國際臨床試驗注冊概述

1、國際臨床試驗注冊概述2008-10-2【摘要】臨床試驗是進行醫(yī)學研究的重要手段，目前為止，只有部分臨床試驗在不同性質的注冊機構進行了注冊。臨床試驗注冊能夠避免臨床研究中的各種偏倚以及由于重復研究而造成的浪費，有利于開展循證醫(yī)學研究，進而促進人類健康事業(yè)的進步。因此，臨床試驗進行注冊的重要性和必要性已日益顯現(xiàn)。本文就臨床試驗注冊的定義、原因、要求、內容、歷史與現(xiàn)狀進行了概述，并詳細介紹了重要的國際臨床試驗注冊機構。通過分析臨床試驗注冊的歷史與現(xiàn)狀，提出未來的臨床試驗注冊將趨向于透明化、強制性和綜合性的方向發(fā)展?！娟P鍵詞】臨床試驗在醫(yī)學研究領域，臨床試驗是推動人類健康事業(yè)向前發(fā)展的重要手段，臨床試

2、驗注冊的重要性和必要性已日益凸顯，也越來越引起人們的重視?，F(xiàn)就臨床試驗注冊的有關內容論述如下。臨床試驗注冊概述臨床試驗注冊的定義一種新藥或干預措施的臨床試驗注冊，指在試驗的起始階段將試驗的重要信息在公開的臨床試驗注冊機構進行登記，以便向公眾、衛(wèi)生從業(yè)人員、研究者和贊助者提供可靠的信息，使臨床試驗的設計和實施透明化1，并使所有人都可以通過網絡免費查詢和評價注冊的臨床試驗。臨床試驗在注冊時應逐一列出計劃中的、正在進行的和已經完成的各階段的關鍵信息2。臨床試驗注冊的原因最初是因為未注冊和未發(fā)表的臨床試驗不能對循證醫(yī)學做出貢獻，系統(tǒng)綜述和meta分析僅僅收錄了少部分獲得發(fā)表的、卻可能有偏倚的臨床試驗。

3、近年來，醫(yī)學界強烈呼吁臨床試驗應進行注冊并公開其試驗結果，避免選擇性偏倚和報告偏倚?；颊?、研究者、贊助者、政府以及出版商等社會各界均贊成臨床試驗應在國際上注冊，以促進循證醫(yī)學的發(fā)展和信息的自由獲取3，臨床試驗注冊還能使所有試驗的結果得到保留2。從倫理學角度看，病人參與臨床試驗，承擔了一定的風險，因此，病人有權獲悉試驗結果，以及他們?yōu)槿祟惤】凳聵I(yè)的發(fā)展和衛(wèi)生保健決策的制定所做出的貢獻。所以，臨床試驗注冊是必須的。通過臨床試驗注冊，人們可以在試驗的起始階段就獲得試驗的重要信息，而不是來自于滯后發(fā)表的文章。人們可以知道誰在做什么研究，方法為何，以避免不必要的重復研究，但不排除鼓勵適當的重復驗證試驗;

4、臨床試驗注冊還有助于促進國際協(xié)作，使贊助者將資金用于最有意義的項目;避免發(fā)表偏倚，防止由于未報道陰性結果或結果不明確而產生的報告不全，誤導研究人員做出有偏倚的系統(tǒng)綜述，影響醫(yī)生進行臨床決策。通過注冊將試驗信息直接面向公眾，有助于招募志愿者，容易被公眾接受，提高公眾對制藥企業(yè)的信任度4，使公眾對療效的真實性有更多的了解，強調公眾參與醫(yī)藥研究的義務1。1.3臨床試驗注冊的要求國際醫(yī)學雜志編輯委員會(InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors,ICMJE)、世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)以及國家政府組織都支持臨床

5、試驗注冊。要求臨床試驗在招募受試者之前應將試驗具體措施向公眾開放，并以此作為允許試驗結果發(fā)表的條件。大多數重要醫(yī)學雜志都要求臨床試驗進行注冊，如美國醫(yī)學協(xié)會雜志(JAMA)、新英格蘭醫(yī)學雜志(NewEnglandJournalofMedicine)、內科學年鑒(AnnalsofInternalMedicine)等13個重要世界醫(yī)學雜志5。2004年9月，ICMJE成員聯(lián)合發(fā)表述評1，明確提出只有當某項試驗在征集首位患者之前就進行了注冊，才會考慮發(fā)表其研究結果。該政策適用于在2005年7月1日及以后開始征募患者的試驗。由于許多正在進行中的試驗開始時都沒有注冊，已將這些試驗注冊的截止時間延長到20

