膀胱癌診斷治療指南修訂版

1、膀胱癌診斷治療指南主 編 李寧忱 北京大學(xué)吳階平泌尿外科醫(yī)學(xué)中心北京大學(xué)首鋼醫(yī)院副主編 謝立平 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院編委（按姓氏拼音排序）陳凌武 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院董勝國(guó)青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院范欣榮 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部）北京協(xié)和醫(yī)院潘鐵軍 廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院王 忠 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院魏東衛(wèi)生部北京醫(yī)院徐 可 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院許傳亮第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院許克新 北京大學(xué)人民醫(yī)院秘書宋毅北京大學(xué)泌尿外科研究所北京大學(xué)第一醫(yī)院目錄一、前言二、膀胱癌的流行病學(xué)和病因?qū)W三、膀胱癌的組織病理學(xué)四、膀胱癌的診斷五、非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療六、肌層浸潤(rùn)性膀

2、胱癌的治療七、尿流改道術(shù)八、膀胱癌的化療與放療九、膀胱癌患者的生活質(zhì)量、預(yù)后與隨訪十、膀胱非尿路上皮癌一、前言膀胱癌是我國(guó)泌尿外科臨床上最常見(jiàn)的腫瘤之一，是一種直接威脅患者生存的 疾病。為了進(jìn)一步規(guī)范膀胱癌診斷和治療方法的選擇，提高我國(guó)膀胱癌的診斷治療 水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)于 2006年組織有關(guān)專家組成編寫組， 在學(xué)會(huì)委員 會(huì)的直接領(lǐng)導(dǎo)與組織下，以國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)資料為依據(jù)， 參考吳階平泌尿外科學(xué) Campbell s Urology 以及歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU、美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）、 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN等相關(guān)膀胱癌診斷治療指南，結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際, 編寫完成了 20

3、07年版中國(guó)膀胱癌診斷治療指南，并在2009年進(jìn)行了更新，為我 國(guó)不同醫(yī)療條件下泌尿外科醫(yī)師選擇合理的膀胱癌診斷方法與治療手段提供了有益 的指導(dǎo)，對(duì)提高我國(guó)膀胱癌的診治水平起到了巨大的推動(dòng)作用。兩年來(lái)，隨著膀胱癌診斷治療相關(guān)研究的進(jìn)展，使得膀胱癌診斷治療指南又有了進(jìn)一步更新的需要。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)的統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)安排下，膀胱癌診斷治療指南編寫組通過(guò)廣泛征求意見(jiàn)，仔細(xì)查閱最新相關(guān)文獻(xiàn)，并經(jīng)過(guò)反復(fù) 討論，完成此版更新后的膀胱癌診斷治療指南，以期對(duì)膀胱癌的臨床診斷治療工 作提供更好的幫助。本版膀胱癌診斷治療指南中共引用371條文獻(xiàn)，其中由我國(guó)學(xué)者在國(guó)內(nèi)或國(guó)際學(xué)術(shù)期刊中發(fā)表的論文共35條。二、膀胱

4、癌的流行病學(xué)和病因?qū)W（一）流行病學(xué).發(fā)病率和死亡率世界范圍內(nèi)，膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排在第十位之后1 0在歐美，膀胱癌發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第四位，位列前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌之后，在女性惡性腫瘤亦排在十位以后2-3 0 2002 年世界膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率男性為10.1/10萬(wàn)，女性為2.5/10萬(wàn)，年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率男性為4/10萬(wàn)，女性為1.1/10萬(wàn)。美國(guó)男性膀胱癌發(fā)病率為24.1/10萬(wàn)，女性為6.4/10萬(wàn)1。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)預(yù)測(cè)2010年美國(guó)膀胱癌新發(fā)病例數(shù)為 70530例 （男52760例，女17770例），死亡病例數(shù)為14680例（男10410例，女

5、4270例） 4 o在我國(guó)，男性膀胱癌發(fā)病率位居全身腫瘤的第八位，女性排在第十二位以后5,發(fā)病率遠(yuǎn)低于西方國(guó)家，2002年我國(guó)膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率男性為3.8/10萬(wàn)，女性為1.4/10萬(wàn)1。近年來(lái)，我國(guó)部分城市腫瘤發(fā)病率報(bào)告顯示膀胱癌發(fā)病率有增 高趨勢(shì)6-7。膀胱癌男性發(fā)病率為女性的3-4倍。且城市居民膀胱癌死亡率明顯高于農(nóng)村。2009年我國(guó)城市居民膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率男性為3.79/10萬(wàn)，女性為1.30/10萬(wàn)；而農(nóng)村男性居民膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為2.42/10萬(wàn)，女性為0.81/10一8 萬(wàn)。而對(duì)分期相同的膀胱癌，女性的預(yù)后比男性差9 o男性膀胱癌發(fā)病率高于女性不能完全解釋為吸煙

