藥物代謝動力學(xué)藥物轉(zhuǎn)運特點

1、藥物代謝動力學(xué)藥物轉(zhuǎn)運特點研究藥物與機體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics, 藥動學(xué))機體 藥物藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics, 藥效學(xué)) 藥物 機體藥理學(xué)（pharmacology)：藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)闡明藥物的作用及作用機制研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法藥理學(xué)的實驗方法實驗藥理學(xué)方法：以健康動物和正常器官、組織、細胞等為實驗對象實驗治療學(xué)方法：以病理模型動物或組織器官為實驗對象 臨床藥理學(xué)方法：以健康志愿者或病人為對象藥物(drugs)改善 治療用藥 機體生理功能及病理狀態(tài)的物質(zhì)查明

2、診斷用藥藥物來源天然藥物人工合成中草藥提取動物：牛黃、熊膽、虎骨礦物：朱砂藥物與毒物的區(qū)別 二者之間無明顯界限，任何藥物過量都有毒性制劑(preparation)藥物在使用時，必須賦予一種劑型，以便發(fā)揮作用如：丸劑、片劑、粉劑、散劑、針劑、緩釋劑等第二章 藥物代謝動力學(xué) Pharmacokinetics 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的體內(nèi)過程藥物代謝動力學(xué)基本概念第一節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運FreeBound組織器官SYSTEMIC CIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物代謝動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運 (passive transport) 藥物代謝動力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運特點： 順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運 高 低 不消耗

3、能量 不需載體，無飽和性 各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象主要影響藥物被動轉(zhuǎn)運的因素： 藥物的脂溶性、分子量、解離度體液pH對弱酸弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響藥物代謝動力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運 被動轉(zhuǎn)運弱酸類藥物：pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時的溶液的pH 值。Handerson-Hasselbalch公式體液pH對弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響藥物代謝動力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運 被動轉(zhuǎn)運弱堿類藥物：膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉(zhuǎn)達平衡時，膜兩側(cè)濃度比較：藥物代謝動力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運 被動轉(zhuǎn)運例：某弱酸性藥物 分子型 離子型 藥物總量 （分子型+離子型）血漿 胃液 HA1A-100 101HA1A-0.0001

4、膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉(zhuǎn)達平衡時，膜兩側(cè)濃度比藥物代謝動力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運 被動轉(zhuǎn)運弱酸類弱堿類Q：什么樣的藥物容易排出至偏酸性的乳汁中？主動轉(zhuǎn)運 (active transport) 藥物代謝動力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運特點： 可逆濃度差轉(zhuǎn)運 消耗能量 需載體，有飽和性 有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素，利尿酸與尿酸）主動轉(zhuǎn)運方式出現(xiàn)的情況Na+-K+-ATP酶遞質(zhì)在囊泡中集中腎小管的分泌、排泄主動轉(zhuǎn)運可使藥物集中在某一器官或組織(碘泵)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程（ADME）吸收 absorption分布 distribution代謝 metabolism排泄 elimination藥

5、物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué) 藥物的體內(nèi)過程 吸收 吸收：藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程 吸收的特點： 多數(shù)藥物以被動轉(zhuǎn)運方式吸收 IV 不存在吸收相 吸收快則顯效快 吸收多則作用強 影響吸收的主要因素： 藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、極性 吸收快不一定好 吸收少不一定不好 給藥途徑 (較重要的影響因素)藥物代謝動力學(xué) 藥物的體內(nèi)過程 吸收消化道給藥 口服 舌下 直腸（灌腸） 口服給藥 首關(guān)消除 （First Pass Effect,首關(guān)代謝，首關(guān)效應(yīng)）藥物的體內(nèi)過程 吸收從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血循環(huán)前必須先通過肝臟，使經(jīng)過肝臟滅活代謝而進入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。舌下(硝酸

6、甘油)藥物的體內(nèi)過程 吸收 直腸（灌腸）給藥 (水合氯醛)首關(guān)消除？胃腸外給藥途徑 Parenteral吸入注射給藥 靜脈內(nèi) intravenous (IV) 肌內(nèi) intramuscular (IM) 皮下 subcutaneous (SC or SQ)局部用藥：皮膚 、眼等藥物的體內(nèi)過程 吸收藥物的體內(nèi)過程 吸收靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入舌下直腸 肌注皮下口服皮膚 Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteIVSLTransdermal Onset . immediate. 1-3 min . 40-60 min藥物的體內(nèi)過程 吸收藥物的體

7、內(nèi)過程 分布 分布：藥物吸收后從血循環(huán)到達機體各 個部位和組織的過程 影響分布的主要因素：藥物與血漿蛋白結(jié)合（Protein binding）可逆 D+P DP 血漿蛋白結(jié)合率影響轉(zhuǎn)運、藥理活性 結(jié)合率因藥而異藥物之間的競爭和排擠影響分布的主要因素：器官血流量(肝、腎、腦、肺)藥物與組織的親和力體液的PH和藥物的解離度 細胞內(nèi)液 正常生理狀態(tài) 細胞外液 血漿 弱酸性藥物 C外 C內(nèi) 弱堿性藥物 C內(nèi) C外 臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施： 碳酸氫鈉堿化尿液 生物膜屏障離子化及結(jié)合型藥物不能通過BBB!藥物的體內(nèi)過程 分布 生物膜屏障毛細血管內(nèi)皮細胞聯(lián)結(jié)緊密，管壁外被星型 膠質(zhì)細胞包圍。炎癥可改

