膀胱癌診斷治療指南修訂

1、膀胱癌診斷治療指南修訂Document number 980KGB-6898YT-769T8CB-246UT-18GG08膀胱癌診斷治療指南主 編 李寧忱 北京大學(xué)吳階平泌尿外科醫(yī)學(xué)中心北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 副主編 謝立平 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院編 委（按姓氏拼音排序）陳凌武中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院堇勝國 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院范欣榮 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部）北京協(xié)和醫(yī)院 潘鐵軍廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院王 忠 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院魏 東 衛(wèi)生部北京醫(yī)院徐 可 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院許傳亮第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院許克新北京大學(xué)人民醫(yī)院秘書宋 毅 北京大學(xué)泌尿外科研究所北京大學(xué)

2、第一醫(yī)院目錄一、前言二、膀胱癌的流行病學(xué)和病因?qū)W三、膀胱癌的組織病理學(xué)四、膀胱癌的診斷五、非肌層浸潤性膀胱癌的治療六、肌層浸潤性膀胱癌的治療七、尿流改道術(shù)八、膀胱癌的化療與放療九、膀胱癌患者的生活質(zhì)量、預(yù)后與隨訪十、膀胱非尿路上皮癌一、前言膀胱癌是我國泌尿外科臨床上最常見的腫瘤之一，是一種直接威脅患者生存的 疾病。為了進(jìn)一步規(guī)范膀胱癌診斷和治療方法的選擇，提高我國膀胱癌的診斷 治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)于2006年組織有關(guān)專家組成編寫組，在 學(xué)會(huì)委員會(huì)的直接領(lǐng)導(dǎo)與組織下，以國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)資料為依據(jù)，參考吳階 平泌尿外科學(xué)、Campbell s壇。1。射以及歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU）、美

3、國 泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）等相關(guān)膀胱癌診斷治療 指南，結(jié)合國內(nèi)臨床實(shí)際，編寫完成了 2007年版中國膀胱癌診斷治療指 南，并在2009年進(jìn)行了更新，為我國不同醫(yī)療條件下泌尿外科醫(yī)師選擇合理 的膀胱癌診斷方法與治療手段提供了有益的指導(dǎo)，對(duì)提高我國膀胱癌的診治水 平起到了巨大的推動(dòng)作用。兩年來，隨著膀胱癌診斷治療相關(guān)研究的進(jìn)展，使得膀胱癌診斷治療指南 乂有了進(jìn)一步更新的需要。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)的統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)安排下，膀胱癌診斷治療指南編寫組通過廣泛征求意見，仔細(xì)查閱最新相關(guān)文獻(xiàn)， 并經(jīng)過反復(fù)討論，完成此版更新后的膀胱癌診斷治療指南，以期對(duì)膀胱癌 的臨床診斷治療工

4、作提供更好的幫助。本版膀胱癌診斷治療指南中共引川 371條文獻(xiàn)，其中由我國學(xué)者在國內(nèi)或國際學(xué)術(shù)期刊中發(fā)表的論文共35條。二、膀胱癌的流行病學(xué)和病因?qū)W（-）流行病學(xué).發(fā)病率和死亡率 世界范圍內(nèi)，膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第九位，在男性 排名第六位，女性排在第十位之后。在歐美，膀胱癌發(fā)病率居男性惡性腫瘤 的第四位，位列前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌之后，在女性惡性腫瘤亦排在十位以 后: 2002年世界膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率男性為10萬，女性為10萬，年齡 標(biāo)準(zhǔn)化死亡率男性為4/10萬，女性為10萬。美國男性膀胱癌發(fā)病率為10萬， 女性為10萬:L美國癌癥協(xié)會(huì)預(yù)測(cè)2010年美國膀胱牖新發(fā)病例數(shù)為70530例（