6、習(xí)慣和職業(yè)因素，性激素可能是導(dǎo)致這一結(jié)果的重要原因“a11。膀胱癌可發(fā)生在任何年齡，甚至于兒童。但是主要發(fā)病年齡在中年以后，并且 其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加12 o 2001-2005年，美國(guó)65歲以下男性膀胱癌發(fā)病率為 9.5/10萬(wàn)，女性為2.9/10萬(wàn)；而65歲以上老年男性發(fā)病率則為 229.4/10萬(wàn)，女 性為 54.3/10 萬(wàn)13。種族對(duì)膀胱癌發(fā)病的影響迄今還沒(méi)有確定。美國(guó)黑人膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)率為美國(guó) 白人的一半，但是其總體生存率卻更差，而美國(guó)白人發(fā)病率高于美國(guó)黑人僅局限于非肌層浸潤(rùn)性腫瘤，而肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的發(fā)病危險(xiǎn)率卻相似14由于對(duì)低級(jí)別腫瘤認(rèn)識(shí)不同，不同國(guó)家報(bào)道的膀胱癌發(fā)病率存在

7、差異，使不同 域域間的比較非常困難。 不同人群的膀胱癌組織類型不同，在美國(guó)及大多數(shù)國(guó)家中，以移行細(xì)胞癌為主，占膀胱癌的90%以上，而非洲國(guó)家則以血吸蟲感染所致的鱗狀細(xì)胞癌為主，如在埃及，鱗狀細(xì)胞癌約占膀胱癌的75%516。.自然病程 大部分膀胱癌患者確診時(shí)處于分化良好或中等分化的非肌層浸潤(rùn) 性膀胱癌，其中約10%勺患者最終發(fā)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌或轉(zhuǎn)移性膀胱癌17 o膀胱癌的大小、數(shù)目、分期與分級(jí)與其進(jìn)展密切相關(guān)，尤其是分期與分級(jí)，低分期低分 級(jí)腫瘤發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)低于高分期高分級(jí)腫瘤?？傮w上說(shuō)，T1期膀胱癌發(fā)生肌肉浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)高于Ta期。在歐洲腫瘤協(xié)作組（EORTC廣泛采用的用于預(yù)測(cè)膀胱

8、癌復(fù)發(fā)及進(jìn)展的權(quán)重評(píng)分表中，Ta期膀胱癌發(fā)生進(jìn)展的權(quán)重評(píng)分為 0,而T1期進(jìn)展的 權(quán)重評(píng)分則為418 o但膀胱癌的分級(jí)可能是更為重要的預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn)：6諼膀胱癌出現(xiàn)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)（6%僅為G跋膀胱癌（30%的1/519。一組長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪 資料發(fā)現(xiàn)，G跋膀胱癌出現(xiàn)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高，TaG儲(chǔ)胱癌為14%而T1G3W高達(dá)45% 但是其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)卻相同，約為 50需0。原位癌的發(fā)病率占非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的5%-10%1 ,Lamm2將原位癌分為3型。I型沒(méi)有侵襲性，單一病灶，為疾病的早期階段。n型為多病灶，可引起膀胱刺激 癥狀。田型合并有一個(gè)或多個(gè)其他膀胱癌，會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡的風(fēng)險(xiǎn)23o

9、經(jīng)腔內(nèi)切除的n型原位癌發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)約54%膀胱灌注化療可降低其進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)至30%-52%而BCG旁胱灌注可以將風(fēng)險(xiǎn)降至 30%Z下24。（二）致病的危險(xiǎn)因素與病因?qū)W膀胱癌的發(fā)生是復(fù)雜、多因素、多步驟的病理變化過(guò)程，既有內(nèi)在的遺傳因素， 又有外在的環(huán)境因素。較為明確的兩大致病危險(xiǎn)因素是吸煙和長(zhǎng)期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn) 品。吸煙是目前最為肯定的膀胱癌致病危險(xiǎn)因素，約30%-50%勺膀胱癌由吸煙引起，吸煙可使膀胱癌危險(xiǎn)率增加2-4倍，其危險(xiǎn)率與吸煙強(qiáng)度和時(shí)間成正比25,26。另一重 要的致病危險(xiǎn)因素為長(zhǎng)期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品，職業(yè)因素是最早獲知的膀胱癌致病危險(xiǎn)因素，約20%勺膀胱癌是由職業(yè)因素引起的27 ,

