水合氯醛誘導(dǎo)麻醉硫噴妥

1、水合氯醛誘導(dǎo)麻醉硫噴妥麻醉包括全身麻醉、局部麻醉 和 復(fù)合麻醉。又根據(jù)麻醉藥進(jìn)入人體的途徑，分為 吸入麻醉 靜脈麻醉 基礎(chǔ)麻醉常用的方法包括 椎管內(nèi)麻醉(阻滯)： 蛛網(wǎng)膜下腔阻滯或腰麻、 硬脊外膜腔阻滯 神經(jīng)阻滯 區(qū)域阻滯 局部浸潤(rùn)麻醉 表面麻醉等。 復(fù)合麻醉 用藥目的 常用藥物 鎮(zhèn)靜、解除精神緊張 巴比妥類、地西泮 短暫性記憶缺失 苯二氮 類、氯胺酮、東莨菪堿 基礎(chǔ)麻醉 巴比妥類、水合氯醛 誘導(dǎo)麻醉 硫噴妥、氧化亞氮 鎮(zhèn)痛 阿片類 骨骼肌松弛 琥珀膽堿、筒箭毒堿類 抑制迷走神經(jīng)反射 阿托品類 降溫 氯丙嗪 控制性降壓 硝普鈉、鈣拮抗劑復(fù)合麻醉是指同時(shí)或先后應(yīng)用兩種以上麻醉藥物或其他輔助藥物，

2、以達(dá)到完善的手術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛及滿意的外科手術(shù)條件。目前各種全麻藥單獨(dú)應(yīng)用都不夠理想。為克服其不足，常采用聯(lián)合用藥或輔以其他藥物，此即復(fù)合麻醉。局部麻醉藥 Local Anesthetics藥理作用機(jī)制: 暫時(shí)、完全、可逆阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)。 與神經(jīng)膜上鈉離子通道的特定部位結(jié)合后，減少鈉離子穿過通道， 影響膜電位，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。與全身麻醉藥的區(qū)別:局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，不需要通過血腦屏障。對(duì)脂溶性的要求與全身麻醉藥不同臨床使用的理想的局麻藥，應(yīng)該具備以下特點(diǎn)：麻醉作用強(qiáng)，吸收快，作用時(shí)間長(zhǎng)；無明顯毒性，安全范圍大，對(duì)神經(jīng)組織及其它組織無刺激性和局部毒性；能透過粘膜并在組織中擴(kuò)散，穿透

3、神經(jīng)組織的能力強(qiáng)；性質(zhì)穩(wěn)定，可制成水溶液等。局部麻醉藥局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進(jìn)行藥化研究的經(jīng)典例證。局麻藥的發(fā)展 16世紀(jì)秘魯人通過咀嚼古柯的樹葉來止痛 1860年，從南美洲古柯樹葉Erythroxylon Coca Lam中首次提取了可卡因（古柯堿），發(fā)現(xiàn)其局麻作用部位是舌部。 1884年澳洲眼科醫(yī)生Koller將其應(yīng)用于外科手術(shù)，引起局麻藥物的迅速發(fā)展。 由于其毒副反應(yīng)和不穩(wěn)定性等，可卡因的臨床應(yīng)用受到限制，開展對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)和改造，尋找更好的局麻藥。 可卡因有興奮中樞的作用，已成為國(guó)際上主要的毒品之一。局麻藥的發(fā)展1890年證實(shí)苯佐卡因具有局部麻醉作用。1904年開發(fā)出了普魯

4、卡因。至此，局麻藥的基本結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)?？煽ㄒ虻慕Y(jié)構(gòu)特點(diǎn)水解后 得到-愛康寧、苯甲酸和甲醇，三者都不具有局麻作用+(-)-愛康寧+(-)-愛康寧用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯，麻醉作用降低或完全消失。說明苯甲酸酯是可卡因產(chǎn)生局麻作用的主要原因。爪哇古柯樹葉中得到的托哌古柯堿，其分子結(jié)構(gòu)中存在苯甲酸酯結(jié)構(gòu)，不存在羧酸甲酯基，也具有局麻作用，證實(shí)苯甲酸酯在局麻作用中的重要性。OONOOH莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu) 的簡(jiǎn)化OONOOH合成了六氫吡咯衍生物 優(yōu)卡因發(fā)現(xiàn)兩者均有類似Cocaine的局麻作用。證實(shí)：莨菪烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)不是局麻作用的必需結(jié)構(gòu)-優(yōu)卡因-優(yōu)卡因性質(zhì)特點(diǎn)：水溶液較穩(wěn)定，毒性較低用其他羧酸代替，麻

