生物藥劑動力學(xué)：第十二章 統(tǒng)計矩分析

1、第十二章 統(tǒng)計矩分析HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINEHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 將統(tǒng)計矩的概念用于藥物動力學(xué)的基礎(chǔ)是:當(dāng)一定量的藥物輸入機體時,不論在給藥部位或在整個機體內(nèi),各藥物分子滯留時間的長短,均屬隨機變量。藥物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄可視為這種隨機變量所相應(yīng)的總體效應(yīng),因而,血藥濃度-時間曲線是某種概率統(tǒng)計曲線。 只要藥物的體內(nèi)過程符合線性藥物動力學(xué)過程，都可用統(tǒng)計矩理論進(jìn)行分析。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE目的與要求：1、掌握 零階矩、一階矩的基本內(nèi)容2、掌握 MRT MAT MDT MDIT

2、 的含義及MRT 和 MAT 的估算方法3、熟悉 矩量法估算藥物動力學(xué)參數(shù)的方法HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 統(tǒng)計矩的基本概念 用矩量估算藥物動力學(xué)參數(shù) 矩量法研究體內(nèi)過程教學(xué)內(nèi)容：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第一節(jié)統(tǒng)計矩的基本概念一、統(tǒng)計矩概念二、矩量的計算HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 在概率統(tǒng)計中,用矩來表示隨機變量的某種分布特征。設(shè)隨機變量 t 的概率密度函數(shù)為 f(t),在 - t +,則積分 k 稱為 t 的 k 階原點矩(k = 1,2,3,):一、統(tǒng)計矩概念HUBEI UNIVERSITY OF

3、MEDICINE 當(dāng) t = 1, 1 為一階原點矩, 當(dāng) t = 0 時, 1 為零階原點矩,HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 隨機變量 t 的離差 k 次冪的數(shù)學(xué)期望，叫作隨機變量 t 的 k 階中心矩 (k = 1,2,3,):HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE(一) 零階矩（zero moment） 血藥濃度 - 時間曲線下面積定義為藥時曲線的零階矩。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE Cn 為最末時間 tn 測得血藥濃度; k 為藥物處在消除相的 Ct 數(shù)據(jù)用最小二乘法擬合單指數(shù)函數(shù)求得。HUBEI UNIVERSI

4、TY OF MEDICINECntn(二) 一階矩 藥時曲線的一階原點矩（S1）定義為時間與血藥濃度的乘積與時間曲線下面積（area under the moment curve，AUMC），即 tC 對 t 作圖，所得曲線下面積。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINEHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINEtn*Cn tnHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 藥物在體內(nèi)的平均滯留時間（Mean Residence Time，MRT），可用下式定義：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 藥物在體內(nèi)處置函數(shù)服從線性動力學(xué)的

5、指數(shù)衰減，所以應(yīng)用對數(shù)正態(tài)分布是合適的，它的平均值為：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE(三) 二階矩 藥時曲線的二階原點矩（S2）定義為時間的平方和血藥濃度的乘積與時間曲線下面積，即t2C 對 t 作圖，所得曲線下面積HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 平均滯留時間的方差（variance of mean residence time，VRT）表示藥物在體內(nèi)滯留時間的變異程度。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、矩量的計算下表是 1小時滴注中和滴注后數(shù)據(jù)：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第二節(jié) 用矩量

6、估算藥物動力學(xué)參數(shù)一、t1/2 和 k二、總清除率 Cl 和 表觀分布容積 Vss三、生物利用度 F、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Css四、預(yù)測穩(wěn)態(tài)達(dá)坪分?jǐn)?shù) fss五、代謝分?jǐn)?shù)HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 平均滯留時間 MRT 代表給藥劑量或藥物濃度消除掉 63.2 所需要的時間。一、t1/2 和 kHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE由廣義積分值計算：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE即半衰期為MRTiv 的69.3單室模型靜脈注射如果是快速靜脈滴注給藥，則： 其中 T 為快速靜脈滴注所持續(xù)的時間,可以通過計算快速靜脈滴注時的 MR

7、Tinf 求得MRTiv ,進(jìn)一步求得 k 和 t 。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、總清除率 Cl 和 穩(wěn)態(tài)表觀分布容積 Vss (注意：AUC、AUMC的時間域均是0） 清除率定義為：靜脈注射給藥后，劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血藥濃度時間曲線的零階矩量的倒數(shù)。1、總清除率ClHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）定義為清除率與平均滯留時間的乘積。1、靜滴注射2、穩(wěn)態(tài)表觀分布容積VssHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE2、靜滴給藥HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE3、血管外給藥三、生物利用

8、度F、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css多次給藥：單次給藥：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 四、預(yù)測穩(wěn)態(tài)達(dá)坪分?jǐn)?shù) fss ( Fraction of steady state )HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINEn = - 3.321 lg(1- fss) 五、代謝分?jǐn)?shù) 一定劑量的藥物轉(zhuǎn)化為某一特定代謝產(chǎn)物的比例。 給予藥物后代謝產(chǎn)物藥時曲線 與 給予等摩爾代謝產(chǎn)物后，代謝產(chǎn)物藥時曲線零階矩之比。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 非房室模型與房室模型的優(yōu)缺點比較 非房室模型最基本的優(yōu)點是限制性假設(shè)較少，只要求藥時曲線的尾端符合指數(shù)消除

9、，但其不能提供藥時曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。 房室模型長期作為標(biāo)準(zhǔn)方法，集中慣例和教條，忽視了方法的假設(shè)和限制，目前存在不少濫用和錯誤，忽視了模型的前提和假設(shè)。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第三節(jié) 矩量法研究體內(nèi)過程一、釋放動力學(xué)二、吸收動力學(xué)HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、釋放動力學(xué)藥物在劑型中藥物在溶液中藥物在體內(nèi)崩解溶出吸收消除HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 平均崩解時間(mean disintegration time ,MDIT ) 平均溶出時間(mean dissolution time,MDT)

10、平均吸收時間(mean absorption time,MAT) 平均處置（吸收、代謝、排泄）時間(MRTiv)非瞬間方式給藥后 MRTni 由4個部分組成：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE靜脈注射給藥的體內(nèi)平均滯留時間為：MRT = MRT iv溶液型藥物的體內(nèi)平均滯留時間為：散劑或顆粒劑的體內(nèi)平均滯留時間為：膠囊劑或片劑的平均滯留時間為：MRT片 = MRTiv+MAT溶液+MDT顆粒+MDIT片MRT顆粒 MRTiv+MAT溶液+MDT顆粒MRT溶液 MRTiv+MAT溶液損失35.5%膠囊2.32h分散0.35h溶解1.23h胃腸道壁及肝首過作用體循環(huán)9.19h64.5%95.3%89.3%損失35.5%損失4.7%損失10.7%圖12-2 膠囊劑吸收的速率與量變化示意圖HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE例：兩種氨芐西林藥物的藥物動力學(xué)參數(shù)HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、吸收速度常數(shù) ka 在血管外給藥的情況下，存在著復(fù)雜的藥物吸收過程。例如，在口服片劑或膠囊時，該過程實際上還包括吸收前的崩解和溶出。一種藥物的平均吸收時間MAT(Mean A