10、包括從事紡織、染料制造、橡膠化 學(xué)、藥物制劑和殺蟲劑生產(chǎn)、油漆、皮革及鋁、鐵和鋼生產(chǎn)26-31 o柴油機(jī)廢氣累積也可增加膀胱癌的發(fā)生危險(xiǎn)320其他可能的致病因素還包括慢性感染（細(xì)菌、血吸 蟲及HP遮染等）33-35、應(yīng)用化療藥物環(huán)磷酰胺（潛伏期 6-13年）36、濫用含有非那 西汀的止痛藥（10年以上）即、近期及遠(yuǎn)期的盆腔放療史38-39、長(zhǎng)期飲用碑含量高 的水40和氯消毒水41、咖啡陽(yáng)、人造甜味劑肉及染發(fā)44。另外，膀胱癌還可能與遺 傳有關(guān)46,有家族史者發(fā)生膀胱癌的危險(xiǎn)性明顯增加”憫，遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的膀胱癌發(fā)生率也明顯升高49 o對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，慢性尿路感染、殘余 尿及長(zhǎng)期

11、異物刺激（留置導(dǎo)尿管、結(jié)石 即）與之關(guān)系密切，其主要見(jiàn)于鱗狀細(xì)胞癌 和腺癌。正常膀胱細(xì)胞惡變開(kāi)始于細(xì)胞DNA的改變。流行病學(xué)證據(jù)表明化學(xué)致癌物是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺類化合物，如2-素胺、4-氨基聯(lián)苯，廣泛存在于煙草和各種化學(xué)工業(yè)中。煙草代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排出體外，尿液中的致癌成分誘導(dǎo)膀胱 上皮細(xì)胞惡變。目前大多數(shù)膀胱癌病因?qū)W研究集中在基因改變。癌基因是原癌基因 的突變形式，原癌基因編碼正常細(xì)胞生長(zhǎng)所必須的生長(zhǎng)因子和受體蛋白。原癌基因 突變后變?yōu)榘┗?，可使?xì)胞無(wú)節(jié)制的分裂，導(dǎo)致膀胱癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展。與膀胱癌相關(guān)的癌基因包括 HER-2 H-Ras、BcL-2、FGFR3 C-myc、c-er

12、bB-2、MDM2 CDC91L1等51-63。膀胱癌發(fā)生的另一個(gè)重要分子機(jī)制是編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、DNA匿復(fù)或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使 DNA8損的細(xì)胞不發(fā)生凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控。研究發(fā)現(xiàn)：含有p53、Rb p21等抑癌基因的17、13、9號(hào)染色體的缺失或雜合性丟失與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān) 防，而且，P53、Rb的突變或失活也與膀胱癌侵襲力65及預(yù)后 密切相關(guān)65,66。近來(lái)，SYK CAGE-1等基因的超甲基化被認(rèn)為與膀胱癌的進(jìn)展相關(guān) 67 o 此外，膀胱癌的發(fā)生還包括編碼生長(zhǎng)因子或其受體的正?；虻臄U(kuò)增或過(guò)表達(dá)，如EGFR表達(dá)可增加膀胱癌的侵襲力68及轉(zhuǎn)移69,70尿路上皮腫瘤具有時(shí)

13、間和空間的多中心性，上尿路尿路上皮腫瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危險(xiǎn)因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治療后出現(xiàn)膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)累計(jì)達(dá)15%-50%但目前尚無(wú)可靠的指標(biāo)對(duì)膀月癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)71 o參考文獻(xiàn)：Parkin MD, Bray F, Ferlay J, et al. Global Cancer Statistics, 2002. CACancer J Clin, 2005: 55:74-108.Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2008. CA Cancer JClin, 2008: 58(2):71-96 5

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48、勺國(guó)際腫瘤組織學(xué)分類(WHQ973, 1998, 2004) 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)1-3,而浸潤(rùn)深度則主要以國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union Internationale Contre leCancer/International Union Against Cancer, UICC) TNM分期法為標(biāo)準(zhǔn) 4,5。(一)膀胱癌的組織學(xué)類型被覆尿路的上皮統(tǒng)稱為尿路上皮(urothelium) 或移行上皮(transitional epithelium),本指南中主要采用尿路上皮的概念。膀胱癌包括尿路上皮(移行)細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺細(xì)胞癌，其次還有較少 見(jiàn)的小細(xì)胞癌、混合型癌、癌肉瘤及轉(zhuǎn)移性癌等。其中，膀胱尿路上皮

49、癌最為常見(jiàn)， 占膀胱癌的90減上6,7;膀胱鱗狀細(xì)胞癌比較少見(jiàn)，約占膀胱癌的3%- 7%膀胱腺癌更為少見(jiàn)，占膀胱癌的比例v2%6-10 ,膀胱腺癌是膀胱外翻最常見(jiàn)的癌11,12。(二)膀胱癌的組織學(xué)分級(jí)膀胱癌的分級(jí)與膀胱癌的復(fù)發(fā)和侵襲行為密切相關(guān)。膀胱腫瘤的惡性程度以分 級(jí)(Grade)表示。關(guān)于膀胱癌的分級(jí)，目前普遍采用 WH妗級(jí)法(WHQ9731, WHO/ISUP 19982 , WHO20043)。WHO197分級(jí)法1973年的膀胱癌組織學(xué)分級(jí)法根據(jù)癌細(xì)胞的分化程度分為 高分化、中分化和低分化 3級(jí)，分別用grade 1、2、3或grade I、n、田表示(表 1）。WHO/ISUP分