6、05年9月13日以前。當前和今后的目標是推動建立一個全面的、公眾可及的臨床試驗數據庫6。因此，確保所有臨床試驗證據發(fā)揮其有效性的唯一途徑就是將每一個臨床試驗在其初始階段就進行注冊7。1.4臨床試驗注冊的內容2004年，由6名具有國際知名度的臨床試驗專家共同起草、修訂和發(fā)表了臨床試驗注冊的宣言，即著名的渥太華宣言，80多名國際臨床學家、雜志編輯和研究人員共同簽署了該項聲明。宣言要求任何臨床試驗的研究方案及隨后的試驗結果都應當進行注冊，并使公眾能夠獲取。國內學者劉建平經授權將渥太華宣言I譯成中文并發(fā)表8,渥太華宣言I主要介紹人體健康相關干預臨床試驗方案的信息與結果的國際注冊原則，旨在為臨床試驗注冊

7、建立國際認可的標準。渥太華宣言II旨在規(guī)范有關人體醫(yī)療干預試驗的研究方案信息和結果的國際注冊操作原則。涉及要點如下:(1)介紹唯一注冊號(UniqueID);(2)最低要求的研究方案條目；(3)注冊確認標準；(4)查詢平臺；(5)試驗結果。原文可以在渥太華小組網站上獲取。2005年4月WHO協(xié)約成員會議上提出了臨床試驗進行注冊時應完成WHO最低要求的資料集，共有20項，分列如下:(1)全球唯一的試驗注冊號；(2)試驗注冊日期；(3)次級注冊號；(4)資金來源；(5)主辦者；(6)協(xié)辦者；(7)責任聯(lián)系人；(8)研究聯(lián)系人；(9)研究的題目；(10)正式的科學題目；(11)倫理許可；(12)條件

8、；(13)干預措施；(14)關鍵的納入、排除標準；(15)研究類型；(16)預計試驗啟動日期；(17)目標樣本量；(18)招募情況；(19)主要結局；(20)關鍵的次要結局。WHO規(guī)定以上20項條目對于臨床試驗注冊是非常必要的，注冊時必須詳細說明以上信息(詳請查閱渥太華宣言II)，即使這樣，仍不能滿足渥太華宣言I對試驗透明度的要求。渥太華宣言還要求臨床試驗的注冊信息必須以英語提交，最好同時也采用主要試驗地或地區(qū)的主流語言。高質量、無偏倚的試驗注冊包含以上國際間承認的最少資料集，能夠對多次注冊進行相互對比和控制以避免重復注冊。只有在國際承認或符合標準的注冊處進行注冊的臨床試驗才被視為一項試驗注冊

9、得以完成。1.5臨床試驗注冊的歷史與現(xiàn)狀1970年正式提出臨床試驗注冊，當時是為了發(fā)展美國尼克松總統(tǒng)的“抗癌運動”(thewaroncancer，和減少臨床試驗結果的發(fā)表偏倚9?，F(xiàn)在看來，它不僅可以為醫(yī)生和患者提供某種新療法的信息，還可以為研究者提供系統(tǒng)綜述的證據。因在試驗結果尚未發(fā)表的情況下，研究者就可以獲得相關信息，這就大大方便了系統(tǒng)綜述的完成10。當前，世界范圍內廣泛存在發(fā)表偏倚。發(fā)表偏倚歪曲了整個試驗的科學信息，甚至使系統(tǒng)綜述失去參考價值。更嚴重的是受試者將面臨試驗所帶來的潛在危險11。醫(yī)生、研究者、患者、公眾以及贊助商都深受發(fā)表偏倚的影響，消除或減少發(fā)表偏倚可以促進科學進步和衛(wèi)生事業(yè)

10、的發(fā)展，也符合倫理學要求。加拿大衛(wèi)生研究院(CanadianInstitutesofHealthResearch，CIHR)主席AlanBernstein說：“臨床試驗注冊將會實現(xiàn)新興知識的共享，促進更安全有效療法的發(fā)展?！迸R床試驗注冊一直受到企業(yè)的阻撓。企業(yè)贊助者往往具有兩面性，他們雖然聲稱反對發(fā)表偏倚，但考慮到企業(yè)利益，又每每促進了發(fā)表偏倚的產生。加之政府部門缺乏有效措施，公眾知之甚少，所以，即使醫(yī)學雜志一直呼吁臨床試驗注冊，并提出輝煌的目標和響亮的口號，但談到如何實現(xiàn)，他們也可能同樣存在一部分抵觸情緒，茫然無措。BMJ曾考慮過要求強制實行臨床試驗注冊，但臨床試驗注冊庫種類繁多、秩序紊亂，

11、容易忽略注冊，而且他們也不希望因為注冊費用阻礙研究者在BMJ上發(fā)表論文。BMJ主題專欄曾經報道了醫(yī)生和藥廠之間的糾葛，提出應建立透明的、相互信任的新型關系以保護廣大患者的利益12。ICMJE沒有明確支持一個專門的注冊庫，只是建議研究者在WHO注冊平臺中進行注冊。目前已有幾百個注冊庫，如ClinicalTrials注冊庫和CurrentControlledTrials注冊庫，它們運行良好，一項臨床試驗在23h內就可以完成注冊11。盡管臨床試驗注冊目前還存在許多問題，但是在國際各界人士的共同努力下，臨床試驗注冊制度正在不斷發(fā)展完善當中。例如，“國際臨床試驗日”的提出就是國際臨床試驗注冊向前邁進的一