5、醉作用降低或消失藥效基團(tuán)。甲氧羰基去掉有活性，可降低成癮性-并非必需基團(tuán)。雙環(huán)打開仍有活性-雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團(tuán)。N上甲基去掉有活性-并非必需基團(tuán)。N原子季銨化，活性消失。結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化尋找局麻作用基本藥效結(jié)構(gòu)?？煽ㄒ虻慕Y(jié)構(gòu)改造 苯甲酸酯基團(tuán) 甲氧羰基 氮原子及其取代基 莨菪烷結(jié)構(gòu)Cocaine普魯卡因的發(fā)現(xiàn)缺點(diǎn)：溶解度小成鹽則酸性過強(qiáng)。新奧索仿奧索卡因含羥基的對(duì)氨基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局麻作用1890年證實(shí)苯佐卡因具有局部麻醉作用。Benzocaine對(duì)氨基苯甲酸乙酯合成大量的 氨基苯甲酸酰胺酯 和 氨代烷基酯引入氨基醇 成酯1904年 普魯卡因Procaine對(duì)氨基苯甲酸酯結(jié)構(gòu)在局麻藥物種的重要

6、作用CocaineProcaine苯甲酸酯氨基醇側(cè)鏈Procaine對(duì)氨基苯甲酸酯結(jié)構(gòu)從 對(duì)氨基苯甲酸酯 結(jié)構(gòu)研究入手，發(fā)展了多種結(jié)構(gòu)類型的局麻藥物。普魯卡因的結(jié)構(gòu)修飾苯環(huán)取代氨基側(cè)鏈酯基和碳鏈非那卡因其他類地哌冬 卡比佐卡因氨基甲酸酯類二甲異喹 普莫卡因氨基醚類達(dá)克羅寧 法立卡因氨基酮類利多卡因 布比卡因 羅哌卡因 左布比卡因酰胺類普魯卡因芳酸酯類苯甲酸酯類局麻藥【 鹽酸普魯卡因 Procaine Hydrochloride 】【藥典 基 醫(yī)保（甲）】1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳酸酯結(jié)構(gòu) 酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解 結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易水解失效， 局麻藥效作用時(shí)間短，且貯存有問題。Procaine鹽酸普魯卡

7、因 Procaine Hydrochloride2、藥理作用 藥理作用： 局部麻醉作用 毒性低，無成癮性 臨床廣泛使用的局麻藥應(yīng)用：用于局部浸潤(rùn)麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔阻滯、腰麻、表面麻醉和局部封閉療法鹽酸普魯卡因 Procaine Hydrochloride3、理化性質(zhì) 性狀和溶解性：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感，mp. 154157易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。2%水溶液 ，呈中性反應(yīng)水解性易氧化性鑒別反應(yīng)易氧化性 本品在空氣中穩(wěn)定。對(duì)光線敏感，宜避光貯存。 結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基團(tuán)，易發(fā)生氧化反應(yīng)，顏色加深。生產(chǎn)中加入焦亞硫酸鈉作為抗氧化劑。 芳伯胺的氧化pH、

8、溫度的影響，紫外線、空氣中的氧、重金屬離子等均可加速本品的分解變色。鑒別反應(yīng)顯芳伯胺的反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料沉淀4、體內(nèi)代謝【代謝】水解為對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇?！九判埂?80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出。 30%隨尿排出，其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出鹽酸普魯卡因 Procaine Hydrochloride鹽酸普魯卡因 Procaine Hydrochloride5、構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)上以其他基團(tuán)取代，因空間位阻和電性效應(yīng)使酯基水解減慢，作用增強(qiáng)，如氯普魯卡因。氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。側(cè)鏈碳鏈改變，使麻醉

9、作用時(shí)間延長(zhǎng)，穩(wěn)定性增加。以S代替酯鍵中的O，則脂溶性增中大，顯效快。其他同類藥物其他芳酸酯類局麻藥Procaine 苯環(huán)上取代，增強(qiáng)位阻減慢酯基水解。 氯普魯卡因、羥普魯卡因、奧布卡因 增加胺基的級(jí)數(shù)，局麻作用增強(qiáng)，毒性加大。 丁卡因 側(cè)鏈碳鏈改變，增加支鏈增強(qiáng)穩(wěn)定性，延長(zhǎng)作用時(shí)間。 布他卡因、徒托卡因、二甲卡因 以電子等排體S代替O，增加脂溶性，顯效快，毒性大。 硫卡因氯普魯卡因起效快，效能強(qiáng)2倍 氯普魯卡因、羥普魯卡因、奧布卡因羥普魯卡因奧布卡因 局麻作用強(qiáng)，作用時(shí)間也較長(zhǎng) 苯環(huán)取代后位阻增加，減慢酯基水解速度 將Procaine苯環(huán)上氨基的氫以烴基取代，增加胺基的級(jí)數(shù)，局麻作用增強(qiáng)，應(yīng)

10、用劑量減小。 丁卡因，比Procaine強(qiáng)10倍 丁卡因布他卡因、徒托卡因、二甲卡因Procaine改變側(cè)鏈氨基上的取代基在側(cè)鏈上引入支鏈烴基 側(cè)鏈碳鏈改變，增加支鏈增強(qiáng)穩(wěn)定性，增加立體障礙，加大了對(duì)酯基的位阻 麻醉作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng)。 布他卡因徒托卡因二甲卡因?qū)Ⅳ人狨ブ械腛-原子以電子等排體-S-或者-N-取代硫卡因、普魯卡因胺Procaine普魯卡因胺水溶液較穩(wěn)定局麻作用為Procaine 的1/100用于治療心律不齊 硫卡因脂溶性增加，顯效快局麻作用比Procaine 強(qiáng)局部麻醉藥酰胺類 局麻藥酰胺類局麻藥的基本結(jié)構(gòu) 酰胺鍵代替酯鍵 氨基和羰基的位置互換 氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)