5、男52760例，女17770例），死亡病例數(shù)為14680例（男10410例，女4270 例）咒在我國，男性膀胱癌發(fā)病率位居全身腫瘤的第八位，女性排在第十二位以后 ，發(fā)病率遠(yuǎn)低于西方國家，2002年我國膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率男性為10 萬，女性為10萬。近年來，我國部分城市腫瘤發(fā)病率報(bào)告顯示膀胱癌發(fā)病率 有增高趨勢(shì)膀胱癌男性發(fā)病率為女性的3-4倍。且城市居民膀胱癌死亡率 明顯高于農(nóng)村。2009年我國城市居民膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率男性為10萬， 女性為10萬；而農(nóng)村男性居民膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為10萬，女性為10萬O而對(duì)分期相同的膀胱癌，女性的預(yù)后比男性差。男性膀胱癌發(fā)病率高于女性 不能完全解釋

6、為吸煙習(xí)慣和職業(yè)因素，性激素可能是導(dǎo)致這一結(jié)果的重要原因 Cio.11 o膀胱癌可發(fā)生在任何年齡，甚至于兒童。但是主要發(fā)病年齡在中年以后，并且 其發(fā)病率隨年齡增長而增加工：。20012005年，美國65歲以下男性膀胱癌發(fā)病 率為10萬，女性為10萬；而65歲以上老年男性發(fā)病率則為10萬，女性為10 萬:巴種族對(duì)膀胱癌發(fā)病的影響迄今還沒有確定。美國黑人膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)率為美國 白人的一半，但是其總體生存率卻更差，而美國白人發(fā)病率高于美國黑人僅局 限于非肌層浸潤性腫瘤，而肌層浸潤性膀胱癌的發(fā)病危險(xiǎn)率卻相似由于對(duì)低級(jí)別腫瘤認(rèn)識(shí)不同，不同國家報(bào)道的膀胱癌發(fā)病率存在差異，使不同 地域間的比較非常困難。不同

7、人群的膀胱癌組織類型不同，在美國及大多數(shù)國 家中，以移行細(xì)胞癌為主，占膀胱癌的90%以上，而非洲國家則以血吸蟲感染 所致的鱗狀細(xì)胞癌為主，如在埃及，鱗狀細(xì)胞癌約占膀胱癌的75%.、。.自然病程 大部分膀胱癌患者確診時(shí)處于分化良好或中等分化的非肌層浸潤 性膀胱癌，其中約10%的患者最終發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌或轉(zhuǎn)移性膀胱癌：比。膀胱癌的大小、數(shù)目、分期與分級(jí)與其進(jìn)展密切相關(guān)，尤其是分期與分級(jí)，低 分期低分級(jí)腫瘤發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)低于高分期高分級(jí)腫瘤?？傮w上說，T1期 膀胱癌發(fā)生肌肉浸潤的風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)高于Ta期。在歐洲腫瘤協(xié)作組（EORTC）廣泛采 用的用于預(yù)測(cè)膀胱癌復(fù)發(fā)及進(jìn)展的權(quán)重評(píng)分表中，Ta期膀胱

8、癌發(fā)生進(jìn)展的權(quán)重 評(píng)分為0,而T1期進(jìn)展的權(quán)重評(píng)分則為4：咸。但膀胱癌的分級(jí)可能是更為重要的 預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn)：G1級(jí)膀胱癌出現(xiàn)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)（6%）僅為G3級(jí)膀胱癌（30%）的1/5海。一組長達(dá)20年的隨訪資料發(fā)現(xiàn)，G3級(jí)膀胱癌出現(xiàn)疾病進(jìn)展風(fēng) 險(xiǎn)更高，TaGl膀胱癌為14%,而T1G3則高達(dá)45%,但是其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)卻相同，約 為50鏟:。原位癌的發(fā)病率占非肌層浸潤性膀胱癌的5%-10%21, Lamm8將原位癌分為3 型。I型沒有侵襲性，單一病灶，為疾病的早期階段。H型為多病灶，可引起 膀胱刺激癥狀。W型合并有一個(gè)或多個(gè)其他膀胱癌，會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展及 死亡的風(fēng)險(xiǎn)：比。經(jīng)腔內(nèi)切除的1【型原位