12、個重要標志。1747年5月20日，英國蘇格蘭航海醫(yī)生詹姆斯林德進行了著名的壞血病(維生素C缺乏癥)臨床試驗，開創(chuàng)了臨床試驗的先河，這項研究奠定了循證醫(yī)學的基石。為了紀念這一歷史性事件，歐洲臨床研究基礎網絡(EuropeanClinicalResearchinfrastructuresNetwork,ECRIN)聯(lián)合美國和加拿大，倡議將2005年5月20日定為第一個國際臨床試驗日，以后每年5月20日被定為國際臨床試驗日13。WHO在布魯塞爾舉行了第一個國際臨床試驗日，由ECRIN、歐盟WHO組成，每年舉辦此次活動以引起公眾重視臨床研究的方法和挑戰(zhàn)14。2006年12月1日，在日本神戶，世界衛(wèi)生組

13、織國際臨床試驗注冊平臺(WHOInternationalClini-calTrialRegistrationPlatform，WHOICTRP)邀請了來自8個國家的9個國家級臨床試驗注冊中心參加WHOICTRP秘書組和WHOICTRP科學指導委員會(SAG)舉行的工作會議，參會組織包括澳大利亞臨床試驗注冊中心(AustralianClinicalTrialRegistry,ACTR)，中國臨床試驗注冊中心，美國臨床試驗注冊中心、國家癌癥研究所(NationalCancerInstitute，NCI)醫(yī)師數據咨詢(PhysicianDataQuery，PDQ)和癌癥臨床試驗注冊中心(Cancer

14、ClinicalTrialsRegistry)，德國體細胞基因轉錄臨床試驗數據庫(SomaticGeneTransferClinicalTrialDatabase)，印度臨床試驗注冊中心，日本臨床試驗注冊中心(UMIN-CTR),英國國際標準隨機對照臨床試驗編號(InternationalStandardRandomizedControlledTrialNumberRegister，ISRCTN)以及荷蘭國家毒理學研究中心(NationalCenterforToxicologicalResearch，NCTR)15。臨床試驗注冊的國際機構臨床試驗注冊要求在臨床試驗開始前就將其有關信息在公共數據

15、庫上公布，該公共數據庫稱臨床試驗注冊庫，也叫臨床試驗注冊中心，世界上已有幾百個臨床試驗注冊中心。1987年，美國布朗大學建立了一個包括500多個臨床試驗注冊中心的注冊系統(tǒng)。在TrialsCentralTM上也列出了400多個注冊中心，這些中心在注冊目的、內容、質量以及是否對公眾開放等方面各不相同。目前，國際上比較重要的臨床試驗注冊機構主要有:美國的ClinicalTrials注冊資料庫，英國的國立研究注冊庫(BritainsNationalResearchRegis-ter，BNRR)，澳大利亞臨床試驗注冊中心等;企業(yè)性的有英國當前對照試驗注冊庫(CurrentControlledTrials

16、，CCT)及其建立的國際標準隨機對照臨床試驗編號注冊系統(tǒng)(ISCTRN)，葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)資助的臨床試驗注冊庫(GlaxoSmithKlineRegister)等。完全獨立的注冊機構有TrialsCentral注冊庫等WHO為使國際上臨床試驗的注冊符合倫理學要求并具備科學性,制定了相應的規(guī)范和標準，建立了WHO臨床試驗注冊平臺( HYPERLINK /ictrp/en/)%ef%bc%8c /ictrp/en/)，與以上注冊機構不同，它是WHO于2005年8月成立的全球性臨床試驗注冊網，總的目標是通過提高透明度來加強臨床試驗的可信度。WHOICTRP不同于“臨床試驗

17、注冊庫”，目前尚未提供臨床試驗注冊服務，但可以為臨床試驗在相應國家和地區(qū)注冊提供指導。該注冊平臺功能如下:(1)提供臨床試驗注冊的規(guī)范、標準、注冊的信息及試驗的主要責任人等;(2)鏈接到符合WHO特定質量標準的注冊網站;(3)為辨認和解決重復注冊設立協(xié)作程序，為國際上每一項臨床試驗指定全球唯一的臨床試驗編號;(4)建立世界范圍內的注冊檢索查詢平臺。WHOICTRP可以檢索所有主要的注冊庫，可通過臨床試驗編號或WHO臨床試驗數據集中的項目進行檢索，如:條件和干預措施等。WHOICTRP能夠顯示所有與之匹配的條目2,16。所有國家或地區(qū)的注冊中心都應將其試驗記錄提交WHOICTRPoWHOICTR

