藥物代謝動力學(xué)分析

1、藥物代謝動力學(xué)分析2第一節(jié) 藥物分子的跨膜運動 生物膜是細胞外表的質(zhì)膜和細胞內(nèi)的各種細胞器膜如核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等的總稱。 藥物的體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄時都要通過各種細胞膜(生物膜，有的是 具有單層結(jié)構(gòu)的膜（小腸）， 具有多層結(jié)構(gòu)的膜（皮膚）。3簡單擴散載體轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運 易化擴散一、 藥物跨膜轉(zhuǎn)運的類型：4 （一）濾過（ 被動轉(zhuǎn)運）又稱水溶擴散 （二）簡單擴散 (simplee diffusion) 又稱脂溶擴散(1ipiddiffusion) （三）載體轉(zhuǎn)運: 有主動轉(zhuǎn)運和易化擴散兩種方式。 （四）膜動轉(zhuǎn)運56二、影響藥物通透細胞膜的因素（一）藥物的解離度和體液酸堿度分

2、子（非解離型） 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜的分子多，通過膜的藥物越多 離子（解離型） 極性高，親水，不溶于脂，不易通過膜的脂質(zhì)層，通過膜的藥物少，難以擴散。 因而被限制在膜的一側(cè)，此種現(xiàn)象稱為離子障(ion trapping)。7弱 酸 性 藥：HAH+ + AKaKa =H+AHAlogKa = log H+ log AHA-logKa =- log H+- log AHApKa= -logKapH = -logH+pKa = pH - logAHApH - pKa = log HAA pH-pKa 10=AHA解離型未解離型8弱 堿 性 藥：BH+H+ + BKaKa =H+BBH+l

3、ogKa = log H+ log BBH+-logKa =- log H+- log BBH+pKa = pH - logBBH+pKa - pH = log BBH+ pKa -pH 10=BH+B解離型未解離型NH4+ H+ + NH39解離度對藥物吸收的影響： （1）弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。 如阿司匹林 （2）弱堿性藥物在酸性胃液中離子型多，主要在小腸（腸液pH7.4)吸收。如：利舍平為弱堿，pKa為6.6， （3） 強酸、強堿，以及極性強的季銨鹽，可全部解離，故不易透過生物膜，而難于吸收。pH = pKa 50% 解離10（二）Fick定律細胞膜面積、血流速度

4、、 pH、藥濃度差、藥物脂溶度等11第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 一、吸收(absorption)藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程 （一）胃腸道給藥 首關(guān)消除(first pass elimination) 胃腸道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直腸 0.02 選擇性小腸 100 12（二）吸入（ 呼吸道給藥） 肺泡表面積大(達200m2)），鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰噴霧劑（三）局部用藥 經(jīng)皮(transdermal)給藥可把藥物制成貼皮劑，如硝酸甘油貼皮劑（四）舌下給藥（五）注射給藥13二、分布(distribution)及影響因素 藥物吸收后，通過各種生理屏障,經(jīng)

5、血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程稱分布。（一）血漿蛋白結(jié)合率 D + P DP 競爭置換 結(jié)合型99% 游離型1% 結(jié)合型98% 游離型2%影響：藥動學(xué) 藥效學(xué)1415 （二） 局部器官血流量 硫噴妥鈉 再分布（三） 組織的親和力 （四）體液pH和藥物的解離度 16 解 脂 透 吸 擴 細 細 尿排 離 溶 過 收 散 胞 胞 出量 度 性 膜 力 內(nèi) 外弱酸藥 酸 堿 弱堿藥 堿 酸 體液pH對藥物解離度影響作用17（五）. 體內(nèi)屏障 1、血腦屏障（BBB）血-腦、血-腦脊液腦脊液-腦 三種屏障的總稱18 藥理學(xué)意義 大分子、脂溶度低、DP、解離型藥物不能通過 有中樞作用的藥物脂溶度一定高。例如磺胺

6、嘧啶治療腦膜炎 可變：炎癥時，通透性，大劑量青霉素有效 2、胎盤屏障(placenta barrier)是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障， 3、血眼屏障;吸收入血的藥物在房水、晶體、玻璃體的濃度明顯低于血濃度， 19三、藥物代謝 （drug metabolism）（一）藥物代謝意義： 轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除(elimination)。 由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物，稱代謝滅活 由無活性或活性較低的藥物變?yōu)橛谢钚曰蚧钚詮姷乃幬铮Q代謝活化 毒性增加（致畸、突變、癌） 2021（二）藥物代謝部位 主要部位：肝臟 微粒體 主要酶系：細胞色素P450酶系統(tǒng)（c

7、ytochrome P450 enzymatic system）臨床意義： 肝藥酶誘導(dǎo)劑 肝藥酶抑制劑藥物相互作用22（三）藥物代謝步驟：藥物代謝多數(shù)藥物發(fā)生在吸收之后、排泄之前1、I相反應(yīng)（Phase I）包括 氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH ) 極性增加2、II相反應(yīng)（Phase II）： 主要與葡萄糖醛酸、硫酸等結(jié)合，極性進一步增加。23細胞色素P-450 單氧化酶系24 （四）藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制 肝藥酶的選擇性低，變異性大，酶的活性易發(fā)生改變（）。 (1)酶的誘導(dǎo)與酶誘導(dǎo)劑： 如苯妥英、保泰松、苯巴比妥(phenobarbital)、利福平(ri

8、fampicin)、乙醇等反復(fù)應(yīng)用而被誘導(dǎo)，導(dǎo)致酶活性增高。 自身誘導(dǎo)的臨床意義？ 2526（2）酶抑制劑 有些藥物可抑制 CYP450酶活性，使肝藥酶或降解減慢，使酶活性降低的藥物稱肝藥酶抑制劑 酶抑制劑：氯霉素 與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使苯妥英鈉的代謝作用減弱，療效增強或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。272829 四、排泄(excretion) （一）腎臟排泄 濾過速度取決于藥物分子量和血漿內(nèi)藥物濃度及血漿蛋白結(jié)合率2腎小管分泌 經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制，丙磺舒和青霉素3、腎小管重吸收 尿液pH 堿化尿液使酸性藥物重吸收 酸化尿液使堿性藥物重吸收 30圖2-3 尿液酸

9、堿度對弱酸性（水楊酸）及弱堿性（苯丙胺）藥物在腎小管內(nèi)再吸收的影響31（二）消化道 膽汁排泄 肝腸循環(huán)(hepatoenteral circulation)。 在膽道引流病人，藥物的血漿半衰期將顯著縮短，如氯霉素、洋地黃等（三）其他途徑排泄 乳汁 揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑是肺 藥物也可自唾液（甲硝唑）、汗液、糞32血 漿游離型 藥物結(jié)合型藥物代謝產(chǎn)物儲 存作 用 部 位分布分布腎肝吸 收重吸收膽腸排出排出轉(zhuǎn)運主被33第三節(jié) 房室模型 compartment model 藥物轉(zhuǎn)運迅速應(yīng)用房室模型能分析藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的動態(tài)過程 在多數(shù)情況下藥物可進出房室故稱開放性房室模型系統(tǒng)（一室、二室）。 若轉(zhuǎn)運到周邊室的速率過程仍有較明顯的快慢之分，就成為三室模型。3435一室模型將機體視為一個均勻的系統(tǒng)，藥物進入機體即迅速分布，瞬間達到平衡。 只有一個中央室因為分布迅速，只考慮消除消除呈線性3637 屬于開放性二室模型的藥物，靜脈注射藥物的時量（對數(shù)標(biāo)尺）關(guān)系并非直線， 早期