9、癌發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)約54%,膀胱灌 注化療可降低其進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)至30%-52%,而BCG膀胱灌注可以將風(fēng)險(xiǎn)降至30%以下 C24O（二）致病的危險(xiǎn)因素與病因?qū)W膀胱癌的發(fā)生是復(fù)雜、多因素、多步驟的病理變化過程，既有內(nèi)在的遺傳因 素，乂有外在的環(huán)境因素。較為明確的兩大致病危險(xiǎn)因素是吸煙和長期接觸工 業(yè)化學(xué)產(chǎn)品。吸煙是目前最為肯定的膀胱癌致病危險(xiǎn)因素，約30%-50%的膀胱癌 由吸煙引起，吸煙可使膀胱癌危險(xiǎn)率增加2-4倍，其危險(xiǎn)率與吸煙強(qiáng)度和時(shí)間成 正比：少詞。另一重要的致病危險(xiǎn)因素為長期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品，職業(yè)因素是最 早獲知的膀胱癌致病危險(xiǎn)因素，約20%的膀胱癌是由職業(yè)因素引起的，包括從 事紡織、染

10、料制造、橡膠化學(xué)、藥物制劑和殺蟲劑生產(chǎn)、油漆、皮革及鋁、鐵 和鋼生產(chǎn):圻川。柴油機(jī)廢氣累積也可增加膀胱癌的發(fā)生危險(xiǎn)初。其他可能的致 病因素還包括慢性感染（細(xì)菌、血吸蟲及HPV感染等）華雙、應(yīng)用化療藥物環(huán)磷 酰胺（潛伏期6-13年）:、濫用含有非那西汀的止痛藥（10年以上）、近期 及遠(yuǎn)期的盆腔放療史,雙、長期飲用碎含量高的水的和氯消毒水的、咖啡：鈉、 人造甜味劑:優(yōu)及染發(fā):比。另外，膀胱癌還可能與遺傳有關(guān)阻砌，有家族史者發(fā) 生膀胱癌的危險(xiǎn)性明顯增加m佃，遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的膀胱癌發(fā)生率 也明顯升高澗。對(duì)于肌層浸潤性膀胱癌，慢性尿路感染、殘余尿及長期異物刺 激（留置導(dǎo)尿管、結(jié)石前）與之關(guān)系密

11、切，其主要見于鱗狀細(xì)胞癌和腺癌。正常膀胱細(xì)胞惡變開始于細(xì)胞DA的改變。流行病學(xué)證據(jù)表明化學(xué)致癌物是膀 胱癌的致病因素，尤其是芳香胺類化合物，如2-蔡胺、4-氨基聯(lián)苯，廣泛存在 于煙草和各種化學(xué)工業(yè)中。煙草代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排出體外，尿液中的致癌成分 誘導(dǎo)膀胱上皮細(xì)胞惡變。目前大多數(shù)膀胱癌病因?qū)W研究集中在基因改變。癌基 因是原癌基因的突變形式，原癌基因編碼正常細(xì)胞生長所必須的生長因子和受 體蛋白。原癌基因突變后變?yōu)榘┗?，可使?xì)胞無節(jié)制的分裂，導(dǎo)致膀胱癌復(fù) 發(fā)和進(jìn)展。與膀胱癌相關(guān)的癌基因包括HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C- myc、c-erbB-2、MDM2、CDC91L1等位。

