房顫藥物治療以及進(jìn)展

1、關(guān)于房顫的藥物治療及進(jìn)展第一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月房 顫 的 藥 物 治 療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心室率 - 洋地黃類 - 阻滯劑 - 鈣拮抗劑 - 胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律 第二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一不：不治療二不：抗凝治療不規(guī)范，不按照特定方案進(jìn)行抗凝三不：治療不達(dá)標(biāo)，抗凝患者60%以上INR1.8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間40%房顫治療“三不現(xiàn)象”第三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月疾病風(fēng)險(xiǎn)率(與無疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolf et al. 1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)比3.4

2、卒中發(fā)生率（）P0.001AF：房顫；CHD：冠心??；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血壓第四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Framingham 心臟病研究 (N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p0.01Wolf et al. Stroke 1991卒中事件病例數(shù)9221319275房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長驟增第五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008 CHADS2計(jì)分 指導(dǎo)抗凝Congest

3、ive heart failure (1 point)Hypertension (1 point)Age 75 yrs (1 point)Diabetes (1 point) Stroke/TIA (2 point) 計(jì)分 藥物選擇 （記分） （建議） 0 阿司匹林（I/A） 1 阿司匹林或華法林（IIa/B） 2 華法林（I/A）CHADS2 評(píng)分系統(tǒng)第六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月C 充血性心力衰竭1H 高血壓1A - 年齡 751D - 糖尿病 1S2 - TIA/腦卒中2 根據(jù) CHADS2 評(píng)分得出的房顫的卒中風(fēng)險(xiǎn)腦卒中發(fā)生率 (% /年)n=120n=463n=523

4、n=337n=220n=65n=5CHADS2 得分AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006用CHADS2評(píng)估房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)1.92.845.98.512.518.2051015200123456第七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月卒中相對(duì)危險(xiǎn)度下降 95% CI 華法林抗凝效果和地位受到認(rèn)同 -與安慰劑相比，使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)下降621. Hart et al. Ann Intern Med 1999.*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑AFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=610050050100華法林差于

5、安慰劑華法林好于安慰劑62% (4872%) 第八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月房顫卒中預(yù)防華法林優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對(duì)所有卒中而言， 危險(xiǎn)下降: 36% (95% CI, 1452%)對(duì)缺血性卒中而言，危險(xiǎn)下降46 (95% CI, 2760%)相對(duì)危險(xiǎn)度下降 95% CI1. Hart et al. Ann Intern Med 199910050050100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAK IAFASAK IIEAFTPATAFSPAF IIAll trials N=5第九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月存在眾多食物和藥物之間的相互

6、作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.03.0INROdds ratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內(nèi)出血治療范圍第十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月對(duì)新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應(yīng)該具有以下特點(diǎn):抗凝治療效果應(yīng)不劣于華法林出血并發(fā)癥不多于或少于華法林具有良好的安全性服用方法簡單較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用不需頻繁監(jiān)測(cè)第十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月新型抗

7、凝藥物的研發(fā)：單靶點(diǎn)（II a or Xa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006TTP889TFPI (tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉IdraparinuxBiotinylated idraparinux口服達(dá)比加群（Dabigatran）APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)單靶點(diǎn)抗凝藥物尤其

8、是直接Xa因子抑制劑成為研發(fā)的熱點(diǎn)！第十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月抑制-Xa抑制-IIa共同凝血路徑的第一步最終的共同路徑抑制凝血酶爆發(fā)式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多對(duì)血小板聚集無影響血小板抑制不影響初級(jí)止血功能影響初級(jí)止血功能對(duì)APC激活無影響抑制凝血酶導(dǎo)致的APC激活無“反彈”的證據(jù)與“反彈”有關(guān)聯(lián)治療窗寬治療窗窄抑制Xa還是抑制IIa?從藥理學(xué)上考量第十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)比加群靶點(diǎn)Xa 因子Xa 因子Xa 因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%60%50%

9、6%給藥劑量o.d. (b.i.d.)b.i.d.o.d.b.i.d. (o.d.) 半衰期7-11 h12 h9-11 h12-14 h腎排泄33% (66%)25%35%80%監(jiān)測(cè)否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白第十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月新型口服抗凝藥 研究名稱直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群 RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班 ROCKET-AF4阿哌沙班 ARISTOTLE5依度沙班 ENGAGE AF TIMI 4861. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 200

10、9; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6. NCT00781391新型口服抗凝藥物 VS. 華法林（房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域）RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成第十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月利伐沙班的藥學(xué)性質(zhì)口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí)）平均終末半衰期為7-11h雙通道代謝：1/3藥物以原型通過腎臟排泄2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；另一半通過糞便途徑排泄不受飲食限制無需凝血功能監(jiān)測(cè)第十六張，PPT

11、共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 -利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究全球45個(gè)國家、1178中心、超過14000例患者參與房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、 雙模擬的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志第十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月主要療效終點(diǎn): 腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞房顫患者隨機(jī)雙盲 /雙模擬(n 14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)利伐沙班20 mg 一日一次肌酐清除率30-49 ml/min者 15mg華法林INR 目標(biāo)值 - 2.5 (2.0-3.0 )ROCKET AF - 研究設(shè)計(jì)* 所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無

12、腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10 危險(xiǎn)因素 CHF 高血壓 年齡 75 糖尿病或 腦卒中, TIA 或 全身性栓塞 至少需要 2或 3項(xiàng)*第十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征利伐沙班組 （N=7081)華法林組 (N=7090)CHADS2 評(píng)分 (均值) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史 (%)6263充血性心力衰竭 (%)6362高血壓 (%)9091糖尿病 (%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史 (%)5555既往心梗病史 (%)1718入選患者平均C

13、HADS2評(píng)分為3.5必須抗凝第十九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點(diǎn)利伐沙班預(yù)防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件療效不劣于華法林華法林組HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 非劣效性: 1 年長期抗凝，控制心室率或持續(xù) 1 年華法林 3-4 周電復(fù)律或藥物復(fù)律第三十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律 - 直流電體外、體內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù) - 房顫的起搏治療 - 房顫的經(jīng)導(dǎo)管消融（局灶性+線性） - 房顫的外科治療（迷宮手術(shù)）控制心室率 - 經(jīng)導(dǎo)管消融房室結(jié)和起搏、或慢徑改良房顫的非藥物治療進(jìn)展第三十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月房早誘發(fā)短陣房顫局灶性異位興奮點(diǎn)的消融第三十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月誘發(fā)房顫房早/房速部位的