50、級(jí)法：1998年 WH5口國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)(InternationalSociety of Urological Pathology, ISUP）提出了非浸潤(rùn)性尿路上皮（移行細(xì)胞）癌新分類法2 , 2004年WHOE式公布了這一新的分級(jí)法3 o此分級(jí)法將尿路上皮腫瘤分為低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤（papillaryurothelial neoplasms of low malignant potential, PUNLMP）、低分級(jí)和高分級(jí)尿路上皮癌（表1） （/bladder上可以查到各級(jí)膀胱腫瘤的詳細(xì)描述）。低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤的定義為尿路上皮乳頭狀腫瘤，其細(xì)胞形態(tài) 正常，無(wú)

51、惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)特征。雖然，此種尿路上皮腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很小，但不 完全屬于良性病變，仍有 復(fù)發(fā)的可能。建議使用WHQ004分級(jí)法，以便用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)診斷膀胱腫瘤，更好地反映腫瘤 的危險(xiǎn)傾向。但是，需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證新的WH妗級(jí)法優(yōu)于 WHO973分級(jí)法13 0目前應(yīng)該同時(shí)使用 WHO 1973 WHO 200粉級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。（三）膀胱癌的分期膀胱癌的分期指腫瘤浸潤(rùn)深度及轉(zhuǎn)移情況，是判斷膀胱腫瘤預(yù)后的最有價(jià)值的 參數(shù)。國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)的2002年第6版4 TN*期法已被普遍采用，2009年更新為第 7版5 （表2）,其中膀胱癌的T分期和M分期較過(guò)去的2002年第6版沒(méi)有變化，N- 淋巴結(jié)分期進(jìn)行了重新修

52、訂，不再以淋巴結(jié)大小作為淋巴結(jié)分期的依據(jù)。膀胱癌可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（Tis, T a, T i）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（T2以上）。原位癌雖然也屬于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，但一般分化差，屬于高度惡性的腫瘤，向肌層浸潤(rùn)性進(jìn)展的幾率要高得多14因此，應(yīng)將原位癌與Ta、Ti期膀胱癌加以區(qū)別表1膀胱尿路上皮癌惡性程度分級(jí)系統(tǒng)WHO 1973 分級(jí)乳頭狀瘤尿路上皮癌1級(jí)，分化良好尿路上皮癌2級(jí)，中度分化尿路上皮癌3級(jí)，分化不良WHO/ISUP 1998, WHO 2004 分級(jí)乳頭狀瘤低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤乳頭狀尿路上皮癌，低分級(jí)乳頭狀尿路上皮癌，高分級(jí)* WH0973, WHC2004分級(jí)法是兩個(gè)

53、不同的分類系統(tǒng)，二者之間不能逐一對(duì)應(yīng)表2膀胱癌2002 TNM分期T（原發(fā)腫瘤）T x原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估T 0無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)T a非浸潤(rùn)性乳頭狀癌Tis 原位癌（扁平癌）T i腫瘤侵及上皮下結(jié)締組織T 2腫瘤侵犯肌層T 2a腫瘤侵犯淺肌層（內(nèi)側(cè)半）T 2b腫瘤侵犯深肌層（外側(cè)半）T 3腫瘤侵犯膀胱周圍組織T 3a顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯膀胱周圍組織T3b肉眼可見(jiàn)腫瘤侵犯膀胱周圍組織（膀胱外腫塊）T 4腫瘤侵犯以下任一器官或組織，如前列腺、子宮、陰道、盆壁和腹壁T 4a腫瘤侵犯前列腺、子宮或陰道T 4b腫瘤侵犯盆壁或腹壁N（區(qū)域淋巴結(jié)）N區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估N0無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1真骨盆區(qū)（骼內(nèi)、閉孔、

54、骼外，或舐前）單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2真骨盆區(qū)（骼內(nèi)、閉孔、骼外，或舐前）多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3骼總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M （遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）M遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)估M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移推薦意見(jiàn):.膀胱癌分期系統(tǒng)推薦采用膀胱癌2009 TNM分期系統(tǒng)（UICC）。.膀胱癌分級(jí)系統(tǒng)在證明新的 WH考級(jí)法比WHO973分級(jí)法更合理之前，應(yīng)該同時(shí)使用 WHO 1973F口 WHO 200粉級(jí)法。參考文獻(xiàn)Mostofi FK, Sorbin LH, Torloni H. Histologic typing of urinary bladder tumours. International classification of tu

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