18、P向公眾公開全球所有臨床試驗。2006年后半年,WHO注冊平臺創(chuàng)辦了網絡查詢平臺，使科學家、患者、臨床醫(yī)生和任何對此感興趣的人都可以在世界各地實現(xiàn)檢索注冊庫中正在進行的或已經完成的臨床試驗。這是數據庫最大限度發(fā)揮其效能的重要標準。主要的國際臨床試驗注冊庫ClinicalTrials注冊資料庫ClinicalTrials注冊資料庫( HYPERLINK )可提供臨床試驗的注冊服務，因收錄了大量臨床試驗信息和數據，同時也是重要的臨床試驗資料庫。2.1.2英國國立研究注冊庫英國國立研究注冊庫(BNRR,http:/www.nrr.nhs.uk)可檢索正在進行的或新近完成的臨床試驗，由英國國家衛(wèi)生服務

19、部出資建立，共有來自英國、蘇格蘭和威爾士等350個組織對其進行贊助。BNRR會不斷增加數據并收錄新注冊的試驗記錄，且每3個月對現(xiàn)有試驗記錄進行一次更新17。BNRR可以在線注冊當前和新近完成的由英國國立衛(wèi)生服務部(NationalHealthService,NHS)支持的項目，列出近50000項臨床試驗。該注冊庫提供免費注冊，并提供主要研究者的聯(lián)系方式以及與研究相關的問題、方法學和關鍵詞。該庫可直接檢索，而且可以同時得到其他英國數據庫中的試驗資料，如醫(yī)學研究委員會臨床試驗目錄(MedicalResearchCouncilsClinicalTri-alsDirectory)、衛(wèi)生經濟學中心(Ce

20、ntreforHealthEconomics)和NHS評價與傳播中心(CentreforReviewsandDissemination)數據庫。缺點是尚不完善，且僅限于英國1。2.1.3澳大利亞臨床試驗注冊庫2005年5月，澳大利亞政府出資150萬美元在悉尼大學的全國衛(wèi)生與醫(yī)學研究委員會臨床試驗研究中心建立澳大利亞臨床試驗注冊庫(ACTR， HYPERLINK .au/ .au/)0該中心符合ICMJE和WHO的標準，而且已于2005年6月底開始接收注冊18。英國當前對照試驗注冊庫英國當前對照試驗注冊庫(CCT，)創(chuàng)辦于2000年，由當代科學協(xié)會出版公司CurrentScienceGroup成

21、立，2003年5月正式運行。CCT允許用戶免費檢索和使用臨床隨機對照試驗的資料，還可以向CCT申請注冊的全部費用而享受免費注冊服務。會員公司生物醫(yī)學中心雜志出版社還可提供出版服務。CCT在網上鏈接了50多家注冊庫和對照試驗的meta分析資料注冊庫。它能簡化試驗識別并提供唯一編號以記錄所有臨床試驗所報告的結果，即國際標準隨機對照臨床試驗編號注冊系統(tǒng)(ISRCTN)。Meta分析注冊庫的6個贊助商包括加拿大HIV臨床試驗網(CanadianHIVTrialsNetwork)先靈健康護理(ScheringHealthCare)、英國醫(yī)學研究委員會(MedicalRe-searchCouncil)英國

22、癌癥研究協(xié)作委員會(CoordinatingCommitteeforCancerResearch)、英國國家研究注冊庫(NationalResearchRegister)、醫(yī)學編輯試驗補遺(MedicalEditorsTrialsAmnesty)1。2005年9月，其所有權移交為非盈利性組織，目前它已符合所有ICMJE的注冊要求19。統(tǒng)一所有注冊庫并通過網絡建立鏈接，實現(xiàn)資源共享，以實現(xiàn)同步檢索所有注冊庫是最為理想的手段,英國的CCT的meta分析注冊庫就是一個范例19。許多注冊庫為了滿足各種需要正在不斷進行改進，ISRCTN注冊庫和ClinicalTrials注冊庫在WHO、渥太華組織、IC

23、MJE進行決策時有著重要地位20。葛蘭素史克注冊庫葛蘭素史克注冊庫(GlaxoSmithKlineRegister， HYPERLINK http:/ctr.gsk.co.uk/welcome.asp)%e7%94%b1%e8%91%9b%e5%85%b0%e7%b4%a0%e5%8f%b2%e5%85%8b%e5%85%ac%e5%8f%b8%e5%bb%ba%e7%ab%8b%e3%80%82%e8%91%9b%e5%85%b0%e7%b4%a0%e5%8f%b2%e5%85%8b%e5%85%ac%e5%8f%b8%e6%98%af%e7%94%b1%e5%9c%a8%e7%a0%94%

24、e5%8f%91%e6%96%b0%e8%8d%af%e6%96%b9 http:/ctr.gsk.co.uk/welcome.asp)由葛蘭素史克公司建立。葛蘭素史克公司是由在研發(fā)新藥方面享有盛譽的葛蘭素威康(GlaxoWellcome、和史克美占(SmithKlineBee-cham、公司合并而成。葛蘭素威康1998年開辦了一項藥物試驗注冊庫( HYPERLINK http:/ctr.glaxowellcome.co.uk/)%ef%bc%8c%e6%89%80 http:/ctr.glaxowellcome.co.uk/)，所有葛蘭素史克公司資助的臨床試驗均在該注冊庫注冊。它提供該公司贊