12、膀胱癌發(fā)生的另一個(gè)重要分子機(jī)制是 編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、DNA修復(fù)或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使DNA受損的細(xì)胞 不發(fā)生凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞生長失控。研究發(fā)現(xiàn)：含有p53、Rb、p21等抑癌基因的 17、13、9號(hào)染色體的缺失或雜合性丟失與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)：礎(chǔ)，而 且，P53、Rb的突變或失活也與膀胱癌侵襲力質(zhì)及預(yù)后密切相關(guān)血宛。近來， SYK、CAGET等基因的超甲基化被認(rèn)為與膀胱癌的進(jìn)展相關(guān)。此外，膀胱癌 的發(fā)生還包括編碼生長因子或其受體的正常基因的擴(kuò)增或過表達(dá)，如EGFR過表 達(dá)可增加膀胱癌的侵襲力s及轉(zhuǎn)移泗河。尿路上皮腫瘤具有時(shí)間和空間的多中心性，上尿路尿路上皮腫瘤的病史是膀胱 尿路上皮癌

13、的重要危險(xiǎn)因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治療后出現(xiàn)膀胱癌 的風(fēng)險(xiǎn)累計(jì)達(dá)15%-50%,但目前尚無可靠的指標(biāo)對(duì)膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)參考文獻(xiàn)，Parkin MD, Bray F, Ferlay J, et al. Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005: 55:74-108.Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2008. CA Cancer J Clin, 2008: 58(2):71-96 56:106-130.Ferlay J, Autier P,

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47、actors, and surveillance. Urol Oncol 2009 Sep 15. Epub ahead of print1 2011 Mar-Apr;29(2):130-6. Epub 2009 Sep 17.三、膀胱癌的組織病理學(xué)目前，膀胱癌的分級(jí)廣泛采用WHO的國際腫瘤組織學(xué)分類（WHO 1973, 1998, 2004）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：小，而浸潤深度則主要以國際抗癌聯(lián)盟（Union Internationale Contre le Cancer/International Union Against Cancer, UICC） TNM分期法為標(biāo)準(zhǔn)“5。（一）膀胱癌的組織學(xué)類型

48、被覆尿路的上皮統(tǒng)稱為尿路上皮（urothelium）或移行上皮（transitional epithelium）,本指南中主要采用尿路上皮的概念。膀胱癌包括尿路上皮（移行）細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺細(xì)胞癌，其次還有較少 見的小細(xì)胞癌、混合型癌、癌肉瘤及轉(zhuǎn)移性癌等。其中，膀胱尿路上皮癌最為 常見，占膀胱癌的90%以上$二：膀胱崎狀細(xì)胞癌比較少見，約占膀胱癌的3% 7%o膀胱腺癌更為少見，占膀胱癌的比例2%如膀胱腺癌是膀胱外翻最常 見的癌。（二）膀胱癌的組織學(xué)分級(jí)膀胱癌的分級(jí)與膀胱癌的復(fù)發(fā)和侵襲行為密切相關(guān)。膀胱腫瘤的惡性程度以分 級(jí)（Grade）表示。關(guān)于膀胱癌的分級(jí)，目前普遍采用WHO分級(jí)法（WH

49、O 1973：1, WHO/ISUP 1998叱 WH02004）。WH01973分級(jí)法1973年的膀胱癌組織學(xué)分級(jí)法根據(jù)癌細(xì)胞的分化程度分為 高分化、中分化和低分化3級(jí)，分別用grade 1、2、3或grade I、II、川表 示俵1）。WHO/ISUP分級(jí)法：1998年WHO和國際泌尿病理協(xié)會(huì)（International Society of Urological Pathology, ISUP）提出了非浸潤性尿路上皮（移行細(xì) 胞）癌新分類法巴2004年WHO正式公布了這一新的分級(jí)法。此分級(jí)法將尿路上皮腫瘤分為低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤（papillary urothelial neo