8、變通透性血腦屏障 Blood Brain Barrier藥物的體內(nèi)過程 分布 胎盤屏障生物膜屏障（membrane barriers)胎盤屏障 Placental barriers 胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障 對藥物的轉(zhuǎn)運 無屏障作用，孕婦用藥應(yīng)慎重 血眼屏障藥物的體內(nèi)過程 代謝 代謝：生物轉(zhuǎn)化，機體對藥物的化學(xué)處理過程 是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑藥物代謝的部位 肝(最主要的器官) 肝外部位：胃腸道、腎、肺 等藥物代謝后的變化 大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失 某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用藥物代謝的過程相：氧化、還原、水解反應(yīng) 相：結(jié)合反應(yīng) 專一性酶 如AChE, MAO等非專一性酶

9、肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）藥物代謝的酶藥物的體內(nèi)過程 代謝 特點 選擇性低，特異性不強 有飽和現(xiàn)象 個體差異大 可被藥物誘導(dǎo)或抑制酶誘導(dǎo)劑和酶抑制劑酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝微粒體酶活性 增強或合成加速的藥物酶抑制劑：凡能夠使肝微粒體酶活性 降低或合成減慢的藥物臨床意義： 影響自身代謝 藥物聯(lián)合應(yīng)用時影響其他藥物代謝 當藥物或毒物中毒時，有時臨床用 酶誘導(dǎo)劑治療藥物的體內(nèi)過程 排泄 排泄 excretion藥物排泄的主要器官 腎臟、消化道、其他 藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過排泄或分泌器官 排出體外的過程. 腎臟 Renal System腎小球濾過(游離型藥物)腎小管分泌(近曲小管 主動轉(zhuǎn)運分泌藥物

10、，丙磺 舒、青霉素競爭抑制)腎小管重吸收(遠曲小管 被動轉(zhuǎn)運)藥物的體內(nèi)過程 排泄 腎排泄尿液 pH 對藥物排泄的影響 acidic urine = alkaline drugs eliminated acid drugs reabsorbedalkaline urine = - acid drugs eliminated - alkaline drugs absorbedrenal disease/ decreased clearance affects drug dosage藥物的體內(nèi)過程 排泄 腎臟排泄腸肝循環(huán)（hepatoenteral circulation)liverbilegal

11、l bladderGI trackblood藥物的體內(nèi)過程 排泄 膽汁排泄乳汁弱堿性藥物在乳汁內(nèi)的濃度比血漿內(nèi)高 肺唾液腺、汗腺、淚腺藥物的體內(nèi)過程 排泄 其它排泄途徑第三節(jié) 藥物代謝動力學(xué)的一些基本概念時量曲線二種消除方式房室模型藥代動力學(xué)一些重要參數(shù)恒速或多次給藥時量曲線變化及相關(guān)問題 零級動力學(xué)一級動力學(xué)lowhigh toxicterminationdurationonsetTherapeutic responseSigns of toxicityNo identifiable responseDrug concentration at blood plasma時量（效）曲線：藥物的血

12、漿濃度（或藥效）隨時間的 推移而發(fā)生變化的曲線.time一級消除動力學(xué) 數(shù)學(xué)表達公式一級動力學(xué)二種消除方式一級動力學(xué)消除時量曲線例一級消除動力學(xué) 特點：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除 有固定半衰期 如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線 一級動力學(xué)零級動力學(xué)消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期 血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線 0級消除動力學(xué) 數(shù)學(xué)表達公式二種消除方式 0級消除動力學(xué)特點： 房室模型(compartment model) 房室模型(compartment model)半衰期（Half-Life，t1/2) 一般指血漿半衰期 Give 100 mg of a drug 1

13、 half-life . 50 2 half-lives 25血漿藥物濃度下降一半所需的時間當仃止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度 （或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。藥代動力學(xué)一些重要參數(shù)5 half-lives = 97% of drug eliminated表觀分布容積 （apparent volume of distribution，Vd)藥物按血漿濃度分布所需的體液容積（單位：L/kg or L)Q： 藥物如均勻分布全體液時 藥物如僅分布于細胞外液時 藥物如僅分布血漿中時 藥物如在組織中有特殊結(jié)合部位時Vd=？藥代動力學(xué)一些重要參數(shù) 清除率（clearan

14、ce，Cl)單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除（單位：ml/min or L/hr)藥代動力學(xué)一些重要參數(shù)計算公式：一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化： 穩(wěn)態(tài)血濃度（ steady state concentration, Css)：藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當給藥速度和消除速度達平衡時血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。恒定靜脈搏滴注用藥達Css狀態(tài)時，給藥速度應(yīng)等于藥物消除速度：固定劑量（D）、固定給藥間隔（t）時：使血藥濃度立即達到（或接近）Css的首次用藥量。如用藥間隔時間為t1/2 ，則負荷量為給藥量的倍量。負荷量(loading dose) ：當已確定每次固定給藥量（維持量）時： loading dose= Amax （或Amax/F）當希望達到某有效濃度時： loading dose= 靶濃度（Css)Vd/F 基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：當用藥總時間達到5個藥物的t1/2時，血濃度（或體存量） 已接近達到最大值的97