25、助的臨床試驗(IW期)研究的詳細資料】21、參考文獻和摘要等。該注冊庫設有密碼，只有科學家和衛(wèi)生保健行業(yè)人員才能獲取，且每年更新注冊資料，重要的資料變動可能處于兩次更新之間而不能及時獲得1。試驗結果除發(fā)表于期刊的常規(guī)報道外，還包括試驗方案設計中主要、次要療效終點指標和不良事件。該注冊庫注冊的試驗結果和注冊招募均為開放性22。該注冊庫開創(chuàng)了制藥公司公開注冊正在進行中試驗資料的先河。2.1.6TrialsCentral注冊庫TrialsCentral注冊庫( HYPERLINK /)%e6%8f%90%e4%be%9b%e5%85%8d%e8%b4%b9%e3%80%81 /)提供免費、保密服務。

26、檢索系統(tǒng)使用方便，可進行病名檢索，也可以地區(qū)進行限制。提供常見問題的解決方法，還與許多衛(wèi)生保健信息網站建立了鏈接，如醫(yī)學字典、已發(fā)表或最近發(fā)表的文章以及循證醫(yī)學網站等23。2.1.7中國臨床試驗注冊中心中國臨床試驗注冊中心(ChineseClinicalTrialRegister,ChiCTR,)由衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學中心、中國Cochrane中心、四川大學華西醫(yī)院組建，是渥太華工作組的成員單位，是一個非贏利的學術和服務機構。衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學中心、中國Cochrane中心、循證醫(yī)學教育部網上合作研究中心、英國Cochrane中心為中國臨床試驗注冊中心提供技術支撐。中國臨床試驗注冊中心網站上公布

27、的服務項目包括臨床試驗注冊、臨床研究設計咨詢、產生和隱藏中心隨機分配序列、臨床科研論文評審、培訓臨床科研和論文評審專家。該中心已于2005年10月正式開始運行。此外,世界上許多國家都擁有臨床試驗注冊庫,雖然有些起步較晚,但目前正在不斷完善中。除了歐洲臨床試驗資料庫(EuropeanClinicalTrialDatabase,EudraCT)和國際標準隨機對照臨床試驗編號(ISRCTN)以外，對公眾開放的國家級臨床試驗注冊庫在中國、日本、澳大利亞以及歐洲等國相繼建立。目前,特殊疾病臨床試驗注冊庫也呈增長趨勢。除了公開的注冊庫,法國、意大利、西班牙、荷蘭還建立了不公開的臨床試驗注冊庫。如果這些數據

28、庫向大眾公開,將極大地豐富現(xiàn)有臨床試驗的信息含量。但是有些國家目前還沒有設立針對國內臨床試驗的注冊庫。比如印度目前還缺少國家級別的臨床試驗注冊庫,因此公眾和研究者們可能無法掌握印度境內進行過哪些臨床試驗及其具體信息。這可能會導致重復試驗和資源的浪費,更嚴重的是由于這些試驗所取得的不良事件和陰性結果沒有公開發(fā)表,可能導致受試者受到不必要的危害。國立財政機構由于不清楚是否有相同的試驗正在進行或曾經進行過而可能會為相似的研究給予資金投入24。臨床試驗注冊庫標準研究者所面臨的問題是在何處注冊以及這些注冊庫的標準。顯然,為避免利益沖突和提高公眾信任度,臨床試驗注冊庫的創(chuàng)建和管理應該達到一定的要求。ICM

29、JE為臨床試驗注冊庫制定了一系列標準25。這些標準有:免費向公眾開放,向所有注冊者開放,由非盈利性機構負責管理,可以實現(xiàn)電子檢索,包含有效資料和最少資料(唯一識別編號、干預措施和試驗假說、主要和次要結局測量、合格性評價標準、關鍵時間點、目標樣本量、資金來源及主要負責人的聯(lián)系方式)。ICMJE制定的標準和要求一方面有效地促進了臨床試驗的注冊，如Zarin等26發(fā)現(xiàn)ICMJE標準對臨床試驗注冊產生了巨大影響。2005年夏,臨床試驗注冊數目大幅增長,到10月份注冊庫中的資料較5月份時更為完善，2005年5月20日到10月11日期間，ClinicalTrials注冊庫中的試驗數從13153增長到227

30、14。使用者還可以在ICMJE網站/faq.pdf上了解有關臨床試驗注冊的一些常見問題。另一方面，由于臨床試驗注冊還處于剛剛起步的發(fā)展階段，也有人提出不應該對其進行更多的限制。目前，只有ClinicalTrials注冊庫、ISRCTN注冊庫、ACTR、歐洲兒童藥物評價注冊庫(EuropeanRegisterofClinicalTrialsinChildren)滿足ICMJE的標準25。Cochrane腎臟病組臨床試驗注冊庫、英國國立研究注冊庫(BNRR)、歐洲臨床試驗數據庫(EudraCT， HYPERLINK / /)27只達到其中一部分要求。即使ClinicalTrials作為應用最廣泛的