50、plasms of low malignant potential, PUNLMP）、低分級(jí)和高 分級(jí)尿路上皮癌（表1）上可以查到各級(jí)膀胱腫瘤的詳細(xì)描述）。低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤的定義為尿路上皮乳頭狀腫瘤，其細(xì)胞形態(tài) 正常，無惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)特征。雖然，此種尿路上皮腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很小， 但不完全屬于良性病變，仍有復(fù)發(fā)的可能。建議使用WHO 2004分級(jí)法，以便用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)診斷膀胱腫瘤，更好地反映腫瘤 的危險(xiǎn)傾向。但是，需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證新的WHO分級(jí)法優(yōu)于WHO 1973分 級(jí)法：區(qū)。目前應(yīng)該同時(shí)使用WHO 1973, WHO 2004分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。（三）膀胱癌的分期膀胱癌的分期指腫瘤

51、浸潤深度及轉(zhuǎn)移情況，是判斷膀胱腫瘤預(yù)后的最有價(jià)值的 參數(shù)。國際抗癌協(xié)會(huì)的2002年笫6版TNM分期法已被普遍采用，2009年更新 為第7版 （表2）,其中膀胱癌的T分期和M分期較過去的2002年笫6版沒 有變化，N-淋巴結(jié)分期進(jìn)行了重新修訂，不再以淋巴結(jié)大小作為淋巴結(jié)分期的 依據(jù)。膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌（Tis, L,）和肌層浸潤性膀胱癌（工以 上）。原位癌雖然也屬于非肌層浸潤性膀胱癌，但一般分化差，屬于高度惡性的 腫瘤，向肌層浸潤性進(jìn)展的幾率要高得多因此，應(yīng)將原位癌與Ta、期膀 胱癌加以區(qū)別。表1膀胱尿路上皮癌惡性程度分級(jí)系統(tǒng)WHO 1973 分級(jí)乳頭狀瘤 尿路上皮癌1級(jí)，分化良好尿

52、路上皮癌2級(jí)，中度分化尿路上皮癌3級(jí)，分化不良WHO/ISUP 1998, WHO 2004 分級(jí)乳頭狀瘤低展惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤乳頭狀尿路上皮癌，低分級(jí)乳頭狀尿路上皮癌，高分級(jí)* WHO 1973, WHO 2004分級(jí)法是兩個(gè)不同的分類系統(tǒng)，二者之間不能逐一對(duì)應(yīng)。表2 膀胱癌2002 TNM分期T （原發(fā)腫瘤）L原發(fā)腫瘤無法評(píng)估L無原發(fā)腫瘤證據(jù)L非浸潤性乳頭狀癌Tis原位癌（扁平癌）L腫瘤侵及上皮下結(jié)締組織T：腫瘤侵犯肌層T：a腫瘤侵犯淺肌層（內(nèi)側(cè)半）力腫瘤侵犯深肌層（外側(cè)半）T3腫瘤侵犯膀胱周圍組織T%顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯膀胱周圍組織T3b肉眼可見腫瘤侵犯膀胱周圍組織（膀胱外腫塊）L

53、 腫瘤侵犯以下任一器官或組織，如前列腺、子宮、陰道、盆壁和腹壁 Tu腫瘤侵犯前列腺、子宮或陰道T.b腫瘤侵犯盆壁或腹壁N （區(qū)域淋巴結(jié)）Ns區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)估No無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移凡 真骨盆區(qū)（酩內(nèi)、閉孔、骼外，或舐前）單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N：真骨盆區(qū)（酩內(nèi)、閉孔、骼外，或舐前）多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移n3酩總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M （遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）也遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評(píng)估Mo無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移推薦意見:一匚裝胱癌分期系統(tǒng) 推薦采用膀胱癌2009 TNM分期系統(tǒng)(UICC)。2.膀胱癌分級(jí)系統(tǒng) 在證明新的WHO分級(jí)法比WHO 1973分級(jí)法更合理之 前，應(yīng)該同時(shí)使用WHO 1973和WHO 2004分級(jí)法。參考文獻(xiàn)Mostofi

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