11、鏈一部分ProcaineNHONCH3CH3CH2CH3CH2CH3Lidocaine鹽酸利多卡因 Lidocaine hydrochloride1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 化學(xué)名： N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺鹽酸鹽酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定，且酰胺鍵兩個(gè)鄰位上均有甲基取代，有空間位阻，從而不易水解，體內(nèi)酶解的速度比較慢【 利多卡因 Lidocaine 】2、藥理作用 藥理作用： 局部麻醉作用 比普魯卡因強(qiáng)29倍，維持時(shí)間延長(zhǎng)1倍， 毒性也相應(yīng)增大； 應(yīng)用：用于各種疼痛的治療具有抗心律失常作用，還用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起心律失常的首選藥物

12、?！?鹽酸利多卡因 Lidocaine hydrochloride 】4、體內(nèi)代謝【代謝】N-去烷基化（胺基去乙基） 水解反應(yīng)（酰胺鍵水解） 氧化反應(yīng)（苯環(huán)氧化產(chǎn)生酚羥基，對(duì)位進(jìn)一步羥基化 教材圖3-15其他酰胺類局麻藥物丙胺卡因噻吩環(huán)取代苯環(huán)酰胺基鄰位的取代基羧酸甲酯基鹽酸阿替卡因 口腔專用局麻藥物 吸收后與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)90%，絕大部分在血循環(huán)中失去活性 多用于老年人、兒童、孕婦等結(jié)構(gòu)中只有一個(gè)甲基，酰胺基容易水解引起心臟毒性，95年終止使用阿替卡因丙胺卡因其他酰胺類局麻藥物長(zhǎng)效麻醉藥麻醉作用比利多卡因強(qiáng)4倍，作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，毒性較小，臨床用于各種麻醉及手術(shù)后鎮(zhèn)痛。 消旋體 S-異構(gòu)

13、體為優(yōu)映體，中樞和心臟毒性主要來源于右旋體 S-異構(gòu)體左布比卡因2000年US上市藥效與lidocaine 相似起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)，但穿透性差，不作表面麻醉，用于浸潤(rùn)麻醉、神經(jīng)阻滯和硬膜外麻醉布比卡因甲哌卡因氨基酮類 以電子等排體-CH2-代替酯基中的-O-形成酮類化合物氨基酮類 (Amino Ketones) 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：酮類化合物電子等排體CH2代替 酯基中的OR=C4H9 達(dá)克羅寧（Dyclonine） 外用，內(nèi)鏡檢查前準(zhǔn)備R=C3H7 法立卡因（Falicaine）其麻醉作用和穿透力強(qiáng)，作用快而持久，毒性較普魯卡因低，但注射給藥刺激性大，只用作表面麻醉。 RO氨基醚類 (Amino Et

14、hers)普莫卡因奎尼卡因用醚鍵代替局麻藥化學(xué)結(jié)構(gòu)中的酯或酰氨基，由于穩(wěn)定性增加，麻醉作用強(qiáng)而持久，用于表面麻醉。氨基甲酸酯類 Amino Carbamates氨基甲酸酯類的局麻作用要強(qiáng)1-3個(gè)數(shù)量級(jí)，用于有炎癥組織的麻醉。地哌冬（Diperodon） 鹽酸卡比佐卡因（Carbizocaine Hydrochloride）局麻藥物的構(gòu)效關(guān)系 SARProcaineLidocaine親脂性部分 中間聯(lián)接鏈 親水性部分局部麻醉藥的基本麻醉作用骨架：親脂性部分() 活性必需部位 親脂性部分結(jié)構(gòu)可為芳烴或芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用較強(qiáng) 芳酸酯類藥物苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ灰肴〈?供電子基團(tuán)，如羥基、烷氧基（OH、OR），局麻作用增強(qiáng) 吸電子基團(tuán)取代局麻作用減弱 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的苯環(huán)的鄰位引入其他取代基，如氯、羥基、烷氧基等，位阻作用延緩酯基水解，活性增強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng)中間聯(lián)接鏈部分（）由羰基部分和烷基部分共同組成羰基部分與麻醉作用持續(xù)藥效時(shí)間及作用強(qiáng)度相關(guān) 麻醉作用持效時(shí)間：酮酰胺硫代酯酯 隨化合物在體內(nèi)水解程度增加，穩(wěn)定性降低而作用時(shí)間減短 麻醉作用強(qiáng)度：硫代酯酯酮酰胺 烷基部分碳鏈長(zhǎng)度 2-3個(gè)碳原子的活性最強(qiáng)； 酯鍵