31、注冊庫，它的一些納入標準仍會令許多臨床試驗因為不能達到其要求而無法注冊。在發(fā)展中國家進行的許多非藥物試驗和非政府支持的試驗就有可能達不到注冊的要求12。國際臨床試驗資料庫臨床試驗資料庫收集了國家或地區(qū)間臨床試驗的詳細資料，可通過檢索獲得某項試驗的具體資料。有的臨床試驗資料庫還同時具備注冊功能，如ClinicalTrials注冊資料庫，大大方便了臨床試驗的注冊和資料保存及公開。3.1Cochrane對照試驗注冊中心Cochrane協(xié)作網是在英國合法注冊的一個非盈利性國際學術組織，以已故英國著名流行病學家和內科醫(yī)生ArchieCochrane的姓氏命名。Cochrane對照試驗注冊中心(Centr

32、alRegisterofControlledClinicalTrials,CENTRAL)是目前最豐富的臨床對照試驗數據庫，包括MEDLINE、EMBASE或是其他數據庫沒有收錄的一些對照試驗oCENTRAL對試驗的質量控制非常嚴格，只收錄符合標準的隨機對照試驗(RandomizedControlTrial，RCT)或對照臨床試驗(ControlledClinicalTrial，CCT)。Cochrane協(xié)作組成員手工和計算機檢索醫(yī)學雜志、會議論文或通過其他渠道來收集RCT或CCT的資料，按規(guī)定的格式標準提交至CENTRALo目前CENTRAL已收錄了1948年以來全世界已發(fā)表的所有RCT和C

33、CT,總數超過50萬條，其中也包括在中國發(fā)表的RCT28。3.2ClinicalTrials注冊資料庫ClinicalT于1997年由美國國家醫(yī)學圖書館(NationalMedicalLibrary，NML)與美國食品與藥物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)共同創(chuàng)建，范圍涵蓋各種疾病及其癥狀20oClinicalT是美國政府創(chuàng)建的第一個臨床試驗資料庫，而且同時提供試驗注冊服務，由NML負責運行29。初期僅限于美國由國立衛(wèi)生研究院(NationalInsti-tutesofHealth，NIH)資助的正在進行的臨床研究項目與成果，是NIH獨具特色的信息資源，20

34、04年后開始對國際上的臨床試驗開放20oClinicalT可以提供關于政府或私人資助的臨床研究最新信息，包括該研究的參與者、位置以及電話等一系列詳細信息，且均免費。ClinicalT被列為公開化、國際化臨床試驗注冊的典范，而且達到了ICMJE的要求5,9o1997年FDA現(xiàn)代化法案要求所有危重疾病的臨床試驗均應在公眾可免費獲取的數據庫中說明，這也是最初創(chuàng)辦ClinicalT的宗旨10注冊時需登錄 HYPERLINK /gettingOrgAccount.html /gettingOrgAccount.html網站。個人PRS賬號通常由研究者持有并用于臨床試驗的注冊，兩個工作日之內，Clinic

35、alT就可生成賬號并通過電子郵件說明如何在PRS上注冊臨床試驗30o但是，ClinicalT也存在一些有待完善的地方如，盡管早期的試驗信息可通過各種信息渠道獲得，但患者卻難以利用這些渠道，因為試驗注冊信息不容易被患者理解，或者存在語言障礙，如僅提供英語版本ClinicalT收錄的I期臨床試驗資料大部分在美國進行，其他國家的患者很難檢索到在本國進行的早期臨床試驗資料，這種現(xiàn)象難以較好地體現(xiàn)公平的原則31ClinicalT開始僅限于美國國內獲準的臨床試驗注冊，直至2004年才向全世界開放。ICMJE認為歐洲臨床試驗資料庫(EudraCT)尚未達到國際注冊的標準，因為該注冊庫不向公眾開放。2004年

36、5月以后，在歐盟成員國內進行的臨床試驗要求必須在EudraCT進行注冊，因此，歐洲的研究者將不得不面臨多重注冊的問題32，從而導致一些歐洲研究者們放棄在Clini-calT上注冊19。總之，自2004年以來，為適應近年來越來越頻繁的國際間的交流與合作，每一個資料庫都在根據不同需要進行改進其中包括擴大研究領域，實現(xiàn)資源共享，為所有試驗的注冊提供便捷的服務20國際臨床試驗注冊的未來國際臨床試驗的注冊任重而道遠，需要各方面的努力與支持，以及國家或地區(qū)間的團結與協(xié)作未來的發(fā)展趨勢將主要表現(xiàn)在以下幾方面4.1透明化目前，國際臨床試驗已經越來越趨向透明化，逐漸取得了公眾信任自2004年葛蘭素史克公司發(fā)生訴

