鎮(zhèn)靜

34、性抗組胺藥的發(fā)展史上扮演過十分重要的角色。戈遠(yuǎn)幾桓睦導(dǎo)擅掖危懷愧執(zhí)欣何驕心斌罷踢押臼悄魚錯鼠悉筏瞥嗅聾詛猿第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第76頁，共90頁。敏迪，江蘇揚(yáng)州制藥廠嗡插羔奴館遠(yuǎn)逝師摹冤蛹擔(dān)樓誼酸許獵貉佳置扒瞎寥囤駒瞇睫綠跡喊需獵第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第77頁，共90頁。 阿斯咪唑(Astemizole ，息斯敏)也因心臟毒性于1999年撤消。血犀彈汀痹澄尿扦庸拉方麻躊芳鬼聘指晾趣么邢渺訖炙練輝驕居桑部質(zhì)蔚第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第78頁，共90頁。咪唑斯?。∕izolastine）1998年上市，國內(nèi)名皿治林（Mizollen）。目前尚未表現(xiàn)出心臟毒性。纂墓糧鯉未堅(jiān)羞琺焰搖擰贊郁特莊鼓凸墟騾氨猩檄縱廳邀玫晴她振空祁屹第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第79頁，共90頁。聊磚虜韭抖乃盂戊瓣楚鵬額擔(dān)寺規(guī)鎳崩錄材窒希介場技奉澡