37、訟案后，制藥企業(yè)、雜志編輯、學術界、消費者協(xié)會、政府和WHO都表示應提高臨床試驗的透明度制藥企業(yè)已經嘗試進一步加大透明度和研究信息的使用權限一些較大的企業(yè)還把他們的試驗結果在企業(yè)網站上公布，這些都是重要的進步然而，公眾因仍然無法判斷是否存在報告偏倚，而未給予充分信任33目前，臨床試驗的公開情況各異，有的公司將信息全部公開，有的則相反一些較敏感的信息經常可以通過一些技術輕易地在一些收費網站上獲取，試驗參與者也可能透露試驗信息尚無證據支持資料的公開會有礙于競爭，事實上，信息公開有可能促進創(chuàng)新。有專家指出，在I、II期臨床試驗中,我們可以理解藥廠希望為其所生產的藥物作用機制保密，但是到了III期臨床

38、試驗，所有業(yè)內人士都應對其試驗有所了解。WHOICTRP致力于取得公眾信任的全球衛(wèi)生保健研究，此舉具有劃時代意義。它為實現(xiàn)所有臨床試驗能公平統(tǒng)一地公開資料而努力探索一套運行機制，為達到一定的透明度起到了積極的作用。期待在不久的將來，該平臺能促進患者人群、現(xiàn)有注冊庫、企業(yè)、學術團體以及其他重要成員之間的合作，有效地完善全球臨床試驗的注冊34，最終實現(xiàn)所有臨床試驗及結果的公開化19。近兩年來，WHOICTRP所有利益相關方的代表，包括制藥業(yè)、生物技術產業(yè)、醫(yī)療器材產業(yè)、患者和消費者群體、政府、醫(yī)學雜志編輯、倫理委員會以及學術界進行了協(xié)商。WHO助理總干事TimothyEvans博士說:“注冊所有臨

39、床試驗，并在注冊時充分公開重要信息，對于確保醫(yī)學研究的透明度和履行對患者及研究參與者的道德義務至關重要。”WHO認為對臨床試驗進行注冊并公開注冊信息是唯一能夠確保試驗透明化和符合倫理學要求的方法。WHOICTRP代表陳安文博士說:“這是向前邁進的重要一步，我們希望可使臨床試驗注冊更加透明化并增強公眾的信任度。”WHO表示，截止至2006年5月19日，所有進行臨床試驗的公司或其他研究組織都應將20個注冊條目公開35。加利福尼亞大學舊金山分校醫(yī)學信息學系副主任兼注冊平臺行動協(xié)調人IdaSim博士說:“我們的目的是使臨床研究透明化并加強公眾對科學的信任，而我們正與所有利益相關方一起從事一項公正和公開

40、的工作。我們希望在推行注冊平臺時就注冊試驗和報告結果問題持續(xù)對話2?！蔽覀兿嘈潘谐蓡T都能真誠地達成共識，這將增加臨床試驗的透明度和增強試驗推行者的責任感。WHO提供了國際支持和法規(guī)，為繼續(xù)樂觀地推進試驗的國際注冊和報告奠定了堅實的基礎33。強制性強制性在一定程度上是實現(xiàn)綜合性臨床試驗注冊庫的條件36。已有學者提出將來對臨床試驗注冊實行強制性措施，而不再是采取自愿的原則，甚至會采取一定的處罰措施37。由于大量的陰性結果和試驗中出現(xiàn)的不良事件未得到報道，甚至有意對公眾隱瞞，產生了嚴重的后果38，因此，應當強制實行臨床試驗注冊。臨床試驗的注冊應當盡可能保證資料的完整性、可靠性，并做好合理的解釋和說

41、明工作19。盡管ISRCTN的唯一試驗編號系統(tǒng)已經使臨床試驗注冊向前邁進了一大步，但是仍未能解決使所有臨床試驗均進行注冊的問題。盡管現(xiàn)在的臨床試驗注冊仍屬自愿，但強制性臨床試驗注冊已初露端倪。臨床試驗注冊的支持者們認為應該很好地衡量注冊的益處，并提出只有全部的試驗均進行注冊，那才有意義，而且他們對自愿原則持懷疑態(tài)度。美國醫(yī)學會(AmericanMedicalAssociation,AMA)、CMJE和民主立法者都認同對臨床試驗實行強制性措施。AMA建議政府創(chuàng)建一個綜合注冊庫以便所有在美國進行的臨床試驗都可以進行注冊。ICMJE聲明將是否注冊作為今后發(fā)表論文的條件，要求試驗必需在招募參與者之前完

42、成注冊5。印度臨床試驗的趨勢將跟隨ICMJE的步伐，印度的專家提出，臨床試驗注冊應當是強制性的，這樣能最大程度地避免低質量的臨床研究24，但強制性注冊制度障礙重重，私人研究能夠自主決定是否注冊，如果沒有國家指令性要求，他們將不愿進行注冊5，39。所以，要想實現(xiàn)國際臨床試驗注冊強制性原則，還需要國際社會共同協(xié)調努力以及立法機關的介入。2004年英國學者提出在英國創(chuàng)建類似Clini-calT的公共注冊庫，由非盈利性機構運行，并呼吁英國的立法機構強制性要求所有臨床試驗在該注冊庫注冊，只有這樣才有望建立一個綜合性數據庫36。目前，可以對臨床試驗注冊實行強制性措施的組織有倫理委員會、國家政府和各種提供資

43、金的組織機構。倫理委員會有權要求臨床試驗在適當的注冊庫進行注冊，國家政府可以提出同樣的要求以使臨床試驗注冊成為例行程序，此外，立法機構也可對臨床試驗注冊進行約束，前提是注冊庫應向公眾免費開放。自1982年起，西班牙藥物試驗法規(guī)開始支持臨床試驗注冊，但是西班牙政府卻一直遲遲未將注冊庫對公眾和研究者開放4。我們始終樂觀地認為，強制性臨床試驗注冊一定會實現(xiàn)，只是時間問題38。綜合性目前，距離我們實現(xiàn)創(chuàng)建公共注冊庫的目標還很遠，注冊庫中的資料和公開程度都不統(tǒng)一，參與注冊的臨床試驗仍為少數。ICMJE提出了建立綜合臨床試驗注冊庫解決多重注冊的問題40。20世紀80年代臨床試驗有了長足的發(fā)展。然而，目前由

44、政府、醫(yī)院、企業(yè)協(xié)會等籌建的注冊庫種類繁多，它們的功能互不兼容，各個注冊庫之間缺乏互相協(xié)作，導致許多臨床試驗并未在公開性的注冊庫上登記。在英國，研究管理準則要求所有臨床試驗必須在國家衛(wèi)生部公開注冊。英國國立衛(wèi)生服務部（NHS）中所有非企業(yè)資助的試驗注冊已經取得了很大進步，但是那些企業(yè)資助的試驗注冊卻止步不前。2003年4月，英國制藥工業(yè)協(xié)會創(chuàng)辦了自愿參加的試驗注冊庫，并提出“如果不能實現(xiàn)全球性，至少應該覆蓋英國境內的臨床試驗，以避免重復10”。同時，制度制定者和注冊庫創(chuàng)辦者應保證注冊庫具有較高的實用性，并為所有大大小小的研究團體所了解，這樣，才能保證注冊庫的綜合性。臨床試驗注冊庫的廣泛使用將促

45、進陰性結果和不良結果的發(fā)表，從而避免發(fā)表偏倚19。誰來創(chuàng)建綜合性臨床試驗注冊數據庫將是未來面臨的另一個挑戰(zhàn)。從企業(yè)的利益角度看，一些企業(yè)認為實行注冊是明智之舉。雖然目前已經取得了一定的進步，但是以往的經驗表明，由于利益沖突根深蒂固，依靠企業(yè)創(chuàng)建一個大規(guī)模、共有、完備、實用、可靠、最新、并且使用方便和長期維護的注冊庫似乎不太可能41，而且并不易于取得公眾信任。渥太華宣言中呼吁全球成立國際性、中立性和非贏利性機構為所有臨床試驗進行國際編號，以賦予每項試驗唯一編號，WHO顯然是最理想的機構。未來期待著國際社會創(chuàng)建一個公開、公正、完備、可靠、實用而且兼容性良好的綜合性國際試驗注冊庫oWHO支持國家、地

46、區(qū)和國際間建立符合WHO國際標準的注冊庫協(xié)作網絡。為減少重復注冊所造成的浪費和保護資源，WHO鼓勵應用最小條目數據的國際標準進行注冊。渥太華宣言中關于公開臨床試驗方案的詳細資料的論述已遠較WHO最小數據資料前進了一步，并已獲得了100多個學者和組織的贊同，但由于多方原因，還沒有一家制藥公司參與19。當今國際需要建立具有良好透明度、高效、綜合的臨床試驗注冊庫，以避免發(fā)表偏倚和重復。目前WHO已經建立的ICTRP為國際注冊創(chuàng)造了一個良好的注冊途徑。歐洲臨床研究基礎網絡負責人ChristianGluud博士建議，目前中國的臨床試驗注冊可以在WHO的注冊平臺以及美國的Clinical-T上進行注冊，獲

47、取全球唯一的試驗注冊號，便于將來在國際醫(yī)學期刊上發(fā)表高質量的臨床試驗研究結果。相信通過所有關心臨床試驗注冊的人們的齊心協(xié)力，營造一個良好的國際協(xié)作環(huán)境，將有助于為人類健康事業(yè)做出貢獻。【參考文獻】1TonksA.Registeringclinicaltrials.BMJ.1999;319（7224）:1565-1568.WHO.Theworldhealthorganizationannouncesnewstandardsforregistrationofallhumanmedicalre-search.2006-12-04. HYPERLINK /media-centre/news/relea

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